一种4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6的制备工艺

摘要

本发明公开了一种4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6的制备工艺。其特征在于，选用对叔丁基邻苯二酚为原料，选用碳酸铯为模板剂，选用四氢呋喃或乙腈为溶剂，将以上反应物料加入反应釜中，并以氮气氛围进行保护，于40℃-80℃下合成得到含有目的产品4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6的混合物。反应结束后，采用硅胶氧化铝回流共热工艺或配置组成与配比均不同的洗脱剂进行柱层析梯度洗脱，分离纯化目的产品4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6。与已报道的制备工艺相比，本发明简化了合成与分离纯化的流程，提高了反应转化率和产物的纯度与收率。

说明书

技术领域

本发明涉及一种冠醚化合物4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6的新的合成与分离纯化工艺，属于有机合成技术领域。

背景技术

由于冠醚化合物的大环结构对金属离子具有特异选择性，尤其是对碱金属和碱士金属表现出超强的选择性和配合能力，近些年来已成为从高放废液中去除¹³⁷Cs等放射性离子的研究热点之一。

简单的脂肪族或芳香族冠醚一般是由二酚和多甘醇(二醇)或多甘醇二卤化物通过Williamson反应合成的。反应中所需的模板剂碱一般根据要合成的冠醚的醚穴大小而定，常用碱为氢氧化钠，氢氧化钾等。常用溶剂一般为正丁醇等质子性直链醇。简单冠醚的分离纯化的方法也较为简易，如二苯并-18-冠-6仅需丙酮沉析就可得到较高纯度的产物。

带有烷基侧链的复杂冠醚化合物，例如4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6，具有萃取能力强、非极性溶剂中溶解度高的优点，但其合成与分离纯化均比较困难。已报道的4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6合成方法是先合成不带叔丁基侧链的二苯并-18-冠6，再以叔丁醇或叔丁烷卤化物为烷化剂，PPA或浓硫酸等强酸为溶剂进行苯环亲电取代反应来制备。合成路线如下：

第一步，以邻苯二酚为原料，NaOH为碱，正丁醇为溶剂与二氯二乙基醚合成二苯并-18-冠6。

第二步，以叔丁醇为烷化剂与二苯并-18-冠6在强酸中反应合成4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6。

该合成方法属于苯环亲电取代反应，因为取代基叔丁基对苯环有活化作用。当第一个叔丁基取代成功后，所在苯环的邻对位被活化，从而极易被其他叔丁基取代，形成多叔丁基的二苯并18-冠-6。所以该方法的缺点在于引入叔丁基的数目和位置不易控制，很难形成对称取代的化合物，副产物多、性质相似难以分离。所用强酸性溶剂易腐蚀设备，对设备要求高。烷化剂的毒性较大，对人体和环境均有较大危害。

关于4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6的分离纯化方法，已报道的文献采用离子络合萃取法。该方法首先需配置一定组成的液相混合物作为络合剂，该混合物除要求含有预定提取剂外，还需含有一种或多种另外作为溶质溶解于有机稀释剂的提取剂。各提取剂不仅要求复杂，而且选择困难，提取剂中的金属盐如氯化铯价格较高，成本由此增加。在上述提取剂中，加入合成反应得到的混合物，一定温度下长时间反应，使提取剂中的金属离子与4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6形成络合物。因合成反应得到的混合物成分复杂，对提取剂中的金属离子有干扰作用，所以络合反应转化率低，络合物分离也较为困难，很难得到纯度较高的络合物。此外该方法还需特定的解络合溶剂，通过一定条件反应使4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6与金属离子进行解络合，以分离出4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6。同络合溶剂一样，解络合溶剂也有诸多要求，配制困难，而且解络合流程繁琐，分离络合物时所带入的杂质难以去除，最终所得的4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6收率较低、纯度不高，且流程繁琐复杂，时间较长，成本较高。

因此，开发新的合成及分离工艺，提高4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6的反应转化率，简化合成与分离纯化流程，提高产物收率和纯度成为冠醚合成化学领域的研究重点和难点。

发明内容

本发明目的在于克服背景技术中所述4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6合成和纯化工艺的不足，提供一种新的4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6合成和纯化工艺，以提高反应转化率和目的产物的纯度，简化工艺流程。

为达到以上目的，本发明是采取如下技术方案予以实现的：

一种4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6的制备工艺，其特征在于，选用对叔丁基邻苯二酚为原料，选用碳酸铯为模板剂，选用四氢呋喃或乙腈为溶剂，对叔丁基邻苯二酚的初始摩尔分数为0.1-0.25mol/l，与碳酸铯的摩尔比为1∶2.2-3，将以上反应物料加入反应釜中，并以氮气氛围进行保护，100℃下合成得到含有目的产品4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6的混合物，反应式如下：

反应结束后，采用硅胶氧化铝回流共热工艺来分离纯化混合物；或者配置洗脱剂，进行柱层析梯度洗脱来分离纯化混合物，最后得到提纯的4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6。

上述方案中，所述的反应温度为40℃-80℃。所述的硅胶氧化铝回流共热工艺中，选用正庚烷或正己烷为溶剂，投料比为溶剂∶硅胶或氧化铝∶混合物＝10-100ml∶5-50g∶1g，在60℃-90℃下回流共热2-12h。所述的柱层析梯度洗脱为三次，按体积比，第一次的洗脱剂组成为石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶0.8-1.2∶0.1-0.3；第二次的洗脱剂组成为石油醚∶丙酮∶二氯甲烷＝1∶0.5-1.2∶0.05-0.2；第三次的洗脱剂组成为石油醚∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶0.1-0.3∶0.1-0.3。所述的柱层析梯度洗脱中混合物与柱层硅胶的质量比为1∶30-100。

本发明与现有技术相比，首先选取带有叔丁基侧链的对叔丁基邻苯二酚为原料，确定产物中叔丁基的取代个数和位置，克服了苯环亲电取代法中取代基定位不准和副产物多的缺点；选取碳酸铯为模板剂，利用Cs⁺半径与4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6中冠醚环半径相吻合的特点，促进了冠醚环的形成；选取四氢呋喃或乙腈为溶剂，减弱了质子性溶剂对亲核试剂对叔丁基邻苯二酚的阴离子的溶剂化作用和对模板剂的阳离子活性的不良影响，提高了有效阴离子的浓度和阳离子活性，最终提高反应的转化率。

通过粗产品的高效液相图分析可知，反应结束后得到的混合物中主要含有五种物质，分别为小直链醚片段、4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6、小环醚、含苯环的聚合醚和醌类。分子结构依次如下所示：

其极性大小为小直链醚片段＜4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6＜小环醚＜含苯环的聚合醚＜醌类，且4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6的极性与小环醚极为相似，因此，选用单一配比的洗脱剂很难将其他副产物与4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6分开。

本发明进一步的改进在于，首先选取石油醚-乙酸乙酯-二氯甲烷组成的低极性洗脱剂分离出小直链醚片段。再通过选取极性更高的混合洗脱剂石油醚-丙酮-二氯甲烷，分离出一部份4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6。继续提高洗脱剂极性，选用石油醚-甲醇-二氯甲烷组成的洗脱剂，分离出另一部份4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6。可得到纯度高达80％以上的4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6。其余副产物则最终通过甲醇浸泡，一并溶出。这样利用极性差异的梯度洗脱，使目的产品以较高纯度得到回收。

硅胶氧化铝回流共热工艺主要是利用高温条件，使醌类和带有酚羟基的苯环化合物与碱性氧化铝发生不可逆吸附，小直链醚片段和苯环聚合醚继续聚合形成大分子与硅胶紧密吸附，从而一次性去除大部分副产物，减少了产物损失，收率可达50％-60％。

与已报到的络合萃取法比较，本发明所提出的两种分离方法提高了4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6的纯度与收率。

附图说明

图1是4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6标准品的红外谱图。如图所示，1589、1519和1455cm^-1左右的峰为苯环的骨架振动特征吸收峰；1414cm^-1为苯环的C-H伸缩振动吸收峰；897、858和802cm^-1为苯环1，4位取代的C-H面外摇摆振动吸收峰；1266、1216和1147cm^-1为冠醚环C-O-C的伸缩振动振动；2960和2871cm^-1为叔丁基CH₃或CH₂中的C-H键伸缩振动吸收峰。

图2是本发明实施例2制备的4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6经多次反复提纯后所得高纯品的红外谱图。通过与图1对比可看出，两个图谱特征吸收峰的位置及强度基本相同，可认定该化合物带有4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6的所有特定的官能团。

图3是4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6标准品的¹H-NMR谱图，溶剂为CDCl₃。如图所示，根据峰位置可知峰1是苯环上的H；峰2是冠醚环上的H；峰3是叔丁基上的H；峰4是锁场峰。峰1、2和3的积分面积比约为3∶8∶9，与4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6中三种H的个数比一致。

图4是本发明实施例2制备的4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6经多次反复提纯后所得高纯品的¹H-NMR谱图，溶剂同样为CDCl₃。与图3对比可看出，图4中的峰1、2和3的位置和积分面积与图3完全一致，积分面积比为也为3∶8∶9，符合4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6中三种H的个数比。再结合图1和图2，可确定该化合物是4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述。

实施例1

a.分别称取对叔丁基邻苯二酚8.3g(0.05mol)和碳酸铯35.8g(0.11mol)溶于500ml四氢呋喃中，其中碳酸铯分两次等量加入。称取一定量的二甘醇二甲苯磺酸酯，分两次溶于250ml四氢呋喃，置于恒压滴液漏斗中滴加。60℃下反应48h，反应转化率52.3％。

b.将按照上述步骤a反应得到的混合物过滤，取滤液真空蒸馏。甲醇溶出残液，过滤，取滤液真空蒸馏。二氯甲烷溶出残液，用1N HCl和热的硫代硫酸钠水溶液反复洗涤，分液取有机相，无水硫酸镁干燥后待用。

c.称取按照上述步骤b处理过的混合物5g，加入250g碱性氧化铝和500ml正己烷，60℃下回流共热反应2h，过滤取滤液，真空蒸馏滤液。重复该步骤直至滤液澄清。低温浴槽中重结晶，收率53.1％，纯度65.9％。

实施例2

a.分别称取对叔丁基邻苯二酚8.3g(0.05mol)和碳酸铯37.6g(0.115mol)溶于400ml四氢呋喃中，其中碳酸铯分两次等量加入。称取一定量的二甘醇二甲苯磺酸酯，分两次溶于200ml四氢呋喃，并置于恒压滴液漏斗中滴加。50℃下反应36h，反应转化率43.8％。

b.将按照上述步骤a得到的混合物过滤，取滤液真空蒸馏。甲醇溶出残液，继续过滤，再取滤液真空蒸馏。二氯甲烷溶出残液，用1N HCl和热的硫代硫酸钠水溶液反复洗涤，分液取有机相，无水硫酸镁干燥后待用。

c.称取200-300目的柱层析硅胶100g，干法装柱。称取按照上述步骤b处理过的混合物1g作为样品上样。先选用组成为石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶0.8∶0.1的洗脱剂进行洗脱；再选用组成为石油醚∶丙酮∶二氯甲烷＝1∶0.5∶0.05的洗脱剂进行洗脱，最后选用组成为石油醚∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶0.1∶0.1的洗脱剂进行洗脱。重复该梯度洗脱，直至洗出混合物中含有的所有4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6。收集溶有目的产物的洗出液，真空蒸馏，用二氯甲烷溶出残液后倒入煮沸的正庚烷中，程序控温重结晶。收率18.3％，纯度85.7％。

实施例3

a.分别称取对叔丁基邻苯二酚8.3g(0.05mol)和碳酸铯40.6g(0.125mol)溶于300ml四氢呋喃中，其中碳酸铯分两次等量加入。称取一定量的二甘醇二甲苯磺酸酯，分两次溶于150ml四氢呋喃，并置于恒压滴液漏斗中滴加。40℃下反应24h，反应转化率33.7％。

b.将按照上述步骤a得到的混合物过滤，取滤液真空蒸馏。甲醇溶出残液，继续过滤，再取滤液真空蒸馏。二氯甲烷溶出残液，用1N HCl和热的硫代硫酸钠水溶液反复洗涤，分液取有机相，无水硫酸镁干燥后待用。

c.称取200-300目的柱层析硅胶60g，干法装柱。称取按照上述步骤b处理过的混合物1g作为样品上样。先选用组成为石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1.2∶0.3的洗脱剂进行洗脱；再选用组成为石油醚∶丙酮∶二氯甲烷＝1∶1.2∶0.2的洗脱剂进行洗脱；最后选用组成为石油醚∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶0.3∶0.3的洗脱剂进行洗脱。重复该梯度洗脱，直至洗出混合物中所含的所有4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6。收集溶有目的产物的洗出液，真空蒸馏，用二氯甲烷溶出残液后倒入煮沸的正庚烷中，程序控温重结晶。收率22.1％，纯度77.5％。

实施例4

a.分别称取对叔丁基邻苯二酚8.3g(0.05mol)和碳酸铯48.75(0.15mol)溶于500ml乙腈中，其中碳酸铯分两次等量加入。称取一定量二甘醇二甲苯磺酸酯分两次等量溶于250ml乙腈，置于恒压滴液漏斗中滴加。80℃下反应48h，反应转化率37.6％。

b.将按照上述步骤a得到的混合物过滤，取滤液真空蒸馏。甲醇溶出残液，继续过滤，再取滤液真空蒸馏。二氯甲烷溶出残液，用1N HCl和热的硫代硫酸钠水溶液反复洗涤，分液取有机相，无水硫酸镁干燥后待用。

c.称取按照上述步骤b处理过的混合物5g，加入25g薄层层析硅胶和50ml正庚烷，70℃下回流共热反应12h，过滤取滤液，真空蒸馏滤液。重复该步骤直至滤液澄清。低温浴槽中重结晶，收率66.4％，纯度53.6％。

实施例5

a.分别称取对叔丁基邻苯二酚8.3g(0.05mol)和碳酸铯42.25g(0.13mol)溶于350ml乙腈中，其中碳酸铯分两次等量加入。称取一定量二甘醇二甲苯磺酸酯分两次等量溶于175ml乙腈，置于恒压滴液漏斗中滴加。70℃下反应36h，反应转化率35.2％。

b.将按照上述步骤a得到的混合物过滤，取滤液真空蒸馏。甲醇溶出残液，继续过滤，再取滤液真空蒸馏。二氯甲烷溶出残液，用1N HCl和热的硫代硫酸钠水溶液反复洗涤，分液取有机相，无水硫酸镁干燥后待用。

c.称取按照上述步骤b处理过的混合物5g，加入100g碱性氧化铝和250ml正庚烷，90℃下回流共热反应8h，过滤取滤液，真空蒸馏滤液。重复该步骤直至滤液澄清。低温浴槽中重结晶，收率60.3％，纯度60.2％。

实施例6

a.分别称取对叔丁基邻苯二酚8.3g(0.05mol)和碳酸铯36.1g(0.111mol)溶于200ml乙腈中，其中碳酸铯分两次等量加入。称取一定量二甘醇二甲苯磺酸酯分两次等量溶于100ml乙腈，置于恒压滴液漏斗中滴加。60℃下反应24h，反应转化率31.2％。

b.将按照上述步骤a得到的混合物过滤，取滤液真空蒸馏。甲醇溶出残液，继续过滤，再取滤液真空蒸馏。二氯甲烷溶出残液，用1N HCl和热的硫代硫酸钠水溶液反复洗涤，分液取有机相，无水硫酸镁干燥后待用。

c.称取200-300目的柱层析硅胶30g，干法装柱。称取按照上述步骤b处理过的混合物1g作为样品上样。先选用组成为石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1∶0.2的洗脱剂进行洗脱；再选用组成为石油醚∶丙酮∶二氯甲烷＝1∶1∶0.1的洗脱剂进行洗脱；最后选用组成为石油醚∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶0.2∶0.2的洗脱剂进行洗脱。重复该梯度洗脱，直至洗出混合物中所含的所有4’4”(5”)-二叔丁基二苯并-18-冠-6。收集溶有目的产物的洗出液，真空蒸馏，用二氯甲烷溶出残液后倒入煮沸的正庚烷中，程序控温重结晶。收率25.2％，纯度71.4％。

比较例1

利用苯环的烷基化反应制备4′，4″(5″)-二叔丁基二苯并-18-冠-6。以二苯并-18-冠-6和叔丁醇为反应物，三氟乙酸为溶剂，70℃下反应24h，反应转化率15.9％。

比较例2

以对叔丁基邻苯二酚和二甘醇二甲苯磺酸酯为反应物，以碳酸钾代替本发明实施例1中模板剂碳酸铯，以四氢呋喃为溶剂，按照本发明的实施例1中的步骤a进行合成反应，反应转化率17.8％。

比较例3

按照本发明的实施例1中的步骤a进行合成反应，采用络合分离的纯化方法进行分离纯化，4′，4″(5″)-二叔丁基二苯并-18-冠-6收率为13.4％，纯度为35.6％。

比较例4

按照本发明实施例1中的步骤a进行合成反应，采用简单的过滤、沉淀、重结晶等纯化方法进行分离纯化，4′，4″(5″)-二叔丁基二苯并-18-冠-6收率为9.7％，纯度为23.3％。

由以上结果可知，证明本发明有效性的实施例1、2、3、4、5、6的反应转化率分别为：52.3％、43.8％、33.7％、37.6％、35.2％、31.2％；而比较例1、2的反应转化率分别为：15.9％、17.8％。不难看出本发明的合成路线使反应转化率大幅提高。

同时，说明本发明分离效果的实施例1、2、3、4、5、6的目的产品的收率分别为：53.1％、18.3％、22.1％、66.4％、60.3％、25.2％，纯度分别为：65.9％、85.7％、77.5％、53.6％、60.2％、71.4％。与比较例5、6相对照(产品收率为13.4％、9.7％，产品纯度为35.6％、23.3％)，可以看出本发明的分离纯化工艺大大提高了4′，4″(5″)-二叔丁基二苯并-18-冠-6的收率与纯度。