从右旋磷霉素左旋苯乙胺盐合成左旋磷霉素右旋苯乙胺盐的方法

摘要

一种从右旋磷霉素左旋苯乙胺盐合成左旋磷霉素右旋苯乙胺盐的方法，是由右旋磷霉素左旋苯乙胺盐为原料，先制备右旋磷霉素二碱金属盐，经过酰氯化生成右旋磷霉素酰氯，然后与叔醇反应生成右旋磷霉素二叔醇酯，再水解打开环氧环，生成(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸二叔醇酯，然后与烃基磺酰氯反应生成(1S，2S)-1-烃基磺酰氧基-2-羟基丙磷酸二叔醇酯，再酸解脱掉叔醇基，接着环化脱除烃基磺酰氧基，完成构形转化，生成左旋磷霉素碱金属盐，由此碱金属盐制备左旋磷霉素右旋苯乙胺盐。

说明书

技术领域

本发明涉及一种以右旋磷霉素为原料经过构形转化后合成左旋磷霉素盐的方法。

背景技术

磷霉素为广谱抗生素，是一种繁殖期的杀菌剂，对大部分链球菌、绿脓杆菌、奇异变形杆菌以及部分肺炎杆菌和吲哚阴性变形菌均具有抑制作用。磷霉素适用于尿路、呼吸道、消化道、妇科、皮肤软组织以及其他部位感染和败血症。口服给药可治疗肠道感染、尿路感染、沙雷氏菌感染、幽门螺旋杆菌感染以及睑炎、麦粒肿、中耳炎、副鼻窦炎、泪囊炎等等；静脉注射可治疗呼吸道感染、泌尿道感染、败血症以及盆腔炎、附件炎、子宫内感染等妇科疾病，应用范围十分广泛。

磷霉素开始是从放线菌培养液中提取，目前全部由人工合成法生产。

各种磷霉素盐通常由左旋磷霉素右旋苯乙胺盐转化生成，而左旋磷霉素右旋苯乙胺盐的合成途径如下：

上式中有效体(A)为左旋磷霉素右旋苯乙胺盐，无效体(B)右旋磷霉素左旋苯乙胺盐，两者各占一半。长期以来右旋磷霉素左旋苯乙胺盐的利用仅仅限于回收其中所含的左旋苯乙胺，而其中右旋磷霉素未加任何利用，全部排入废水，这不仅极大的浪费了资源，也极大的加大了废水治理的难度，因此必须寻找更加实用的将右旋磷霉素(盐)转化为左旋磷霉素(盐)的新方法。

本申请人为此查阅了大量文献，认真分析后得出如下看法或结论：

1、可以从磷霉素酸制备磷霉素酰氯，如US3943153中例1描述了从磷霉素吡啶盐制备磷霉素酰氯(即1，2-环氧丙基膦酰氯)的方法；没有发现从右旋磷霉素二碱金属盐制备右旋磷霉素酰氯的方法和实例；

2、没有发现文献描述从磷霉素制备磷霉素二叔醇酯(1，2-环氧丙基膦酸二叔醇酯)的方法和实例；

3、有文献描述磷霉素二甲酯(1，2-环氧丙基膦酸二甲酯)水解开环的方法.(US4937367例31)，但是没有发现磷霉素二叔醇酯(1，2-环氧丙基膦酸二叔醇酯)水解开环的方法和实例；

4、没有发现有文献描述1-烃基磺酰氧基-2-羟基丙基膦酸二叔醇酯脱除叔醇基的方法和实例。

5、从世界范围内进行专利检索，仅仅发现一篇专利，即中国专利CN1854146A涉及从右旋磷霉素经过构型转化合成左旋磷霉素的方法。但是该方法存在两个缺陷：一是使用有强烈催泪性质和剧毒的二环己基碳化二酰胺(DCC)，二是氢化脱除保护基团时恐怕很难避免环氧环的还原开环问题。

发明内容

本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种原料价廉易得、毒性小、反应条件温和、副反应少，成本低、适于工业化生产、三废少的以右旋磷霉素左旋苯乙胺盐为原料合成左旋磷霉素右旋苯乙胺盐的方法。

本发明目的的实现方式为，以右旋磷霉素左旋苯乙胺盐为原料合成左旋磷霉素右旋苯乙胺盐方法，具体步骤如下：

(1)制备右旋磷霉素二碱金属盐

将右旋磷霉素左旋苯乙胺盐与碱金属氢氧化物反应，使左旋苯乙胺游离，经处理后得到无水右旋磷霉素二碱金属盐；

上述步骤中碱金属氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化钾其中的一种；

(2)制备右旋磷霉素酰氯

右旋磷霉素二碱金属盐与酰氯化试剂反应生成右旋磷霉素酰氯，即1，2-环氧丙基磷酰氯；

上述步骤中酰氯化试剂选自氯化亚砜、光气、双光气或三光气其中的一种；

(3)制备右旋磷霉素二叔醇酯

右旋磷霉素酰氯与叔醇在缚酸剂存在下反应生成右旋磷霉素二叔醇酯；

上述步骤中叔醇选自任何不干扰反应的脂肪族、芳香族单叔醇或双叔醇，如：叔丁醇、叔戊醇、三苯甲醇、片呐醇等；缚酸剂选用任何不干扰反应的叔胺，如：三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶等；

(4)制备(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸二叔醇酯

右旋磷霉素二叔醇酯在弱酸催化下水解开环生成(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸二叔醇酯；

上述步骤中弱酸选自甲酸、乙酸、丙酸其中的一种；

(5)制备(1S，2S)-1-烃基磺酰氧基-2-羟基丙磷酸二叔醇酯

(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸二叔醇酯与烃基磺酰氯在缚酸剂存在下反应，生成(1S，2S)-1-烃基磺酰氧基-2-羟基丙磷酸二叔醇酯；

上述步骤中烃基磺酰氯选自任何不干扰反应的取代磺酰氯，如：甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等缚酸剂选用任何不干扰反应的叔胺，如：三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶等；

(6)制备(1S，2S)-1-烃基磺酰氧基-2-羟基丙磷酸

(1S，2S)-1-烃基磺酰氧基-2-羟基丙磷酸二叔醇酯在强酸催化下加热脱除叔醇基，生成(1S，2S)-1-烃基磺酰氧基-2-羟基丙磷酸；

上述步骤中强酸选自硫酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸其中的一种；

(7)制备左旋磷霉素二碱金属盐

向上步反应液中加入碱金属氢氧化物使(1S，2S)-1-烃基磺酰氧基-2-羟基丙磷酸环化，得到左旋磷霉素二碱金属盐，直接转入下一步反应；

上述步骤中碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和氢氧化钾其中的一种；

(8)制备左旋磷霉素右旋苯乙胺盐

上一步反应液与右旋苯乙胺酸式无机盐进行盐交换反应，得到左旋磷霉素右旋苯乙胺盐。

上述步骤中右旋苯乙胺酸式无机盐选自右旋苯乙胺硫酸氢盐或右旋苯乙胺磷酸二氢盐其中的一种；

本发明的一个较好的实施方式中具体反应式如下：

反应式中R¹NH2为左旋苯乙胺，R²NH2为右旋苯乙胺，MOH为NaOH、KOH。

本发明有以下优点：原料价廉易得、毒性小；反应条件温和、副反应少；成本低、适于工业化；不仅产生的三废少，而且是废物的综合利用，符合国家产业政策。

具体实施方式

本发明实施方式如下：

将右旋磷霉素左旋苯乙胺盐与碱金属氢氧化物反应，制备右旋磷霉素二碱金属盐；右旋磷霉素二碱金属盐与酰氯化试剂反应制备右旋磷霉素酰氯；右旋磷霉素酰氯与叔醇反应制备右旋磷霉素二叔醇酯；右旋磷霉素二叔醇酯开环制备(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸二叔醇酯；(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸二叔醇酯与烃基磺酰氯反应制备(1S，2S)-1-烃基磺酰氧基-2-羟基丙磷酸二叔醇酯；(1S，2S)-1-烃基磺酰氧基-2-羟基丙磷酸二叔醇酯脱除叔醇基制备(1S，2S)-1-磺酰氧基-2-羟基丙磷酸；使(1S，2S)-1-烃基磺酰氧基-2-羟基丙磷酸环化制备左旋磷霉素二碱金属盐；左旋磷霉素二碱金属盐与右旋苯乙胺酸式无机盐进行盐交换反应制备左旋磷霉素右旋苯乙胺盐；

下面以实施例来进一步阐述本发明。

实施例一、

(1)制备右旋磷霉素二钠盐

反应瓶中加入27g 30％氢氧化钠、50ml水和100ml甲苯，搅拌降温到5℃，加入27.7g右旋磷霉素左旋苯乙胺盐，待所有的固体消失，静止分层。取水层，减压浓缩至干，加入100ml甲醇溶解瓶中物料，然后将甲醇溶液滴加至300ml叔丁醇中，析出沉淀，快速过滤，在50℃真空干燥3小时，再在100℃干燥3小时，得到无水17g右旋磷霉素二钠盐，收率93％。

(2)制备右旋磷霉素酰氯

将17g右旋磷霉素二钠盐和300ml吡啶混合，0-5℃下滴加25g氯化亚砜，再20-25℃反应2小时，转入下步反应。

(3)制备右旋磷霉素二叔丁酯

向上步右旋磷霉素酰氯反应液中滴加30g叔丁醇，室温反应5小时，减压回收吡啶至干，加入200ml水和100ml甲苯，搅拌5分钟，静止分层，取甲苯层，减压回收甲苯，得到20g右旋磷霉素二叔丁酯，以右旋磷霉素左旋苯乙胺盐计算，收率80％。

(4)制备(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸二叔丁酯

在20g右旋磷霉素二叔丁酯中加入100ml水和100ml醋酸，回流8小时，减压浓缩出水和醋酸，得21.5g(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸二叔丁酯，直接转入下步反应。

(5)制备(1S，2S)-1-对甲烃基磺酰氧基-2-羟基丙磷酸二叔丁酯

21.5g(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸二叔丁酯中加入100ml甲苯和12g三乙胺，冷却到5℃以下，滴加14.7g对甲苯磺酰氯和50ml甲苯混合液，室温反应8小时，加入100ml水，搅拌5分钟，分层，取甲苯层，减压浓缩出甲苯，得32g(1S，2S)-1-对甲苯磺酰氧基-2-羟基丙磷酸二叔丁酯。

(6)制备(1S，2S)-1-对甲苯磺酰氧基-2-羟基丙磷酸

32g(1S，2S)-1-对甲苯磺酰氧基-2-羟基丙磷酸二叔丁酯中加入100ml乙醇和0.5g苯磺酸催化剂，回流10小时，冷却到15℃以下，得(1S，2S)-1-对甲苯磺酰氧基-2-羟基丙磷酸乙醇溶液，直接转入下步反应。

(7)制备左旋磷霉素二钠盐

上步(1S，2S)-1-对甲苯磺酰氧基-2-羟基丙磷酸反应液中加入9.6g氢氧化钠，再在10-15℃保温5小时，直接转入下一步。

(8)制备左旋磷霉素右旋苯乙胺盐

向左旋磷霉素二钠盐反应液中加入16.5g(0.77mol)右旋苯乙胺硫酸氢盐，然后升温到70-75℃，保温1小时，趁热过滤出对甲苯磺酸钠和硫酸钠，滤液冷却到-5℃小时，过滤，得到20g左旋磷霉素右旋苯乙胺盐粗品。粗品加160ml90％酒精重结晶，干燥，得到17.8克左旋磷霉素右旋苯乙胺盐一水物，光学纯度大于99％。对右旋磷霉素左旋苯乙胺盐计算，总收率65％。

实施例二、

(1)制备右旋磷霉素二钾盐

反应瓶中加入11.3g氢氧化钾、50ml水和100ml甲苯，搅拌降温到0℃，加入27.7g右旋磷霉素左旋苯乙胺盐，待所有的固体消失，静止分层。取水层，减压浓缩至干，加入150ml甲醇溶解瓶中物料，然后将甲醇溶液滴加至300mlDMF中，析出沉淀，快速过滤，在50℃真空干燥3小时，再在100℃干燥3小时，得到19.5g无水右旋磷霉素二钾盐，收率91％。

(2)制备右旋磷霉素酰氯

将19.5g右旋磷霉素二钾盐和350ml吡啶混合，0-5℃下滴加25g氯化亚砜，再20-25℃反应5小时，转入下步反应。

(3)制备右旋磷霉素二叔醇酯

向上步右旋磷霉素酰氯反应液中滴加35g叔戊醇，室温反应10小时，减压回收吡啶至干，加入200ml水和100ml甲苯，搅拌5分钟，静止分层，取甲苯层，减压回收甲苯，得到21.5g右旋磷霉素二叔戊酯。

(4)制备(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸二叔戊酯

在21.5g右旋磷霉素二叔戊酯中加入100ml水和100ml醋酸，回流12小时，减压浓缩出水和醋酸，得23.1g(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸二叔戊酯，直接转入下步反应。

(5)制备(1S，2S)-1-对甲烃基磺酰氧基-2-羟基丙磷酸二叔戊丁酯

23.1g(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸二叔戊酯中加入100ml甲苯和12g三乙胺，冷却到5℃以下，滴加15g对甲苯磺酰氯和100ml甲苯混合液，室温反应10小时，加入100ml水，搅拌15分钟，分层，取甲苯层，减压浓缩出甲苯，得34.8g(1S，2S)-1-对甲苯磺酰氧基-2-羟基丙磷酸二叔戊酯。

(6)制备(1S，2S)-1-对甲苯磺酰氧基-2-羟基丙磷酸

34.8g(1S，2S)-1-对甲苯磺酰氧基-2-羟基丙磷酸二叔戊酯中加入150ml乙醇和0.3g硫酸催化剂，60-65℃反应10小时，冷却到10℃以下，得(1S，2S)-1-对甲磺苯酰氧基-2-羟基丙磷酸乙醇溶液，直接转入下步反应。

(7)制备左旋磷霉素二钾盐

上步(1S，2S)-1-对甲苯磺酰氧基-2-羟基丙磷酸反应液中加入13.8g氢氧化钾，再在10-15℃保温10小时，直接转入下一步。

(8)制备左旋磷霉素右旋苯乙胺盐

向左旋磷霉素二钾盐反应液中加入16g(0.74mol)右旋苯乙胺硫酸氢盐，然后升温到70-75℃，保温1小时，趁热过滤出对甲苯磺酸钾和硫酸钾，滤液冷却到-5℃小时，过滤，得到19.8g左旋磷霉素右旋苯乙胺盐粗品。粗品加200ml酒精重结晶，干燥，得到17.5克左旋磷霉素右旋苯乙胺盐。对右旋磷霉素左旋苯乙胺盐计算，总收率63.9％。

实施例三、

(1)制备右旋磷霉素二钠盐

反应瓶中加入27g 30％氢氧化钠、50ml水和100ml甲苯，搅拌降温到5℃，加入27.7g右旋磷霉素左旋苯乙胺盐，待所有的固体消失，静止分层。取水层，减压浓缩至干，加入100ml甲醇溶解瓶中物料，然后减压浓缩至干，再在50℃真空干燥3小时，再在100℃干燥3小时，得到无水18.5g右旋磷霉素二钠盐，收率100％。

(2)制备右旋磷霉素酰氯

将18.5g右旋磷霉素二钠盐和300ml吡啶混合，加22g双光气，再20-25℃反应10小时，转入下步反应。

(3)制备右旋磷霉素频那酯

向上步右旋磷霉素酰氯反应液中滴加24g频那醇，室温反应5小时，减压回收吡啶至干，加入200ml水和100ml甲苯，搅拌5分钟，静止分层，取甲苯层，减压回收甲苯，得到19.4g右旋磷霉素频那酯，以右旋磷霉素左旋苯乙胺盐计算，收率88％。

(4)制备(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸频那酯

在19.4g右旋磷霉素频那酯中加入100ml水和50ml甲酸，回流5小时，减压浓缩出水和甲酸，得21g(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸频那酯，直接转入下步反应。

(5)制备(1S，2S)-1-对甲烃基磺酰氧基-2-羟基丙磷酸频那酯

21g(1S，2S)-1，2-二羟基丙磷酸频那酯中加入100ml甲苯和12g三乙胺，冷却到5℃以下，滴加14.7g对甲苯磺酰氯和50ml甲苯混合液，室温反应8小时，加入100ml水，搅拌5分钟，分层，取甲苯层，减压浓缩出甲苯，得34g(1S，2S)-1-对甲苯磺酰氧基-2-羟基丙磷酸频那酯。

(6)制备(1S，2S)-1-对甲苯磺酰氧基-2-羟基丙磷酸

34g(1S，2S)-1-对甲苯磺酰氧基-2-羟基丙磷酸频那酯中加入100ml乙醇和0.5g苯磺酸催化剂，回流10小时，冷却到15℃以下，得(1S，2S)-1-对甲苯磺酰氧基-2-羟基丙磷酸乙醇溶液，直接转入下步反应。

(7)制备左旋磷霉素二钠盐

上步(1S，2S)-1-对甲苯磺酰氧基-2-羟基丙磷酸反应液中加入10.5g氢氧化钠，再在10-15℃保温5小时，直接转入下一步。

(8)制备左旋磷霉素右旋苯乙胺盐

向左旋磷霉素二钠盐反应液中加入18g(0.84mol)右旋苯乙胺磷酸二氢盐，然后升温到70-75℃，保温1小时，趁热过滤出对甲苯磺酸钠和磷酸氢二钠，滤液冷却到-5℃小时，过滤，得到22g左旋磷霉素右旋苯乙胺盐粗品。粗品加180ml90％酒精重结晶，干燥，得到18.5克左旋磷霉素右旋苯乙胺盐一水物，光学纯度大于99％。对右旋磷霉素左旋苯乙胺盐计算，总收率67.5％。