复合rhBMP-2的弹性模量递变性股骨头颈部多孔钛合金支撑棒的构建方法

摘要

复合rhBMP-2的弹性模量递变性股骨头颈部多孔钛合金支撑棒的构建方法，通过“电极感应熔化气体雾化法”制备钛合金粉末，然后根据实测的股骨头部、颈部、转子间的生物力学参数制备由头部、体部和尾部组成的一体化弹性模量递变性多孔钛合金支撑棒；其中头部、体部的制备是采用“冷轧法”将钛合金粉末与造孔剂烧结制成，尾部的制备是将钛合金粉末直接烧结制成，将多孔钛合金支撑棒浸泡于rhBMP-2/明胶控释微球溶液中得到。本发明制备的产品能尽可能仿生人体股骨头颈部的生物力学特性，有利于材料-骨组织界面的应力传递，避免由于应力遮挡效应而导致的骨修复不良，同时加载骨诱导生长因子(rhBMP-2)的缓释微球，使材料本身具有良好的骨传导特性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗早期股骨头缺血性坏死的支撑棒的制备方法，具体涉及一种复合rhBMP-2的弹性模量递变性股骨头颈部多孔钛合金支撑棒的构建方法。

背景技术

股骨头缺血性坏死是中青年常见的骨科疾病。随着病情进展，有60-80％的患者由于股骨头塌陷、变形和引起创伤性关节炎而不得不进行全髋关节置换术，由此给患者本人、家庭和社会造成极大的损失。股骨头坏死早期治疗不当或治疗不及时均是导致这种后果的主要原因。目前防治早期股骨头坏死及预防股骨头塌陷的方法有多种，主要包括限制性负重、髓内减压、游离腓骨移植和股骨头坏死重建棒的支撑固定等。

骨小梁金属多孔钽，弹性模量为3.00GPa，孔隙率为70-80％，以其良好的生物相容性及足够的机械强度已被应用于骨科临床，其中包括多孔钽表面人工关节假体和股骨头坏死重建棒等。股骨头坏死重建棒用多孔钽制备，以创伤小、出血少、住院时间短等特点被越来越多地应用于股骨头早期坏死的治疗，有效缓解或阻止了股骨头坏死的进一步恶化及软骨面的塌陷。然而，这种单一的多孔钽棒存在着一定的不足：一是多孔钽棒虽然能起到一定的结构支撑作用，但在设计方面并未考虑到股骨头颈部的生物力学的变化特性，而人体的股骨近段的生物力学性能(尤其是弹性模量方面)存在着明显差异，这样难免会出现区域性应力不匹配，产生应力遮挡效应，从而影响支撑棒周围的骨修复重建；二是多孔钽棒只是单一的多孔金属材料，不具备诱导成骨活性，用其修复已经病变的股骨头组织，很难发挥满意的修复作用；三是多孔钽棒制备工艺复杂，国内尚无此项制备技术，产品完全依赖进口。因此，寻找一种仿生人体股骨头颈部生物力学特性并同时具有良好的骨修复能力的支撑系统就成为新的课题。

钛作为惰性金属元素，化学性能稳定，钛及其合金材料制备工艺简单，更加适合工业化生产。研究证实，多孔钛合金(Ti2448)材料具有良好的组织相容性、无毒性，良好的骨传导性以及足够的抗压强度，尤其是其弹性模量可调至低于多孔钽很多(0.70GPa＜3.00GPa)，孔隙率可达50～70％，孔径为100～500μm，且具有很大的调节性，在确保机械强度的同时，能够更大程度地满足股骨近段骨组织生物力学对弹性模量的要求，从而满足骨组织生长、修复的需要。

另一方面，骨形态发生蛋白(BMPs)是一组存在于基质中的一组骨生长因子，尤其是BMP-2作用最强，可以诱导未分化的间充质干细胞及骨前体细胞向成骨细胞的定向分化与增殖，促进成骨细胞分化成熟，参与骨的生长发育及其重建过程，进而加速骨缺损的修复。明胶微球作为良好的缓释系统，其具有良好的组织相容性以及可靠的降解性能，可以作为很多药物以及生长因子的载体，形成控释系统，避免药物、因子的一过性效应。明胶复合rhBMP-2微球，在体内，可以随着明胶微球的降解，缓慢的释放rhBMP-2，从而达到持久的、稳定的骨诱导效应。

发明内容

本发明的目的在于克服现有治疗早期股骨头缺血性坏死方法的不足，探求一种能尽可能仿生人体股骨头颈部的生物力学特性，有利于材料-骨组织界面的应力传递，避免由于应力遮挡效应而导致的骨修复不良，同时加载骨诱导生长因子(rhBMP-2)的缓释微球，使材料本身具有良好的骨传导特性，同时具备较好的骨诱导活性的复合rhBMP-2的弹性模量递变性股骨头颈部多孔钛合金支撑棒的构建方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

1)弹性模量递变性多孔钛合金支撑棒的制备

首先通过“电极感应熔化气体雾化法”制备钛合金粉末，然后根据实测的股骨头部、颈部、转子间的生物力学参数制备由头部、体部和尾部组成的一体化弹性模量递变性多孔钛合金支撑棒；

所述头部的制备是采用“冷轧法”将钛合金粉末与造孔剂聚甲基丙烯酸甲酯按1∶1的体积比混合成型得粉末块体，再将粉末块体在1000～1400℃烧结制成，造孔剂的粒径为32-60目，头部的长度为2.50cm，直径为1.00cm，弹性模量为3.00Gpa；

所述体部的制备是采用“冷轧法”将钛合金粉末与造孔剂聚甲基丙烯酸甲酯按1∶1-4的体积比混合成型得粉末块体，再将粉末块体在1000～1400℃烧结制成，造孔剂的粒径为60-100目，体部的长度为6.50-9.00cm，直径为1.00cm，弹性模量为0.70-3.00Gpa；

所述尾部的制备是将钛合金粉末在1000～1400℃烧结制成，尾部的长度为1.00cm，直径为1.40cm，弹性模量为15.00GPa，尾部的表面呈螺纹状，尾部底面中央为内六边形的锁定孔；

2)rhBMP-2/明胶控释微球的制备

按每100ml等离子水加入8μg的rhBMP-2、1g的明胶干粉在室温下搅拌均匀，真空干燥后得到rhBMP-2/明胶控释微球，于-80℃保存，以备用；

3)rhBMP-2/明胶控释微球与多孔钛合金支撑棒的复合

将经过步骤2)制备的rhBMP-2/明胶控释微球按照1g∶100ml均匀的复溶于等离子水中得到rhBMP-2/明胶控释微球溶液，再将经过步骤1)制备的弹性模量递变性多孔钛合金支撑棒先经超声清洗后浸泡于rhBMP-2/明胶控释微球溶液中24h，然后在-93.3kPa下，负压泵抽真空放置30min，即可得到孔隙内富含rhBMP-2/明胶微球的弹性模量递变性的多孔钛合金支撑棒。

本发明的优势在于：①与传统的髓内减压等传统方法相比，该假体材料继承了股骨头重建棒在治疗早期股骨头坏死中优点：出血少、手术简单、并发症少、疗效好；②该假体材料具有高强度、低弹性模量的特性，在使用中，可以确保人体骨骼对假体材料强度的需求，并且其弹性模量更接近骨组织，可明显改善材料表面-骨组织的力学传递，从而避免应力遮挡效应，促进骨愈合；③该假体材料更大的特点在于，具有弹性模量可变性，可以尽可能的仿生股骨头颈部的生物力学特性，从而更大限度的避免局部的应力遮挡效应，促进骨愈合；④该假体材料与生物因子(rhBMP-2)/明胶微球相结合，使原本就具有了良好的骨传导性的同时，也具有了可控的、持久的、稳定的骨诱导性能，真正做到最大限度地促进早期股骨头缺血性坏死的骨修复，防止股骨头塌陷等并发症的发生。

附图说明

图1是本发明制备的多孔钛合金材料的电镜照片；

图2是本发明制备的复合rhBMP-2的弹性模量递变性股骨头颈部多孔钛合金支撑棒的结构示意图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步详细说明。

本发明的制备方法如下：

1)弹性模量递变性多孔钛合金支撑棒的制备

首先通过“电极感应熔化气体雾化法”制备钛合金粉末，然后采用“冷轧法”将制备的钛合金粉末和造孔剂聚甲基丙烯酸甲酯混合加工成型得粉末块体，将粉末块体在1000～1400℃烧结得到多孔钛合金块体材料。在制作过程中，根据实测的股骨头部、颈部、转子间的生物力学参数，通过调整钛合金粉末与造孔剂聚甲基丙烯酸甲酯的体积比，以及造孔剂的颗粒大小，从而改变材料的孔隙率以及孔径，以便分阶段制备与人体股骨头颈部生物力学相吻合的一体化多孔钛合金支撑棒，使制得最终材料的孔径为100～500μm，孔隙率可达50～70％(见图1)，弹性模量范围为0.70～15.00Gpa；

所述的一体化多孔钛合金支撑棒即在一个包套内(包套材料采用纯钛)按照弹性模量的分布情况均匀布料，等制备成块体材料后根据零件尺寸进行机加，最后成型。最终制得的多孔钛合金支撑棒长度约为10.00±2.50cm，考虑到人体骨骼大小不同，体部长度以0.50cm为递变单位，由头部、体部和尾部组成：

参见图2，头部3：长2.50cm，直径1.00cm，弹性模量为3.00GPa左右，钛合金粉末与造孔剂的体积比为1∶1，造孔剂颗粒大小为32-60目；

体部4：长6.50cm，直径1.00cm，为一弹性模量递变的过渡段，弹性模量为0.70～3.00Gpa，钛合金粉末与造孔剂聚甲基丙烯酸甲酯的体积比为1∶(1～4)，造孔剂颗粒大小为60～100目；

尾部5：长1.00cm，直径为1.40cm，弹性模量为15.00GPa，钛合金粉末与造孔剂的体积比为1∶0，即不加造孔剂，仅在1000～1400℃烧结得到多孔钛合金块体材料，通过钛合金粉末之间的间隙来实现多孔材料的制备。表面呈螺纹状，用于棒体与骨皮质部位的锁紧固定。尾部底面中央为内六边形的锁定孔6，边长约为0.30cm，深为0.80cm，用于旋入支撑棒的卡槽。尾部表面的螺纹状以及锁定孔均在材料制成后，通过车床和铣床机加工而成。

2)rhBMP-2/明胶控释微球的制备

按每100ml等离子水加入8μg的rhBMP-2、1g的明胶干粉在室温下搅拌均匀，真空干燥后得到rhBMP-2/明胶控释微球，于-80℃保存，以备用；

3)rhBMP-2/明胶控释微球与多孔钛合金支撑棒的复合

将经过步骤2)制备的rhBMP-2/明胶控释微球按照1g∶100ml均匀的复溶于等离子水中得rhBMP-2/明胶控释微球溶液，再将经过步骤1)制备的弹性模量递变性多孔钛合金支撑棒先经超声清洗后浸泡于rhBMP-2/明胶控释微球溶液中24h，然后在-93.3kPa下，负压泵抽真空放置30min，即可得到孔隙内富含rhBMP-2/明胶微球2的弹性模量递变性的多孔钛合金支撑棒。