膦酸衍生物及其作为P2Y12受体拮抗剂

摘要

本发明是关于含有膦酸主体的2-苯基-嘧啶衍生物，及其作为P2Y12受体拮抗剂的用途，以治疗和/或预防外周血管，内脏血管、肝血管及肾血管，心血管与脑血管的疾病，或与血小板聚集有关联的症状，包括人类及其它哺乳动物的血栓症。

说明书

技术领域

本发明是关于某些膦酸衍生物，及其作为P2Y₁₂受体拮抗剂的用途，以治疗和/或预防周围血管，内脏血管、肝血管及肾血管，心血管与脑血管的疾病，或与血小板聚集有关联的症状，包括人类及其它哺乳动物的血栓症。

背景技术

止血是指保持血液在血管系统中的流动性及在血管损伤之后通过通过固体血凝块的快速形成以防止过度血液流失的自然平衡。在血管伤害后，血管的收缩与血小板黏连是立即发生，接着为血小板的聚集，凝血级联反应的活化，及最后还有纤维蛋白溶解系统的活化。止血异常可导致过度出血或血栓形成，两者均会威胁生命状况。

在过去数年中，一系列基于不同作用机制的抗血小板剂已被开发出来。在抗血小板疗法中最广泛使用的药剂为阿司匹林，它是不可逆地抑制环氧化酶-1，通过从而影响前列凝素途径。虽然以阿司匹林治疗并非最有效，但它仍然是标准疗法，新颖治疗剂与它作比较与判断。

其它药物，例如磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫(dipyridamole)与西洛他唑(cilostazol)，以及维生素K拮抗剂(华法林(warfarin))，是市售的，但未显示对于此种药物的所有期望特征。三种会阻断血小板聚集的可以静脉内方式应用的有效GPIIb/IIIa受体拮抗剂(阿昔单抗(abciximab)、依非巴特(eptifibatide)及替罗非班(tirofiban))可在市场上取得。此外，一些口服活性GPIIb/IIIa拮抗剂(例如西拉非班(sibrafiban)、塞米非班(xemilofiban)或奥波非班(orbofiban))至目前为止在临床发展上尚未成功。

腺腺5′-二磷酸(ADP)为在血小板活化作用与聚集上的关键介体，会干扰两种血小板ADP受体P2Y₁与P2Y₁₂。

血小板ADP受体的拮抗剂已被确认，且显示血小板聚集与抗血栓活性的抑制活性。至目前为止已知的最有效拮抗剂是为噻吩并吡啶类噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)及CS-747，其已被使用在临床上作为抗血栓剂。可证实此等药物经由其反应性新陈代谢产物不可逆地阻断ADP受体亚型P2Y₁₂。

一些P2Y₁₂拮抗剂，例如AR-C69931MX(坎格雷拉(Cangrelor))或AZD6140已达到第II期临床研究。此等抑制剂为血小板ADP受体选择性拮抗剂，其会抑制ADP依赖性血小板聚集，且于在体内有效。

哌嗪基-羰基甲氨基羰基-萘基或-喹啉基衍生物已在WO02/098856与WO 2004/052366中被描述为ADP受体拮抗剂。

WO 2006/114774描述了2-苯基-4-(羰基甲氨基羰基)-嘧啶衍生物作为P2Y₁₂受体拮抗剂。但是，此等化合物不含有任何膦酸或膦酸盐主体。

发明内容

本发明人目前已发现，与本领域的技术人员先前已知的相应羧酸衍生物相比，本发明的膦酸衍生物显示令人惊讶的显著改良的生物学性质。

本发明的不同具体实施方式是在后文中提出：

1)首先，本发明是关于式I化合物

式I

其中，

R¹表示苯基，其中苯基是为未经取代的，或被取代基取代1至3次的(较佳为未经取代的或经取代一次或两次的，更佳为未经取代的或经取代一次的，而最佳为未经取代的)，取代基各自独立选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；

W表示键，且R²表示烷基、羟烷基、烷氧烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或

W表示-O-，且R²表示烷基、环烷基、羟烷基或杂环基；或

W表示-NR³-，R²表示烷基、烷氧羰基烷基、羧基烷基、羟烷基、烷氧烷基、杂环基、环烷基、芳基或芳烷基，且R³表示氢或烷基；

或

W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成4至7员的杂环，其中为完成该杂环所必需的成员各独立选自-CH₂-、-CHR^x-、-O-、-S-、-CO-及-NR^y-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHR^x-、-O-、-S-、-CO-及-NR^y-的成员，R^x表示羟基、羟甲基、烷氧基甲基或烷氧基,且R^y表示氢或烷基；

或W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基环，该环可被烷基(尤其是被甲基)取代；

R^a表示氢或甲基；

R^b表示氢或甲基；

R⁴表示烷氧基；

n表示0、1、2或3，V表示键，且m表示0；或

n表示0或1，V表示苯基，且m表示0；或

n表示1，V表示苯基，且m表示1；

R⁵与R⁸为相同，且各自表示羟基、未经取代的苯基氧基、未经取代的苄氧基、基团-O-(CHR⁶)-O-C(＝O)-R⁷、基团-O-(CHR⁶)-O-C(＝O)-O-R⁷、基团-O-(CHR⁶)-C(＝O)-O-R⁹、基团-NH-(CHR¹⁰)-C(＝O)-O-R⁹或基团-NH-C(CH₃)₂-C(＝O)-O-R⁹；或

R⁵表示羟基或未经取代的苯基氧基，且R⁸表示基团-O-(CH₂)-O-C(＝O)-R⁹或基团-NH-CH(CH₃)-C(＝O)-O-R⁹；或

P(O)R⁵R⁸表示选自下列结构的基团

其中箭头是表示连接式I化合物其余部份的点；

q表示1或2；

R⁶表示氢或(C₁-C₃)烷基；

R⁷表示(C₁-C₄)烷基或未经取代的(C₃-C₆)环烷基；

R⁹表示(C₁-C₄)烷基；

R¹⁰表示氢、(C₁-C₄)烷基、未经取代的苯基或未经取代的苄基；

R¹¹表示氢、(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基；

及此种化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。

式I化合物可含有一个或多个立体原或不对称中心，譬如一个或多个不对称碳原子。式I化合物可因此以立体异构体的混合物或较佳以纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以本领域的技术人员已知的方式被分离。

式I化合物为P2Y₁₂受体拮抗剂。因此，其可用于疗法(包括组合疗法)中，其中其可广泛地作为血小板活化作用、聚集作用及去颗粒化作用的抑制剂，作为血小板解聚作用的促进剂，或作为抗血栓形成剂使用。

下文段落提供了本发明化合物的各种化学部份基团的定义。该定义意欲一致地适用于整个本专利说明书与权利要求书中，除非另有明确地陈述的定义提供较宽广或较狭窄定义。

″卤素″一词是指氟、氯、溴或碘，较佳为氟、氯或溴，而更佳为氟。

单独或合并使用的″烷基″一词，是指饱和直链或分枝链烷基，含有1至7个碳原子(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、新戊基、异戊基、正-己基、异己基、正-庚基或异庚基)，且较佳为1至4个碳原子。较佳烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。″(C_x-C_y)烷基″(x与y为整数)一词是指直链或分枝链烷基，含有x至y个碳原子。

单独或合并使用的″烷氧基″一词，是指饱和直链或分枝链烷氧基，含有1至6个碳原子(例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正-戊氧基、新戊氧基、异戊氧基、正-己氧基或异己氧基)，且较佳为1至4个碳原子。较佳烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。″(C_x-C_y)烷氧基″(x与y为整数)一词是指直链或分枝链烷氧基，含有x至y个碳原子。

在本文中使用的″羟烷基″一词，是指如前文定义的烷基，其中一个氢原子已被羟基(即-OH)取代。羟烷基的实例包括但不限于羟甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、1-羟基-丙基、3-羟基-丙基、1-羟基-丁基、3-羟基-丁基、4-羟基-丁基、3-羟基-戊基及3-羟基-3-甲基-丁基(且较佳为羟甲基、2-羟基-乙基及3-羟基-丁基)。

在本文中使用的″烷氧烷基″一词，是指如前文定义的烷基，其中一个氢原子已被如前文定义的烷氧基取代。烷氧烷基的实例包括但不限于3-甲氧基-丙基、甲氧基甲基及2-甲氧基-乙基(且特别是甲氧基甲基与2-甲氧基-乙基)。类似地，″烷氧基甲基″一词是指例如甲氧基甲基或2-甲氧基-乙基。

在本文中单独或呈任何组合使用的″环烷基″一词，是指饱和环状烃部份基团，含有3至7个碳原子，其可为未经取代的，或被羟基、羟甲基、烷氧基甲基(较佳为甲氧基甲基或乙氧基甲基，而更佳为甲氧基甲基)或烷氧基(较佳为甲氧基或乙氧基，而更佳为甲氧基)取代一次的。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-羟基-环己基、2-羟基-环己基、2-羟甲基-环丙基及2-甲氧基甲基-环丙基(特别是环丙基、2-羟甲基-环丙基及2-甲氧基甲基-环丙基)。

″烷氧羰基烷基″一词是指如前文定义的烷基，其中一个氢原子已被烷氧羰基取代，即，-C(＝O)-基团本身被如前文定义的烷氧基取代。烷氧羰基烷基的代表性实例包括但不限于2-乙氧羰基-乙基与2-甲氧羰基-乙基。

″羧基烷基″一词是指如前文定义的烷基，其中一个氢原子已被羧基(即，被-COOH基团)取代。羧基烷基的代表性实例包括但不限于2-羧基-乙基与3-羧基-丙基。

″芳基″一词是指芳族环状基团，具有一、二或三个环，具有6至14个碳环原子，且较佳为6至10个碳环原子，例如指苯基或萘基(而特别是指苯基)。如本文定义的任何芳基(且特别是任何苯基)可为未经取代的，或被一、二或更多个取代基(较佳是被一至三个取代基，更佳是被一或两个取代基，而特别是被一个取代基)取代的，取代基各自独立选自卤素、烷基及烷氧基。芳基的特殊实例为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二甲氧基苯基及2，4-二甲基苯基(较佳为苯基与4-甲氧苯基)。

在本文中以单独或任何组合方式使用的″芳烷基″一词，是指经过烷基附加至母分子部份基团的芳基，但是，其中芳基可为未经取代的，或被1至3个独立选自卤素、烷基及烷氧基的取代基取代的。芳烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及2-萘-2-基乙基。较佳芳烷基为苯基烷基。

在本文中以单独或任何组合的方式使用的″苯基烷基″一词，是指经过烷基附加至母分子部份基团的未经取代的苯基。苯基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基及3-苯基丙基。较佳为苄基。

在本文中以单独或任何组合的方式使用的″杂芳基″一词，是指单-、双-或三环芳族环系统，含有高达14个环原子，其中至少一个环含有至少一个独立选自包括氮、氧及硫的杂原子；此外，″杂芳基″一词也可指1-氧基-吡啶基。杂芳基可为未经取代的，或被1至3个取代基(较佳为1至2个取代基，且更佳为1个取代基)取代的，取代基独立选自卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基。杂芳基的代表性实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、1-氧基-4-吡啶基、1-氧基-3-吡啶基、1-氧基-2-吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲哚基、咔唑基、吩噻嗪基及吩噁嗪基(phenoxazinyl)(较佳为噻吩基、吡唑基及4-甲基-吡唑基)。

在本文中使用的″单环杂芳基″一词，是指单环芳族环系统，含有5或6个环原子，其中1或2个可为选自O、N及S的杂原子。单环杂芳基可为未经取代的，或被1至2个取代基(较佳为1个取代基)取代的，取代基独立选自卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基及嘧啶基。

在本文中以单独或任何组合方式使用的″杂环基″一词，是指3至7个环员的未经取代的饱和单环部份基团，含有1至2个选自氮、氧及硫的杂原子，但是，应当明了的是(i)杂环基并不通过通过氮原子连接至分子的其余部份，(ii)3或4个环员的杂环基仅含有一个杂原子，其为氮原子，及(iii)杂环基不含有2个硫原子。杂环基的硫原子可呈氧化形式，即作为亚砜或磺酰基。杂环基的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基(较佳为四氢呋喃-3-基)。

在本专利申请中，可变地连接的键可用于取代基或基团。在此种情况中，意谓着取代基或基团被连接至任一个原子，该原子是通过通过可变地连接的键被所连结。例如，下文所画出的化合物，

可以为2-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯或3-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯。

此外，下文段落提供各种其它术语的定义。该定义意欲一致地适用于整个本专利说明书与权利要求书中，除非另有明确地陈述的定义提供较宽广或较狭窄定义。

″药学上可接受的盐″一词，是指无毒性、无机或有机酸和/或碱加成盐。可参考″碱性药物的盐选择″(salt selection for basic drugs)，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

在本文中使用的″室温″一词是指25℃的温度。

除了在关于温度中使用之外，否则被置于数值″X″前的″约″一词，在本申请中是指自X减去10％X至X加上10％X的间隔，而较佳是指自X减去5％X至X加上5％X的间隔。在温度的特定情况中，被置于温度″Y″前的″约″一词(或者，″大约″一词)，在本申请中是指自温度Y减去10℃至Y加上10℃的间隔，而较佳是指自Y减去5℃至Y加上5℃的间隔。

2)特定言之，本发明是关于式I化合物，其也可以为式I_CE化合物，

式I_CE

其中，

R¹表示苯基，其中苯基为未经取代的，或被卤素、甲基或三氟甲基单取代的；

W表示键，且R²表示烷基；羟烷基(特别是3-羟基-丁基)；烷氧烷基(特别是3-甲氧基-丙基)；含有3至7个碳原子(较佳为3至6个，更佳为3至5个碳原子，而最佳为3个碳原子)的可被羟甲基或烷氧基甲基(较佳为甲氧基甲基或乙氧基甲基，而更佳为甲氧基甲基)取代一次的环烷基；未经取代的或被烷氧基单取代的苯基；或未经取代的单环杂芳基；或

W表示-O-，且R²表示烷基(特别是甲基)、环烷基(特别是环戊基)、羟烷基(特别是2-羟乙基)或杂环基(特别是四氢呋喃-3-基)；或W表示-NR³-，R²表示烷基、烷氧羰基烷基[特别是2-(乙氧羰基)-乙基]、羧基烷基(特别是2-羧基-乙基)、羟烷基(特别是2-羟基-乙基)、烷氧烷基、杂环基(特别是四氢呋喃-3-基)、环烷基(特别是环丙基)、苯基或苯基烷基(特别是苄基)，且R³表示氢或烷基(特别是甲基)；或

W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成4至7员(较佳为4至6员)的杂环，其中为完成该杂环所必需的成员各自独立选自-CH₂-、-CHR^x-、-O-及-NR^y-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHR^x-、-O-及-NR^y-的成员，R^x表示羟基、羟甲基、烷氧基甲基(特别是甲氧基甲基)或烷氧基(特别是甲氧基)，且R^y表示烷基(尤其是甲基)；

或W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成吡唑基环，其可为未经取代的或被烷基(尤其是被甲基)单取代的；

R^a表示氢或甲基；

R⁴表示烷氧基(较佳为乙氧基或正-丁氧基)；

n表示0、1、2或3，V表示键，且m表示0；或

n表示0或1，V表示苯基，且m表示0；或

n表示1，V表示苯基，且m表示1；

R⁵与R⁸为相同，且各自表示羟基、未经取代的苯基氧基、未经取代的苄氧基、基团-O-(CHR⁶)-O-C(＝O)-R⁷、基团-O-(CHR⁶)-O-C(＝O)-O-R⁷、基团-O-(CHR⁶)-C(＝O)-O-R⁹、基团-NH-(CHR¹⁰)-C(＝O)-O-R⁹或基团-NH-C(CH₃)₂-C(＝O)-O-R⁹；或

R⁵表示羟基，且R⁸表示基团-O-(CH₂)-O-C(＝O)-R⁹；或

R⁵表示未经取代的苯基氧基，且R⁸表示基团-NH-CH(CH₃)-C(＝O)-O-R⁹；或

P(O)R⁵R⁸表示选自下列结构的基团

其中箭头是表示连接式I_CE化合物其余部份的点；

q表示2；

R⁶表示氢或(C₁-C₃)烷基(较佳为氢或甲基)；

R⁷表示(C₁-C₄)烷基或未经取代的(C₃-C₆)环烷基；

R⁹表示(C₁-C₄)烷基；

R¹⁰表示氢、(C₁-C₄)烷基、未经取代的苯基或未经取代的苄基；

R¹¹表示氢、(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基；

及此种化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。

3)根据一项较佳具体实施例，本发明是关于式I化合物，其也可以为式I_P化合物

式I_P

其中，

R¹表示苯基，任选地被取代基取代1至3次(较佳为任选地经取代一次或两次，而更佳为任选地经取代一次)的，取代基各自独立选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；

W表示键，且R²表示烷基、羟烷基、烷氧烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或

W表示-O-，且R²表示烷基或杂环基；或

W表示-NR³-，R²表示烷基、烷氧羰基烷基、羧基烷基、羟烷基、烷氧烷基、杂环基、环烷基、芳基或芳烷基，且R³表示氢或烷基；或W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成4至7员的杂环，其中为完成该杂环所必需的成员是各自独立选自-CH₂-、-CHR^x-、-O-、-S-、-CO-及-NR^y-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHR^x-、-O-、-S-、-CO-及-NR^y-的成员，R^x表示羟基、羟甲基、烷氧基甲基或烷氧基，且R^y表示氢或烷基；

或者，W还表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基环，该环可被烷基(尤其是被甲基)取代；

R^a表示氢或甲基；

R^b表示氢或甲基；

R⁴表示烷氧基；

n表示0、1或2；

R⁵表示羟基或基团-O-(CHR⁶)-O-C(＝O)-R⁷，其中R⁶表示氢或(C₁-C₃)烷基，且R⁷表示(C₁-C₄)烷基；

及此种化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。

4)特定言之，本发明是关于式I_P化合物，其也可以为式I_CEP化合物

式I_CEP

其中，

R¹表示苯基，任选地被独立选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基取代一次或两次(且较佳为任选地被独立选自包括卤素、甲基及三氟甲基的取代基取代一次或两次，尤其是任选地被卤素、甲基或三氟甲基取代一次)；

W表示键，且R²表示烷基、羟烷基、烷氧烷基、环烷基，任选地被烷氧基取代一次的苯基，或者未经取代的单环杂芳基；或W表示-O-，且R²表示烷基(特别是甲基)或杂环基(特别是四氢呋喃-3-基)；或

W表示-NR³-，R²表示烷基；烷氧羰基烷基；羧基烷基；羟烷基；烷氧烷基；杂环基；苯基或苯基烷基；或含有3至7个碳原子(较佳为3至6个，而更佳为3至5个碳原子)的环烷基，其可被羟甲基或烷氧基甲基(较佳为甲氧基甲基或乙氧基甲基，而更佳为甲氧基甲基)取代一次；且R³表示氢或烷基(且特别是氢或甲基)；或W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成4至7员(且特别是5至6员)的杂环，其中为完成该杂环所必需的成员各自独立选自-CH₂-、-CHR^x-、-O-及-NR^y-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHR^x-、-O-及-NR^y-的成员，R^x表示羟基、羟甲基或烷氧基(特别是甲氧基)，且R^y表示烷基(尤其是甲基)；

或者W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成吡唑基环，其可被烷基(尤其是被甲基)取代；

R^a表示氢或甲基；

R^b表示氢；

R⁴表示烷氧基；

n表示0、1或2；

R⁵表示羟基或基团-O-(CHR⁶)-O-C(＝O)-R⁷，其中R⁶表示氢或(C₁-C₃)烷基，且R⁷表示(C₁-C₄)烷基；

及式I_CE化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。

5)较佳情况是，如上文具体实施方式1)或2)中所定义的式I化合物或其盐(在其中，其药学上可接受的盐为较佳)也可以为式I_ST1化合物，且具有下文所画出的立体化学结构：

式I_ST1

6)根据本发明的另一项较佳具体实施方式，如具体实施方式1)或2)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐是为较佳)也可以为式I_ST2化合物，其中n表示1或3，且具有下文所画出的立体化学，

式I_ST2

7)根据本发明的一项较佳具体实施方式，如具体实施方式1)、2)或5)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的V表示键。

8)根据本发明的另一项较佳具体实施方式，如具体实施方式1)、2)或5)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的V表示苯基。

9)根据本发明的一项较佳具体实施方式，如在具体实施方式1)、2)、5)或7)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)中，当V表示键时，则m表示0，且n表示1、2或3。

10)根据本发明的一项较佳具体实施方式，如在具体实施方式1)、2)、5)或8)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)中，当V表示苯基时，则m表示0，且n表示0或1。

11)根据本发明的一项较佳具体实施方式，如在具体实施方式1)、2)、5)或8)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)中，当V表示苯基时，则m表示1，且n表示1。

12)根据本发明的一项较佳具体实施方式，如在具体实施方式1)、2)、5)、7)或9)的任一个中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)中，当n表示2，V表示键，且m表示0时，则R⁴表示(C₄-C₆)烷氧基，尤其是线性(C₄-C₆)烷氧基，且特别是正-丁氧基。

13)根据本发明的一项较佳具体实施方式，如在上文具体实施方式3)或4)中所定义的式I_P化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)中，当n表示2时，则R⁴表示(C₄-C₆)烷氧基，尤其是线性(C₄-C₆)烷氧基，且特别是正-丁氧基。

14)根据本发明的一项特定具体实施方式，如具体实施方式1)至5)、7)、8)或10)的任一个中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的n表示0。

15)根据本发明的另一项特定具体实施方式，如具体实施方式1)至11)的任一个中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的n表示1。

16)根据本发明的另一项特定具体实施方式，如具体实施方式1)至5)、7)、9)或12)至13)的任一个中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的n表示2。

17)根据本发明的另一项特定具体实施方式，如上文具体实施方式3)或4)中所定义的式I_P化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的n表示2。

18)根据本发明的另一项特定具体实施方式，如具体实施方式1)、2)、5)、6)、7)或9)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的n表示3。

19)较佳情况是，如上文具体实施方式1)至18)的任一个中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R⁴表示(C₄-C₆)烷氧基，尤其是线性(C₄-C₆)烷氧基，且特别是正-丁氧基。

20)较佳情况是，如上文具体实施方式17)中所定义的式I_P化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R⁴表示(C₄-C₆)烷氧基，尤其是线性(C₄-C₆)烷氧基，且特别是正-丁氧基。

21)较佳情况是，如上文具体实施方式17)或20)中所定义的式I_P化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)具有下文所画出的立体化学

22)较佳情况是，如上文具体实施方式1)至21)之一中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R¹表示苯基，其任选地被卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代一次(特别是任选地被卤素、甲基或三氟甲基取代一次的苯基，且尤其是任选地被氟、甲基或三氟甲基取代一次的苯基)。

23)更佳情况是，如上文具体实施方式1)至22)之一中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)是的R¹表示未经取代的苯基。

24)根据本发明的一种变型，如上文具体实施方式1)至23)之一中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的W表示键。

25)较佳情况是，如上文具体实施方式24)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R²表示烷基(特别是甲基与异丙基，且尤其是甲基)、羟烷基(尤其是3-羟基-丁基)、烷氧烷基(尤其是3-甲氧基-丙基)、环烷基(尤其是环丙基，其任选地被羟甲基或烷氧基甲基取代一次)，任选地被烷氧基取代一次的苯基，或者未经取代的单环杂芳基(尤其是噻吩-3-基)。

26)更佳情况是，如上文具体实施方式25)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R²表示羟烷基、烷氧烷基或环烷基(尤其是任选地被烷氧基甲基或烷氧基取代一次的环丙基，且更尤其是任选地被烷氧基甲基取代一次的环丙基)。

27)根据本发明的另一种变型，如上文具体实施方式1)、2)、5)至12)、14)至16)、18)至20)、22)或23)之一中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的W表示-O-，且R²表示烷基(特别是甲基)、环烷基(特别是环戊基)、羟烷基(特别是2-羟乙基)或杂环基(特别是四氢呋喃-3-基)。

28)根据本发明的另一种变型，如上文具体实施方式1)至23)之一中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的W表示-O-。

29)较佳情况是，如上文具体实施方式28)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R²表示甲基或杂环基(例如四氢呋喃-3-基)，且特别是杂环基(尤其是四氢呋喃-3-基)。

30)根据本发明的另一个变型，如上文具体实施方式1)、3)或5)至23)之一中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的W表示-NR³-，R²表示烷基、烷氧羰基烷基、羧基烷基、羟烷基、烷氧烷基、杂环基、环烷基、芳基或芳烷基，且R³表示氢或烷基，或其W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成4至7员的杂环，其中为完成该杂环所必需的成员各自独立选自-CH₂-、-CHR^x-、-O-、-S-、-CO-及-NR^y-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHR^x-、-O-、-S-、-CO-及-NR^y-的成员，R^x表示羟基、羟甲基、烷氧基甲基或烷氧基，且R^y表示氢或烷基，或者其W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基环，该环可被烷基(尤其是被甲基)取代。

31)根据本发明的另一个变型，如上文具体实施方式1)至3)或5)至23)之一中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的W表示-NR³-，R²表示烷基、烷氧羰基烷基、羧基烷基、羟烷基、烷氧烷基、杂环基、环烷基、苯基或苯基烷基，且R³表示氢或烷基；或其W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成4至7员(较佳为4至6员)的杂环，其中为完成该杂环所必需的成员各自独立选自-CH₂-、-CHR^x-、-O-及-NR^y-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHR^x-、-O-及-NR^y-的成员，R^x表示羟基、羟甲基、烷氧基甲基或烷氧基(特别是甲氧基)，且R^y表示烷基(尤其是甲基)，或者其W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成吡唑基环，其可为未经取代的或被烷基(尤其是被甲基)单取代；

32)根据该另一个变型的一种亚变型，如上文具体实施方式30)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的W表示-NR³-，R²表示烷基、烷氧羰基烷基、羧基烷基、羟烷基、烷氧烷基、杂环基、环烷基、芳基或芳烷基，且R³表示氢或烷基(特别是氢或甲基)。

33)较佳情况是，如上文具体实施方式31)或32)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的W表示-NR³-，R²表示烷基、烷氧羰基烷基、羧基烷基、羟烷基、烷氧烷基、杂环基、环烷基或苯基烷基，且R³表示氢或烷基(特别是氢或甲基)。

34)更佳情况是，如上文具体实施方式31)或32)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的W表示-NR³-，R²表示(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₂)烷氧基-羰基-(C₁-C₄)烷基、羧基-(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)羟烷基、(C₁-C₂)烷氧基-(C₁-C₄)烷基、杂环基、环烷基或苯基烷基(且特别是甲基、乙基、异丙基、2-乙氧羰基-乙基、2-羧基-乙基、2-羟乙基、2-甲氧基-乙基、四氢呋喃-3-基、环丙基或苄基)，及R³表示氢或甲基(且特别是氢)。

35)根据该另一个变型的另一种亚变型，如上文具体实施方式30)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成4至7员的杂环，其中为完成该杂环所必需的成员各自独立选自-CH₂-、-CHR^x-、-O-、-S-、-CO-及-NR^y-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHR^x-、-O-、-S-、-CO-及-NR^y-的成员，R^x表示羟基、羟甲基、烷氧基甲基或烷氧基，且R^y表示氢或烷基(特别是氢或甲基)。

36)较佳情况是，如上文具体实施方式31)或35)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成4至7员(且特别是4至6员，及尤其是5至6员)的杂环，其中为完成该杂环所必需的成员各自独立选自-CH₂-、-CHR^x-、-O-及-NR^y-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHR^x-、-O-及-NR^y-的成员，R^x表示羟基、羟甲基、烷氧基甲基或烷氧基(且特别是羟基、羟甲基或烷氧基)，且R^y表示烷基(尤其是甲基)。

37)更佳情况是，如上文具体实施方式31)或35)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成4至6员(且尤其是5至6员)的杂环，其中为完成该杂环所必需的成员各自独立选自-CH₂-、-CHR^x-、-O-及-NR^y-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHR^x-、-O-及-NR^y-的成员，R^x表示羟基、羟甲基、甲氧基甲基或甲氧基(尤其是羟基、羟甲基或甲氧基)，且R^y表示甲基(及尤其是其R²与R³和带有它们的氮一起形成3-甲氧基甲基-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基或2-羟甲基-哌啶-1-基，且特别是其R²与R³和带有它们的氮一起形成吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基或2-羟甲基-哌啶-1-基)。

38)根据该另一个变型的另一种亚变型，如上文具体实施方式30)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基环，该环可被烷基(尤其是被甲基)取代。

39)较佳情况是，如上文具体实施方式31)或38)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R²与R³和带有它们的氮一起形成吡唑基环，其可被甲基取代(且特别是其R²与R³和带有它们的氮一起形成吡唑-1-基或4-甲基-吡唑-1-基)。

40)此外，如上文具体实施方式1)至11)、14)至18)或21)至39)之一中所定义的式I化合物(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)较佳是其R⁴表示(C₂-C₄)烷氧基，尤其是线性(C₂-C₄)烷氧基，特别是乙氧基或正-丁氧基。

41)根据具体实施方式40)的较佳变型，式I化合物(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R⁴表示乙氧基。

42)根据具体实施方式40)的另一种较佳变型，如上文具体实施方式1)至39)之一中所定义的式I化合物(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R⁴表示正-丁氧基。

43)本发明的一项主要具体实施方式是关于如具体实施方式3)中所定义的式I_P化合物，其也可以为式I_PD化合物，

其中，

R¹表示苯基，任选地被取代基取代1至3次(较佳为任选地经取代一次或两次，而更佳为任选地经取代一次)，取代基各自独立选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；

W表示键，且R²表示烷基、羟烷基、烷氧烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或

W表示-O-，且R²表示烷基或杂环基；或

W表示-NR³-，R²表示烷基、烷氧羰基烷基、羧基烷基、羟烷基、烷氧烷基、杂环基、环烷基、芳基或芳烷基，且R³表示氢或烷基；或

W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成4至7员的杂环，其中为完成该杂环所必需的成员各自独立选自-CH₂-、-CHR^x-、-O-、-S-、-CO-及-NR^y-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHR^x-、-O-、-S-、-CO-及-NR^y-的成员，R^x表示羟基、羟甲基、烷氧基甲基或烷氧基，且R^y表示氢或烷基；

或者W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基环，该环可被烷基(尤其是被甲基)取代；

R^a表示氢或甲基；

R^b表示氢或甲基；

R⁴表示烷氧基；

n表示0、1或2；

及此种化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。

44)本发明的另一项主要具体实施方式是关于如具体实施方式3)中所定义的式I_P化合物，其也可以为式I_P-PDG化合物，

其中，

R¹表示苯基，任选地被取代基取代1至3次(较佳为任选地经取代一次或两次，而更佳为任选地经取代一次)，取代基各自独立选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；

W表示键，且R²表示烷基、羟烷基、烷氧烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或

W表示-O-，且R²表示烷基或杂环基；或

W表示-NR³-，R²表示烷基、烷氧羰基烷基、羧基烷基、羟烷基、烷氧烷基、杂环基、环烷基、芳基或芳烷基，且R³表示氢或烷基；

或

W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成4至7员的杂环，其中为完成该杂环所必需的成员各自独立选自-CH₂-、-CHR^x-、-O-、-S-、-CO-及-NR^y-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHR^x-、-O-、-S-、-CO-及-NR^y-的成员，R^x表示羟基、羟甲基、烷氧基甲基或烷氧基，且R^y表示氢或烷基；

或者W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基环，该环可被烷基(尤其是被甲基)取代；

R^a表示氢或甲基；

R^b表示氢或甲基；

R⁴表示烷氧基；

n表示0、1或2；

R⁵表示基团-O-(CHR⁶)-O-C(＝O)-R⁷，其中R⁶表示氢或(C₁-C₃)烷基，且R⁷表示(C₁-C₄)烷基；

及此种化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。

45)较佳情况是，如上文具体实施方式44)中所定义的式I_P化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较的佳)的R⁶表示氢(且特别是R⁵表示2，2-二甲基-丙酰氧基甲氧基或异丁酰基氧基甲氧基)。

46)根据一项较佳具体实施方式，如上文具体实施方式1)至43)之任一个中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R⁵与(若存在时)R⁸相同，且表示羟基。

47)根据另一项较佳具体实施方式，如上文具体实施方式1)、2)、5)至12)、14)至16)、18)、19)或22)至42)的任一个中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R⁵与R⁸(若存在时)相同，且各表示未经取代的苯基氧基、未经取代的苄氧基、基团-O-(CHR⁶)-O-C(＝O)-R⁷、基团-O-(CHR⁶)-O-C(＝O)-O-R⁷、基团-O-(CHR⁶)-C(＝O)-O-R⁹、基团-NH-(CHR¹⁰)-C(＝O)-O-R⁹或基团-NH-C(CH₃)₂-C(＝O)-O-R⁹。

48)根据一项更佳具体实施方式，如上文具体实施方式47)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R⁵与(若存在时)R⁸相同，且表示-O-(CHR⁶)-O-C(＝O)-R⁷(而最佳为-O-(CH₂)-O-C(＝O)-R⁷)。

49)根据另一项较佳具体实施方式，如上文具体实施方式47)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R⁵与(若存在时)R⁸相同，且表示-O-(CHR⁶)-O-C(＝O)-O-R⁷(而最佳为-O-(CH₂)-O-C(＝O)-O-R⁷)。

50)根据另一项较佳具体实施方式，如上文具体实施方式47)中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R⁵与(若存在时)R⁸相同，且表示-NH-(CHR¹⁰)-C(＝O)-O-R⁹或-NH-C(CH₃)₂-C(＝O)-O-R⁹。

51)根据另一项较佳具体实施方式，如上文具体实施方式1)、2)、5)至12)、14)至16)、18)、19)或22)至42)的任一个中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R⁵表示羟基，且R⁸表示基团-O-(CH₂)-O-C(＝O)-R⁹(且特别是-O-(CH₂)-O-C(＝O)-CH₃)。

52)根据另一项较佳具体实施方式，如上文具体实施方式1)、2)、5)至12)、14)至16)、18)、19)或22)至42)的任一个中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的R⁵表示未经取代的苯基氧基，且R⁸表示基团-NH-CH(CH₃)-C(＝O))-O-R⁹(且特别是-NH-CH(CH₃)-C(＝O)-O-CH₂CH₃)。

53)根据另一项较佳具体实施方式，如上文具体实施方式1)、2)、5)至12)、14)至16)、18)、19)或22)至42)的任一个中所定义的式I化合物或其盐(其中，其药学上可接受的盐为较佳的)的P(O)R⁵R⁸表示选自下列结构的基团

其中，箭头表示连接式I化合物其余部份的点，q表示1或2(且较佳为2)，R⁹表示(C₁-C₄)烷基(且较佳为甲基或叔丁基)，及R¹¹表示氢、(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基。

54)本发明的另一项较佳具体实施方式是关于如具体实施方式1)中所定义的式I化合物，其中，

R¹表示苯基；

W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成5员的杂环，其中为完成该杂环所必需的成员各自独立选自-CH₂-与-CHR^x-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个-CHR^x-基团，R^x表示烷氧基(及较佳情况是，W表示-NR³-，且R²与R³和带有它们的氮一起形成3-甲氧基-吡咯烷-1-基)；

R^a表示氢；

R^b表示氢；

R⁴表示烷氧基；

n表示1或2，V表示键，且m表示0；

R⁵与R⁸相同，且各自表示基团-O-(CHR⁶)-O-C(＝O)-R⁷、基团-O-(CHR⁶)-O-C(＝O)-O-R⁷或基团-NH-(CHR¹⁰)-C(＝O)-O-R⁹；或

P(O)R⁵R⁸表示选自下列结构的基团

其中箭头表示连接式I化合物其余部份的点；

q表示2；

R⁶表示氢；

R⁷表示(C₁-C₄)烷基；

R⁹表示(C₁-C₄)烷基；

R¹⁰表示氢、(C₁-C₄)烷基或未经取代的苯基；

及此种化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。

55)如具体实施方式1)至4)中所定义的下列式I化合物是为特佳的：

4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(S)-2-[(2-苯基-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-膦酰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((S)-2-{[6-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-[(S)-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-4-膦酰基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(S)-2-[(2-苯基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-膦酰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(S)-2-[(6-异丙基氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-膦酰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(S)-2-[(6-吗啉-4-基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-膦酰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((S)-2-{[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(6-甲氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(6-二甲氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(6-乙氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(6-异丙基氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((S)-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-对-甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((S)-2-{[2-(2-氟-苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((S)-2-{[2-(3-氟-苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(6-甲氧基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(6-甲基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(6-环丙氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(2-苯基-6-苯基氨基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(6-苄氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-[(R)-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-膦酰基-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)2-{6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-[(R)-2-({6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-膦酰基-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-2-{[6-(2-乙氧羰基-乙氨基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-2-{[6-(2-羧基-乙氨基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(2，6-二苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(2-苯基-6-噻吩-3-基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-2-{[6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(6-环丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(6-丁基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-[(R)-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-膦酰基-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-2-{[6-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-2-{[6-((1S，2S)-2-羟甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-2-{[6-(2-羟基-乙氨基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-2-{[6-(2-羟甲基-哌啶-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-2-{[6-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-2-{[6-(3-羟基-丁基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((S)-4-[双-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((S)-4-(双-异丁酰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((S)-4-{双-[(2，2-二甲基-丙酰氧基)-乙氧基]-磷酰基}-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-[双-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-{双-[1-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-乙氧基]-磷酰基}-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-[双-(1-异丁酰基氧基-乙氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-[双-(1-丙酰氧基-乙氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-(双-异丁酰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-(2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-膦酰基乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

其中极为明了的是，未明确指定的任何上文所列示化合物的任何立体原中心可呈绝对(R)-或(S)-构型；

以及其盐(特别是药学上可接受的盐)。

56)如具体实施方式1)或2)中所定义的进一步较佳式I化合物选自：

4-((R)-2-{[6-(2-羟基-乙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-5-膦酰基-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(4-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(4-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(4-膦酰基甲基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(4-膦酰基甲基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-5-膦酰基-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(6-异丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-2-{[6-(3-甲氧基甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(6-环戊氧基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(4-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(4-膦酰基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(4-膦酰基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(3-膦酰基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(3-膦酰基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(2-膦酰基苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-2-{[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(6-吗啉-4-基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；

N，N′-双-(乙氧羰基甲基)-3-{(S)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-氧代-4-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丁基-膦酸二酰胺；

4-((R)-3-(双-乙酰氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-(双-丙酰氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-(双-丁酰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

N，N′-双-(乙氧羰基甲基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

N，N′-双-((S)-1-乙氧羰基乙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

N，N′-双-(甲氧羰基甲基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

N，N′-双-((S)-1-甲氧羰基-2-甲基-丙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

N，N′-双-(叔丁氧羰基甲基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

N，N′-双-((S)-1-甲氧羰基丙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

N，N′-双-((S)-1-甲氧羰基-2，2-二甲基-丙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

N，N′-双-((S)-1-叔丁氧羰基乙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

N，N′-双-((S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

N，N′-双-((S)-甲氧羰基苯基甲基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

N，N′-双-((S)-1-甲氧羰基乙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

N，N′-双-(丙氧羰基甲基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

N，N′-双-(异丙氧羰基甲基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

N，N′-双-(2-乙氧羰基-丙-2-基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

4-((R)-3-(双-甲氧羰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-(双-乙氧羰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-(双-异丙氧羰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-(双-叔丁氧羰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-[双-(1-乙氧基羰基氧基-乙氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-[双-(1-异丙氧羰基氧基-乙氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)_2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-[双-(1-环己基氧基羰基氧基-乙氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-(二苯氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-[双-(5-甲基-2-氧代-[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxolyl)-4-基甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(2-氧代-4H-2λ⁵-苯并[1，3，2]二氧磷杂环己烷(dioxaphosphini)-2-基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(2-氧代-1，4-二氢-2H-2λ⁵-苯并[d][1，3，2]噁唑膦烷(oxazaphosphini)-2-基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(8-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-2λ⁵-苯并[d][1，3，2]噁唑膦烷-2-基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-[双-(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-(双-乙氧羰基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-[双-((S)-1-乙氧羰基-乙氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

N-[(S)-1-乙氧羰基-乙基]-邻-苯基-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸酰胺；

4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(2-氧代-2λ⁵-[1，3，2]二氧磷杂环己烷-2-基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(8-甲基-2-氧代-4H-2λ⁵-苯并[1，3，2]二氧磷杂环己烷-2-基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-(8-异丙基-2-氧代-4H-2λ⁵-苯并[1，3，2]二氧磷杂环己烷-2-基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-(8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氢-2H-2λ⁵-苯并[d][1，3，2]噁唑膦烷-2-基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-[(5-叔丁基-2-氧代-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)-羟基-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)3-(双-苄氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((R)-3-(乙酰氧基甲氧基-羟基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；

4-((S)-3-(双-乙酰氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-((S)-3-(双-丁酰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；

N，N′-双-((S)-1-乙氧羰基乙基)-2-{(S)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

4-((S)-3-(双-乙氧羰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-((R)-3-(双-乙酰氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-((R)-3-(双-丁酰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；

N，N′-双-((S)-1-乙氧羰基乙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；

4-((R)-3-(双-乙氧羰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-((S)-3-[4-(双-丁酰基氧基甲氧基-磷酰基)-苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；

N，N′-双-((S)-1-乙氧羰基乙基)-4-[2-{(S)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯基-膦酸二酰胺；及

4-((S)-3-[4-(双-乙氧羰基氧基甲氧基-磷酰基)-苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；

其中极为明了的是，未明确指定的任何上文所列示化合物的任何立体原中心可呈绝对(R)-或(S)-构型；以及其盐(特别是药学上可接受的盐)。

57)本发明的进一步目的为如上文具体实施方式1)至56)之一中所定义的式I(或式I_CE)化合物或其药学上可接受的盐，作为药剂。

式I化合物及其药学上可接受的盐可作为药剂使用，例如呈医药组合物的形式，供经肠或非经肠给药。

58)本发明因此还关于医药组合物，其含有至少一种根据上文具体实施方式1)至56)之一的化合物，或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。特定言之，本发明是关于医药组合物，其含有至少一种式I(或式I_CE)化合物，及一或多种药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。

医药组合物的制造可以任何本领域的技术人员所熟悉的方式实现(参阅，例如Remington，制药科学与实务(the Science and Practice ofPharmacy)第21版，(2005)，第5部份，″医药制造″(PharmaceuticalManufacturing)[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其方式是使所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，任选地与其它治疗上有价值的物质组合，以及适当的、无毒性、惰性、治疗上可兼容固体或液体载剂物质，及若需要还可与常用医药佐剂一起成为盖伦给药形式。

59)如上文具体实施方式1)至56)中所定义的根据式I的化合物及其药学上可接受的盐可用于制备药剂，且是适合：

用于治疗或预防疾病，包括稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、心肌梗塞、插塞(包括动脉粥样硬化的并发症，特别是插塞中风)、动脉血栓症(包括动脉粥样硬化的初期动脉血栓性并发症，特别是血栓性中风)、静脉血栓症(特别是深静脉血栓症)、血管伤害或发炎(包括脉管炎、动脉炎及肾小球肾炎)所续发的血栓症、静脉闭塞疾病、短暂缺血性发作、外周血管疾病、具有或不具有血栓溶解的心肌梗塞、骨髓增生疾病、血小板增多症、镰状细胞疾病、炎性肠疾病、血栓性血小板减少性紫癜病、溶血性尿毒症综合症；

用于预防败血病的血栓性并发症、成人呼吸困难综合症、抗磷脂综合症、肝素所引致的血小板减少症及预惊厥/惊厥；

用于预防在某些手术程序(特别是冠状血管重建术，例如血管造形术(PTCA)、其它血管移植手术、动脉内膜切除术或支架安置)后或在意外创伤后的心血管并发症；

用于预防器官移植排斥

60)因此，本发明的特殊目的是为使用如上文具体实施方式1)至56)之一中所定义的式I(或式I_CE)化合物或其药学上可接受的盐在上文具体实施方式59)中所列示用途的药剂的制备中的用途，及在一般用于治疗堵塞性血管病症的药剂的制备中的用途。

61)更一般而言，本发明是关于如上文具体实施方式1)至56)之一中所定义的式I(或式I_CE)化合物或其药学上可接受盐在药剂制备中的用途，该药剂是用于治疗和/或预防堵塞性血管病症，以及式I(或式I_CE)化合物在药剂制备中的用途，该药剂是用于治疗和/或预防外周血管、内脏血管、肝血管及肾血管、心血管与脑血管的疾病或与血小板聚集有关联的症状，包括人类及其它哺乳动物中的血栓症。

62)在上文所提及的式I(或式I_CE)化合物或其药学上可接受盐在上文具体实施方式59)的药剂制备中的用途，以及在以下药剂制备中的用途为较佳的，所述以下药剂用于治疗或预防心肌梗塞、动脉血栓症(特别是血栓性中风)、短暂缺血性发作、外周血管疾病及稳定性心绞痛与不稳定性心绞痛。

63)本发明进一步关于根据上文具体实施方式1)至56)之一的式I(或式I_CE)化合物或其药学上可接受的盐用于活体外保存血液产物(例如血小板浓缩液的保存)，或预防在体外血液或血液产物处理机中的堵塞(譬如肾渗析机或血浆除去机)。

64)本发明还关于治疗上文具体实施方式59)中所指出病症的方法，该方法包括对有需要的患者给予有效量的根据具体实施方式1)至56)之一的式I(或式I_CE)化合物或此种化合物的药学上可接受盐。

在本文中对式I、I_CE、I_P、I_CEP、I_ST1、I_ST2、I_PD或I_P-PDG化合物的任何指称，应明了也指称此种化合物的盐(且尤其是药学上可接受的盐)，按适当与权宜方式。对于式I化合物所指示的优先性，加以必要的更改当然适用于式I_CE化合物、式I_P化合物、式I_CEP化合物、式I_ST1化合物、式I_ST2化合物、式I_PD化合物及式I_P-PDG化合物，以及式I、式I_CE、式I_P、式I_CEP、式I_ST1、式I_ST2、式I_PD或式I_P-PDG化合物的盐与药学上可接受的盐。相同情况是适用于作为药剂的此等化合物，含有此等化合物作为活性主要成份的医药组合物，或此等化合物在治疗本发明所述疾病的药剂制造中的用途。

式I化合物的制备

缩写：

下列缩写使用于整个本专利说明书与实施例中：

Ac      乙酰基

anh.    无水

aq.     水溶液

Boc     叔丁氧羰基

br.     宽峰

Cbz     苄氧羰基

CC      管柱层析

cHex    环己烷

conc.   浓

具有化学文摘登录编号61791-12-6的化合物

CV       管柱体积

DCC      1，3-二环己基碳化二亚胺

DCM      二氯甲烷

DCMC     N，N′-二环己基-4-吗啉甲脒

DIPEA    二异丙基乙胺

DME      1，2-二甲氧基乙烷

DMF      N，N-二甲基甲酰胺

DMPU     N，N′-二甲基丙烯基脲

EA       醋酸乙酯

EDCI     N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺

Eq       当量

Et       乙基

Fmoc     9H-芴-9-基甲氧羰基

HATU     2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷

         酸酯

Hept     庚烷

Hex      己烷

HOBT        1-羟基苯并三唑

Hse         L-高丝胺酸

HV          高真空

LC-MS       液相层析法-质量光谱法

MCPBA       间-氯过苯甲酸

Me          甲基

n-BuLi      正-丁基锂

NMP         N-甲基吡咯烷酮

org.        有机

Pd/C        钯/碳

PEG400      具有分子量为400克/摩尔的聚乙二醇

PG          聚丙二醇

Ph          苯基

PyBOP       六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷

RT          室温

sat.        饱和

TEA         三乙胺

TFA         三氟醋酸

THF         四氢呋喃

TLC         薄层层析法

t_R          滞留时间

Z           苄氧羰基

一般制备途径：

本发明的进一步方面是为一种制备式(I)(或式I_CE)化合物的方法。本发明的式(I)化合物可根据下述方案中所概括的反应的一般顺序制成，其中V、W、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、n、m及q均如式(I)的定义。所获得的化合物也可以已知的方式被转化成其药学上可接受的盐。

一般而言，所有化学转变可根据如文献中所述或如下文程序中或在实验部份中所述的已知标准操作法进行。

各种式I化合物可使用后文方案1中所概括的一般途径制成。

方案1

式I_D化合物可经由将式II化合物，以HCl，任选地在水存在下，在适当有机溶剂(譬如THF、EA、二噁烷或Et₂O)中，且较佳在约室温的温度下，或以溴化三甲基硅烷或碘化三甲基硅烷，在适当溶剂(譬如DCM或MeCN)中，且较佳在约室温的温度下处理而制成。

式I_PDG化合物(R⁵与R⁸≠OH)可通过式I_D膦酸，与式X-(CHR⁶)-O-C(＝O)-R⁷、X-(CHR⁶)-O-C(＝O)-O-R⁷、X-(CH₂)-C(＝O)-O-R⁹或3-溴-2-苯并[c]呋喃酮(phtalide)的适当卤化物衍生物间的反应而制成，X为氯化物、溴化物或碘化物；反应的条件是在适当碱(例如NEt₃、DIPEA、DCMC)存在下，在适当溶剂中(譬如DMF、NMP或DMPU)，任选地在NaI存在下，且较佳在45-90℃间的温度下。

或者，式I_PDG化合物(R⁵及/或R⁸≠OH)可通过式I_D膦酸，与式NH₂-(CHR¹⁰)-C(＝O)-O-R⁹或NH₂-C(CH₃)₂-C(＝O)-O-R⁹的适当α-氨基酸烷基酯间的反应而制成；反应条件为在适当碱(例如NEt₃)，与试剂的活化混合物(譬如2，2′-二硫化联吡啶与PPh₃的组合)存在下，在适当溶剂(譬如无水吡啶)中，且较佳在约60℃的温度下。

或者，式I_PDG化合物(R⁵及/或R⁸≠OH)可通过式I_D膦酸与适当醇间的反应而制成，；反应条件为在缩合试剂(例如PyBOP)与适当碱(例如NEt₃、DIPEA)存在下，在适当溶剂(譬如DMF)中，且较佳在室温与45℃间的温度；所述适当的醇为式HO-(CHR⁶)-C(＝O)-O-R⁹、HO-CH₂-(CH₂)_q-OH、酚、苄醇、4-羟甲基-5-甲基-[1，3]间二氧杂环戊烯-2-酮、未经取代或在苯环上经取代的2-羟基苄醇、未经取代或在苯环上经取代的2-氨基苄醇。

或者，当R⁵表示苯基氧基，且R⁸表示式NH-(CHR¹⁰)-C(＝O)-O-R⁹或NH-C(CH₃)₂-C(＝O)-O-R⁹基团时，式I_PDG的各个化合物可自对应的式I_D膦酸开始通过三步骤的方法而制成：

1.偶合反应是以酚，在缩合试剂(例如PyBOP)与适当碱(例如NEt₃、DIPEA)存在下，在适当溶剂(譬如DMF)中，且较佳在室温与45℃间的温度下进行；

2.皂化反应是使用标准条件，譬如NaOH在水与适当有机溶剂(譬如MeOH或EtOH)的混合物中进行；及最后

3.偶合反应是以式NH₂-(CHR¹⁰)-C(＝O)-O-R⁹或NH₂-C(CH₃)₂-C(＝O)-O-R⁹的适当α-氨基酸烷基酯，在适当碱(例如NEt₃)，与试剂的活化混合物(譬如2，2′-二硫化联吡啶与PPh₃的组合)存在下，在适当溶剂(譬如无水吡啶)中，且较佳在约60℃的温度下进行。

或者，当R⁵表示羟基，且R⁸表示基团-O-(CH₂)-O-C(＝O)-R⁹时，式I_PDG化合物可通过两步骤方法从对应的式I_D膦酸开始而制成：

1.偶合反应是以苄醇，于适当碱(例如NEt₃)，与试剂的活化混合物(譬如2，2′-二硫化联吡啶与PPh₃的组合)存在下，在适当溶剂(譬如无水吡啶)中，且较佳在约60℃的温度下进行，而得单-苄基化中间物；与

2.取代反应是以式X-(CH₂)-O-C(＝O)-R⁹的适当卤化物衍生物，在适当碱(例如NEt₃、DIPEA、DCMC)存在下，在适当溶剂中，譬如DMF、NMP或DMPU，且较佳于45-90℃间的温度下进行；X为氯化物、溴化物或碘化物。苄基分裂是同时发生。

不同合成中间物的制备：

式II化合物的制备

式II化合物可使用后文方案2与方案2a中所概述的途径制成。

方案2

式V化合物可经由使式III化合物与式IV化合物，使用标准肽偶合方法，譬如PyBOP在适当碱(譬如NEt₃、DIPEA或N-甲基吗啉)存在下，且在适当溶剂(譬如DCM、THF或DMF)中，较佳于约室温的温度下偶合而获得(方案2)。

然后，可使所形成的式V中间物转化成式II化合物，其中W为-NR³-，其方式是通过与式HNR²R³的胺，任选地在适当碱(譬如NEt₃、DIPEA或N-甲基吗啉)存在下的芳香族取代反应实现，此反应是在适当溶剂(譬如DCM、THF、MeCN或DMF)中，且较佳在室温与70℃之间进行。

式V中间物亦可被转化成式II化合物，其中W为O-，其方式是通过与式R²OH的醇在适当碱(譬如NaH)存在下的芳香族取代反应实现，此反应是在适当溶剂(譬如MeOH、THF、MeCN或DMF)中且较佳在约室温下进行。

式V中间物可进一步被转化成式II化合物，其中W为键，其方式是使用式R²-B(OR)₂的试剂，R为氢或烷基，使用用于Suzuki反应的标准条件，且较佳是使用硼酸或酯衍生物R²-B(OR)₂，在适当碱存在下(譬如K₃PO₄或K₂CO₃)在适当钯催化剂(譬如四(三苯膦)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯)存在下，任选地在适当配位体(譬如三苯膦)存在下，在适当溶剂(譬如二噁烷或甲苯/EtOH混合物)中，且较佳在80℃与100℃之间加热。此外，式V中间物亦可被转化成式II化合物，其中W为键，使用式R²-SnBu₃的试剂，使用用于Stille反应的标准条件，且较佳是使用三丁基锡烷衍生物R²-SnBu₃，在适当催化剂(譬如四(三苯膦)钯)存在下，在适当溶剂(譬如甲苯)中，且较佳在约110℃下加热。或者，式V中间物也可被转化成式II化合物，其中W为键，其方式是通过使用式R²-MgBr的镁衍生物，在适当铁催化剂(譬如乙酰基丙酮酸铁(III)，)存在下，在适当溶剂(譬如THF)中，且在较佳为约室温的温度下(参阅Fürstner A.等人在J.Am.Chem.Soc.(2002)，13856-13863中)实现。

或者，式V中间物亦可在两步骤方法中被转化成式II化合物，其中W为键，其方式是通过使用式R-C≡CH的试剂(R²等于RCH₂CH₂)，使用用于Sonogashira反应的标准条件，且较佳是使用炔烃衍生物R-C≡CH，在适当碱(譬如NEt₃)存在下，在适当钯催化剂(譬如双-(三苯膦)二氯化钯(II))存在下，在适当铜催化剂(譬如碘化铜(I))存在下，在适当溶剂(譬如DMF)中，且在室温下实现。在第二个步骤中，所获得的中间物可被转化成式II化合物，其方式是使三键还原成单键，在适当催化剂(譬如阮尼镍)存在下，在适当溶剂(譬如MeOH)中，在较佳为约室温的温度下，在氢大气下实现的。

方案2a

或者，式II化合物可按方案2a中所述制成，其方式是使式III化合物与式VI化合物，使用标准肽偶合方法，譬如PyBOP、HOBT、EDCI盐酸盐、1，3-二环己基碳化二亚胺、HATU，任选地在适当碱(譬如NEt₃、DIPEA或N-甲基吗啉)存在下，且在适当溶剂(譬如DCM、THF或DMF)中，较佳在约室温的温度下偶合。

式III化合物的制备

式III化合物，其中n为1，V表示键，且m为0，可使用后文方案3中所概述的途径制成。

方案3

式VIII化合物可通过三个步骤，自Boc-3-碘-L-Ala-OMe或Boc-3-碘-D-Ala-OMe开始而获得：进行Arbuzov反应(例如于回流下使用P(OEt)₃)，接着为皂化反应，该反应是在标准条件下进行的，譬如NaOH或LiOH，在水与适当有机溶剂(譬如THF、MeOH或EtOH)的混合物中；最后，使所获得的酸中间物与式VII化合物偶合，使用譬如用于合成式II化合物所述的标准肽偶合方法(参阅方案2a)。然后，式III化合物可通过本领域的技术人员所已知用于移除Boc基团的标准酸性条件获得。

式III化合物，其中n为2，V表示键，且m为0，可使用后文方案3a中所概述的途径制成。

方案3a

L-高丝胺酸或D-高丝胺酸是首先使用本领域的技术人员所已知的标准条件在氮原子上被Z保护。所获得分子的二环己基胺盐被制成，且甲酯是使用MeI，在DMF中，于约室温的温度下形成。然后，羟基官能团被溴化物取代，该反应使用标准条件，譬如PPh₃与CBr₄，于适当溶剂(譬如DCM)中，较佳是在0℃与室温之间。导致式IX化合物的随后三个步骤是使用譬如已用于合成式VIII化合物所述的条件(参阅方案3)进行。接着，式III化合物可通过本领域的技术人员所已知的标准条件(例如以Pd/C在EtOH中的氢化作用)使Z保护基分裂获得。

式III化合物，其中n为0，V表示键，且m为0，可使用后文方案3b中所概述的途径制成。

方案3b

式X化合物可通过两步骤自市购可得的(d1)-Z-α-膦基甘氨酸三甲酯开始而获得：皂化反应是使用标准条件，譬如NaOH或LiOH在水与适当有机溶剂(譬如THF、MeOH或EtOH)的混合物中进行；使用譬如用于合成式II化合物所述的标准肽偶合方法(参阅方案2a)使所获得的酸中间物与式VII化合物偶合。然后，式III化合物可通过本领域的技术人员所已知用于移除Z基团的标准条件(例如以Pd/C在EtOH中的氢化作用)获得。

式III化合物，其中n为3，V表示键，且m为0，可使用后文方案3c中所概述的途径制成。

方案3c

Cbz-(L)-Glu-OMe或Cbz-(D)-Glu-OMe可以下述方式被还原成各自的醇：使该酸转变成混合酐，使用例如氯甲酸酯试剂在适当碱(譬如N-甲基吗啉)存在下，在适当溶剂(譬如THF)中，且较佳是于约-15℃下；随后混合酐以适当还原剂(譬如NaBH₄)于MeOH存在下，在约-15℃的温度下进行还原反应。羟基官能团可被碘化物取代，该反应通过使用标准条件，譬如咪唑、PPh₃及I₂在适当溶剂(譬如THF)中，较佳是在0℃与室温之间实现。获得式XI化合物的随后三个步骤可使用譬如已用于合成式VIII化合物所述的条件(参阅方案3)进行。然后，式III化合物可通过本领域的技术人员所已知用于移除Cbz基团的标准条件(例如以Pd/C在MeOH中的氢化作用)获得。

式III化合物，其中n为1，V表示苯基，且m为0，可使用后文方案3d中所概述的途径制成。

方案3d

Boc保护的(L)-碘苯基丙胺酸衍生物，若不能市购取得，则可自(L)-碘苯基丙胺酸化合物开始使用本领域的技术人员所已知的标准条件制成。经Boc保护(L)-碘苯基丙胺酸衍生物的酸官能基可首先通过本领域的技术人员所已知的标准条件形成乙酯被保护。然后，可使如此获得的化合物转化成膦酸二乙酯衍生物，该反应通过使用亚磷酸二乙酯在适当碱(譬如NEt₃)存在下，于适当钯催化剂(譬如Pd(PPh₃)₄)存在下，在适当溶剂(譬如MeCN或甲苯)中，且较佳是于约回流温度下加热实现。获得式III化合物的随后三个步骤可使用譬如在方案3中用于合成式III化合物所述的条件进行。

式III化合物，其中n为1，V表示苯基，且m为1，可使用后文方案3e中所概述的途径制成。

方案3e

使市购可得的3-[4-(二乙氧基-磷酰基甲基)-苯基]-(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-丙酸与式VII化合物偶合，该反应通过使用譬如用于合成式II化合物所述的标准肽偶合方法(参阅方案2a)。使Fmoc基团在使用饱和Na₂CO₃水溶液的偶合反应处理期间分裂，因此提供式III化合物。

式III化合物，其中n为0，V表示苯基，且m为0，可使用后文方案3f中所概述的途径制成。

方案3f

式III化合物可通过六个步骤自市购可得的DL-溴苯基甘氨酸开始，使用譬如在方案3d中用于合成式III化合物所述的条件制成。

式IV化合物的制备

式IV化合物可使用WO 2006/114774中所述的途径制成(参阅一般制备途径，式IV化合物的制备，方案4a)。

式VI化合物的制备

式VI化合物可使用后文方案4中所示的反应而制成。

方案4

式IV中间物可被转化成式VI化合物，其中W为键，其方式是使用式R²-Bb(OR)₂的试剂，R为氢或烷基，使用用于Suzuki反应的标准条件，譬如用于合成其中W为键的式II化合物所述的方法(参阅方案2)实现。或者，式IV中间物可通过与式HNR²R³胺的芳香族取代反应而被转化成式VI化合物，其中W为-NR³-；该反应的条件是使用譬如关于合成其中W为-NR³-的式II化合物所述的条件(参阅方案2)实现。

式VII化合物的制备

式VII化合物可使用WO 2006/114774中所述的途径制成(参阅一般制备途径，式V化合物的制备，方案5与5a)。

本发明的特定具体实施方式描述在下述实施例中，其用以更详细地说明本发明，而非以任何方式限制其范围。

实施例

所使用的特征鉴定方法：

¹H-NMR：NMR光谱是于400MHz Brucker Avance上测量。

LC-MS滞留时间使用下述洗脱条件获得：

使用LC-MS(A)：管柱(Agilent SB.Aq 5微米，4.6×50毫米)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.04％TFA；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流率为4.5毫升/分钟，而洗脱混合物比例的特征是以洗脱开始的时间t的函数，并概括于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

 t(分钟)  0  1  1.45  1.55 溶剂A(％)  95  5  5  95 溶剂B(％)  5  95  95  5

使用LC-MS(B)：管柱(MS C185微米，2.1×50毫米)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.06％甲酸；溶剂B＝MeCN+0.06％甲酸。洗脱剂流速为3毫升/分钟，而洗脱混合物比例的特征为以洗脱开始的时间t的函数，并概括于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

 t(分钟)  0  1  1.25  1.30  1.80 溶剂A(％)  95  5  5  95  95 溶剂B(％)  5  95  95  5  5

使用LC-MS(C)：管柱(Extend-C185微米，4.6×50毫米)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.1％浓氨水溶液；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流速为4.5毫升/分钟，而洗脱混合物比例的特征是以洗脱开始的时间t的函数，并概括于下文表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

 t(分钟)  0  0.75  1.45  1.55  1.60 溶剂A(％)  95  5  5  95  95 溶剂B(％)  5  95  95  5  5

所使用的制备型LC-MS方法：

通过制备型LC-MS的纯化使用管柱，使用后文所述的一般条件进行，除非在有关联的实施例描述中另有指明。

使用管柱(Gemini 10u C18 110A Ax 50×21.2毫米)或管柱(制备型MS C18 OBD^TM 10u 30×75毫米)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+1％甲酸；溶剂B＝MeCN+1％甲酸。对管柱，洗脱剂流速为50毫升/分钟，而对管柱为100毫升/分钟。洗脱混合物比例的特征为以洗脱开始的时间t的函数，并概括于下文表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

I)制备型LC-MS(I)：

  t(分钟)  0  0.4  2.6  3  3.4  3.8  3.9  5  溶剂A(％)  75.1  75.1  55.1  55.1  4.5  4.5  75.1  75.1  溶剂B(％)  24.9  24.9  44.9  44.9  95.5  95.5  24.9  24.9

II)制备型LC-MS(II)：

  t(分钟)  0  0.4  2.6  3  3.4  3.8  3.9  5  溶剂A(％)  65.1  65.1  45  45  4.5  4.5  65.1  65.1  溶剂B(％)  34.9  34.9  55  55  95.5  95.5  34.9  34.9

III)制备型LC-MS(III)：

  t(分钟)  0  0.4  2.6  3  3.4  3.8  3.9  5  溶剂A(％)  60  60  40  40  4.5  4.5  60  60  溶剂B(％)  40  40  60  60  95.5  95.5  40  40

IV)制备型LC-MS(IV)：

  t(分钟)  0  0.4  2.6  3  3.4  3.8  3.9  5  溶剂A(％)  55.1  55.1  35  35  4.5  4.5  55.1  55.1  溶剂B(％)  44.9  44.9  65  65  95.5  95.5  44.9  44.9

V)制备型LC-MS(V)：

  t(分钟)  0  0.6  3.3  3.9  4.5  5.1  5.2  6  溶剂A(％)  65.1  65.1  39.9  39.9  0  0  65.1  65.1  溶剂B(％)  34.9  34.9  60.1  60.1  100  100  34.9  34.9

用于CC的固定相：

通过CC的纯化使用硅胶进行，除非另有指明。所使用的逆相为得自Biotage的C18。

实施例1：4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

1.1.(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸甲酯：

使Boc-3-碘-L-Ala-OMe(9.4克)溶于亚磷酸三乙酯(100毫升)中。将混合物在130℃下加热过夜，并蒸发至干涸，而得黄色油(8.37克)。

将化合物使用于下一步骤，无需进一步纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.85分钟；[M+H]]⁺：340.09。

1.2.(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸：

将氢氧化锂水合物水溶液(2.07克，在5毫升中)添加至中间物1.1(8.37克)在THF(99毫升)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并添加DCM与1M HCl溶液(60毫升)。分离液相，且以DCM萃取水相三次。合并有机相，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发，而得5.8克所要的产物，为白色粉末。

LC-MS(A)：t_R＝0.77分钟；[M+H]⁺：326.13。

1.3.4-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

将HOBT水合物(98毫克)与EDCI盐酸盐(123毫克)添加至中间物1.2(200毫克)与DIPEA(0.42毫升)在THF/DCM(0.6毫升/2.4毫升)中的溶液内。于室温下搅拌10分钟后，添加1-乙氧羰基哌嗪(97毫克)，并在室温下持续搅拌过夜。将DCM与NaHCO₃水溶液添加至混合物中，且分离液相。以DCM萃取水相，并将合并的有机相以NaCl溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(洗脱剂：EA至EA/MeOH 25/1的梯度液)。于HV干燥后，获得所要的化合物，为无色树脂(194毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝0.86分钟；[M+H]⁺：466.05。

1.4.4-[(R)-2-氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯盐酸盐：

使中间物1.3(192毫克)溶于EA(0.2毫升)与二噁烷中的4M HCl溶液(0.4毫升)内。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时，并蒸发。于HV干燥后，获得所要的化合物，为无色树脂(199毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝0.65分钟；[M+H]⁺：366.04。

1.5.(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：

将二碳酸二-叔丁酯(27.5克)分次添加至(S)-3-羟基吡咯烷(10克)与NEt₃(32毫升)在DCM(240毫升)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水，并分离有机相。将其以饱和NH₄Cl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)，及蒸发，而得所要的化合物(21.4克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝4.43(br.s，1H)；3.40(m，4H)；2.70(m，1H)；1.93(m，2H)；1.46(s，9H)。

1.6.(S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：

向中间物1.5(22克)在THF(300毫升)中的冰冷溶液内，分次添加NaH(7.7克，在矿油中的55％分散液)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，冷却至0℃，并逐滴添加MeI(11毫升)。于室温下再持续搅拌2小时。将水与乙醇胺(14毫升)添加至反应混合物中，将其搅拌15分钟。分离有机相，且以DCM萃取水相三次。将合并的有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发，而得黄色油(27.5克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝3.94(br.s，1H)；3.44(m，4H)；3.35(s，3H)；1.99(m，2H)；1.48(s，9H)。

1.7.(S)-3-甲氧基-吡咯烷盐酸盐：

使中间物1.6(27.5克)溶于EA中的1M HCl(300毫升)内，并添加EA中的3M HCl(50毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，且蒸发溶剂。使残留物溶于Et₂O(500毫升)中，化合物沉淀析出。将此悬浮液搅拌1小时，过滤，并以Et₂O洗涤粉末。HV干燥，获得所要的盐酸盐(13.9克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝9.84(br.s，1H)；4.10(br s，1H)；3.43(m，4H)；3.33(s，3H)；2.19(m，1H)；2.04(m，1H)。

1.8.6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羧酸：

将6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸(14.3克；按WO 2006/114774中所述制成，实施例24中间物24.3)、中间物1.7(10克)及DIPEA(23毫升)溶于THF(191毫升)中。将反应混合物在60℃下搅拌48小时。添加水与DCM，并分离液相。将水相以DCM洗涤，且将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。CC(DCM/MeOH 9/1)粗制物，产生所要的化合物(13.2克)。

LC-MS(A)：t_R＝0.74分钟；[M+H]⁺：300.42。

1.9.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

向中间物1.8(135毫克)在THF/DCM(0.4毫升/1.6毫升)中的溶液内，连续添加DIPEA(0.309毫升)、HOBT水合物(83毫克)及EDCI盐酸盐(104毫克)。在室温下搅拌5分钟后，添加中间物1.4(194毫克)，并在室温下持续搅拌过夜。将DCM与NaHCO₃水溶液添加至混合物中，且分离液相。将有机相干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(洗脱剂：EA/MeOH 100/1至EA/MeOH 9/1的梯度液)。在HV干燥后，获得所要的化合物，为无色树脂(131毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝1.00分钟；[M+H]⁺：646.95。

1.10.4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

向中间物1.9(129毫克)在无水MeCN(0.6毫升)中的冰冷溶液内，逐滴添加溴化三甲基硅烷(0.516毫升)。使反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌，直到完成为止。添加水(1毫升)。在室温下搅拌3小时后，添加水，且将混合物以DCM萃取5次。使合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(逆相；洗脱剂：水/TFA 100/1至MeCN/TFA 100/1的梯度液)。于HV干燥后，获得所要的化合物，为无色树脂(94毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝0.82分钟；[M+H]⁺：590.97。

实施例2：4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

21.4-苄基-哌嗪-1-羧酸丁酯：

向1-苄基-哌嗪(1.97毫升)与NEt₃(1.9毫升)在DCM(100毫升)中的溶液内，添加氯甲酸正-丁酯(1.47毫升)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加水，分离有机相，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发，而得黄色油(3.13克)。

LC-MS(A)：t_R＝0.73分钟；[M+H]⁺：277.42。

2.2.哌嗪-1-羧酸丁酯：

使中间物2.1(3.1克)在EtOH(100毫升)中以Pd/C(润湿，5％，480毫克)氢化24小时。使混合物经过硅藻土过滤，并蒸发。HV干燥，获得所要的化合物，为淡黄色液体(2.04克)。

LC-MS(A)：t_R＝0.54分钟；[M+H+MeCN]⁺：226.39。

2.3. 4-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.3的方法制成，以中间物2.2代替1-乙氧羰基哌嗪。

LC-MS(A)：t_R＝0.94分钟；[M+H]⁺：494.18。

2.4. 4-[(R)-2-氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯盐酸盐：

此化合物使用类似实施例1步骤1.4的方法制成，以中间物2.3代替中间物1.3。

LC-MS(A)：t_R＝0.73分钟；[M+H]⁺：394.08。

2.5. 4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.9的方法制成，以中间物2.4代替中间物1.4。

LC-MS(A0：t_R＝1.05分钟；[M+H]⁺：675.14。

2.6.4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物2.5代替中间物1.9。

LC-MS(A)：t_R＝0.88分钟；[M+H]⁺：618.96。

实施例3：4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

3.1.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸甲酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.1的方法制成，以Boc-3-碘-D-Ala-OMe代替Boc-3-碘-L-Ala-OMe。

LC-MS(A)：t_R＝0.84分钟；[M+H]⁺：340.32。

3.2.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸：

此化合物使用类似实施例1步骤1.2的方法制成，以中间物3.1代替中间物1.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.77分钟；[M+H]⁺：326.29。

3.3. 4-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.3的方法制成，以中间物3.2代替中间物1.2。

LC-MS(A)：t_R＝0.85分钟；[M+H]⁺：466.21。

3.4. 4-[(S)-2-氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯盐酸盐：

此化合物使用类似实施例1步骤1.4的方法制成，以中间物3.3代替中间物1.3。

LC-MS(A)：t_R＝0.66分钟；[M+H]⁺：366.12。

3.5. 4-((S)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.9的方法制成，以中间物3.4代替中间物1.4。

LC-MS(A)：t_R＝0.98分钟；[M+H]⁺：647.23。

3.6. 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物3.5代替中间物1.9。但是，使产物通过CC纯化(洗脱剂：CHCl₃至CHCl₃/MeOH 1/1的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.81分钟；[M+H]⁺：591.18。

实施例4：4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

4.1 (S)-2-苄氧羰基氨基-4-羟基-丁酸：

向H-Hse-OH(3克)在二噁烷/2M NaOH(100毫升/25毫升)中的冰冷溶液内，逐滴添加氯甲酸苄酯(4毫升)，历经15分钟。使反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，且将含水残留物以Et₂O萃取，并以2M HCl溶液酸化。以DCM萃取水相。合并DCM层，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发，而得所要的产物，为白色粉末(4.13克)。

LC-MS(A)：t_R＝0.72分钟；[M+H]⁺：254.36。

4.2.(S)-2-苄氧羰基氨基-4-羟基-丁酸二环己基胺盐：

向中间物4.1(8.9克)在EtOH(77毫升)中的溶液内，逐滴添加二环己基胺(7毫升)。移除溶剂，并使白色粉末悬浮于Et₂O中。滤出悬浮液，及使白色固体(12.1克)在真空中干燥。

LC-MS(A)：t_R＝0.71分钟。

4.3.(S)-2-苄氧羰基氨基-4-羟基-丁酸甲酯：

将MeI(2.1毫升)逐滴添加至中间物4.2(12.1克)在无水DMF(196毫升)中的悬浮液内。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加1个多当量的MeI，并在搅拌6小时后，添加2个多当量。将反应混合物搅拌过夜，且移除溶剂。使残留物溶于EA/水中，并将有机相以NaCl溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(Et₂O)，而得所要的化合物，为无色树脂(4.2克)。

LC-MS(A)：t_R＝0.79分钟；[M+H]⁺：268.30。

4.4.(S)-2-苄氧羰基氨基-4-溴-丁酸甲酯：

将树脂上的PPh₃(1.6毫摩尔/克，12.4克)添加至中间物4.3(2.4克)与CBr₄(6.7克)在无水DCM(120毫升)中的冰冷溶液内。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并使其温热至室温。滤出树脂，且蒸发溶液。使粗制物通过CC纯化(EA/庚烷1/3)，而得所要的化合物，为无色树脂(1.7克)。

LC-MS(A)：t_R＝0.86分钟；[M+H]⁺：331.89。

4.5.(S)-2-苄氧羰基氨基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酸甲酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.1的方法制成，以中间物4.4代替Boc-3-碘-L-Ala-OMe。但是，使化合物通过CC纯化(EA/庚烷1/3至1/0)。

LC-MS(A)：t_R＝0.90分钟；[M+H]⁺：388.24。

4.6(S)-2-苄氧羰基氨基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酸：

此化合物使用类似实施例1步骤1.2的方法制成，以中间物4.5代替中间物1.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.83分钟；[M+H]⁺：374.36。

474-[(S)-2-苄氧羰基氨基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.9的方法制成，以中间物4.6代替中间物1.8，且以1-乙氧羰基哌嗪代替中间物1.4。但是，使化合物通过CC纯化两次(EA)。

LC-MS(A)：t_R＝0.91分钟；[M+H]⁺：514.24。

4.8.4-[(S)-2-氨基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例2步骤2.2的方法制成，以中间物4.7代替中间物2.1，但是，使用MeOH代替EtOH。

LC-MS(A)：t_R＝0.66分钟；[M+H]⁺：380.32。

4.9 4-((S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.3的方法制成，以中间物4.8代替1-乙氧羰基哌嗪，且以中间物1.8代替中间物1.2。但是，使产物通过CC(洗脱剂：庚烷至EA的梯度液，接着为EA至EA/MeOH 1/1的梯度液)，接着制备型TLC(EA/MeOH 30/1)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.01分钟；[M+H]⁺：660.304。

4.10.4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物4.9代替中间物1.9。使粗制物通过CC纯化(洗脱剂：CHCl₃至CHCl₃/MeOH 1/1的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.85分钟；[M+H]⁺：605.03。

实施例5：4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

5.1.4-[(S)-2-苄氧羰基氨基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.9的方法制成，以中间物4.6代替中间物1.8，且以中间物2.2代替中间物1.4。但是，使产物通过CC纯化两次(洗脱剂：EA/MeOH 10/1至EA/MeOH 1/1的梯度液，接着为EA至EA/MeOH 95/5的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.96分钟；[M+H]⁺：542.29。

5.2. 4-[(S)-2-氨基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例2步骤2.2的方法制成，以中间物5.1代替中间物2.1，但是，使用MeOH代替EtOH。

LC-MS(A)：t_R＝0.69分钟；[M+H]⁺：408.18。

5.3.4-((S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.3的方法制成，以中间物5.2代替1-乙氧羰基哌嗪，且以中间物1.8代替中间物1.2。但是，使粗制物通过CC纯化(洗脱剂：EA至EA/MeOH 9/1的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝1.06分钟；[M+H]⁺：689.24。

5.4. 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物5.3代替中间物1.9。

LC-MS(A)：t_R＝0.91分钟；[M+H]⁺：633.13。

实施例6：4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

6.1.4-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.3的方法制成，以中间物3.2代替中间物1.2，且以中间物2.2代替1-乙氧羰基哌嗪。

LC-MS(A)：t_R＝0.94分钟；[M+H]⁺：494.26。

6.2 4-[(S)-2-氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯盐酸盐：

此化合物使用类似实施例1步骤1.4的方法制成，以中间物6.1代替中间物1.3。

LC-MS(A)：t_R＝0.74分钟；[M+H]⁺：394.18。

6.3. 4-((S)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.9的方法制成，以中间物6.2代替中间物1.4。

LC-MS(A)：t_R＝1.05分钟；[M+H]⁺：675.13。

6.4 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物6.3代替中间物1.9。使粗制物通过CC纯化(洗脱剂：CHCl₃至CHCl₃/MeOH 1/1的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.88分钟；[M+H]⁺：619.12。

实施例7：4-{(S)-2-[(2-苯基-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-膦酰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

7.1. 4-[(S)-2-[(6-氯基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

向6-氯基-2-苯基-嘧啶-4-羧酸(334毫克)在DCM(10毫升)中的溶液内，添加PyBOP(815毫克)、中间物5.2(580毫克)及DIPEA(0.268毫升)。将此溶液在室温下搅拌24小时。将其以DCM(50毫升)稀释，并以2M Na₂CO₃、1M NaHSO₄及饱和NaCl水溶液洗涤。使有机相干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(DCM/丙酮1/0至6/3)，而得所要的产物，为褐色泡沫物(680毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝1.08分钟；[M+H]⁺：623.96。

7.2. 4-{(S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(2-苯基-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

将吡唑(7微升)添加至NaH(在矿油中的60％分散液，5.3毫克)在THF(0.5毫升)中的悬浮液内。将此悬浮液在室温下搅拌30分钟，并添加中间物7.1(55毫克)在THF(0.5毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌48小时。添加水与DCM，分离液相，且使有机相干燥(Na₂SO₄)，及蒸发，而得粗制化合物(30毫克)。未进行进一步纯化。

LC-MS(B)：t_R＝1.17分钟；[M+H]⁺：656.35。

7.3. 4-{(S)-2-[(2-苯基-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-膦酰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物7.2代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(I)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.94分钟；[M+H]⁺：599.96。

实施例8：4-((S)-2-{[6-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

8.1. 4-((S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例7步骤7.2的方法制成，以4-甲基吡唑代替吡唑。

LC-MS(B)：t_R＝1.20分钟；[M+H]⁺：670.40。

8.2. 4-((S)-2-{[6-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物8.1代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(I)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.97分钟；[M+H]⁺：613.94。

实施例9：4-[(S)-2-({2-苯基-6-[(S)(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-4-膦酰基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

9.1. 4-[(S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例7步骤7.2的方法制成，以(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃代替吡唑，但是，使用DMF代替THF。

LC-MS(A)：t_R＝1.07分钟；[M+H]⁺：675.91。

9.2. 4-[(S)-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-4-膦酰基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物9.1代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(I)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.92分钟；[M+H]⁺：619.97。

实施例10：4-{(S)-2-[(2-苯基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-膦酰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

10.1. 4-{(S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(2-苯基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例7步骤7.2的方法制成，以吡咯烷代替吡唑。但是，化合物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.09分钟；[M+H]⁺：659.05。

10.2. 4-{(S)-2-[(2-苯基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-膦酰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物10.1代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(I)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.97分钟；[M+H]⁺：602.95。

实施例11：4-{(S)-2-[(6-异丙基氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-膦酰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

11.1.4-{(S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(6-异丙基氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以异丙胺代替中间物1.7，且以中间物7.1代替6-氯基-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，产物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.08分钟；[M+H]⁺：646.99。

11.2.4-{(S)-2[(6-异丙基氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-膦酰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物11.1代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(D纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.93分钟；[M+H]⁺：591.05。

实施例12：4-{(S)-2-[(6-吗啉-4-基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-膦酰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

121.4-{(S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(6-吗啉-4-基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以吗啉代替中间物1.7，且以中间物7.1代替6-氯基-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，化合物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.06分钟；[M+H]⁺：674.96。

12.2.4-{(S)-2-[(6-吗啉-4-基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-膦酰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物12.1代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(I)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.91分钟；[M+H]⁺：618.89。

实施例13：4-((S)-2-{[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

13.1. 4-((S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以1-甲基哌嗪代替中间物1.7，且以中间物7.1代替6-氯基-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，化合物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R=0.87分钟；[M+H]⁺：688.04。

13.2. 4-((S)-2-{[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物13.1代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(I)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.77分钟；[M+H]⁺：631.98。

实施例14：4-{(R)-2-[(6-甲氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

14.1. 4-[(R)-2-[(6-氯基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例7步骤7.1的方法制成，以中间物2.4代替中间物5.2。但是，使化合物通过CC纯化(洗脱剂：庚烷至EA的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝1.07分钟；[M+H]⁺：609.88。.

14.2. 4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(6-甲氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

使中间物14.1(67毫克)溶于甲胺在THF中的溶液(2M，0.55毫升)内。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。以饱和NaHCO₃水溶液使其淬灭，并添加DCM与饱和NaCl水溶液。使有机相干燥(Na₂SO₄)，及蒸发，而得所要的产物，为米黄色泡沫物(47毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝1.01分钟；[M+H]⁺：604.97。

14.3.4-{(R)-2-[(6-甲氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物14.2代替中间物1.9。但是，使粗制物通过CC纯化(逆相；洗脱剂：水/TFA 100/1至MeCN/TFA 100/1的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.83分钟；[M+H]⁺：548.98。

实施例15：4-{(R)-2-[(6-二甲氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

15.1. 4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(6-二甲氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例14步骤14.2的方法制成，以二甲胺(2M，在THF中)代替甲胺(2M，在THF中)。

LC-MS(A)：t_R＝1.05分钟；[M+H]⁺：618.97。

15.2. 4-{(R)-2-[(6-二甲氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物15.1代替中间物1.9。使粗制物通过CC纯化(逆相；洗脱剂：水/TFA 100/1至MeCN/TFA 100/1的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.86分钟；[M+H]⁺：562.94。

实施例16：4-{(R)-2-[(6-乙氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

16.1. 4-{(T)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(6-乙氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例14步骤14.2的方法制成，以乙胺(2M，在THF中)代替甲胺(2M，在THF中)。

LC-MS(A)：t_R＝1.04分钟；[M+H]⁺：618.96。

16.2.4-{(R)-2-[(6-乙氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物16.1代替中间物1.9。使粗制物通过CC纯化(逆相；洗脱剂：水/TFA 100/1至MeCN/TFA 100/1的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.87分钟；[M+H]⁺：562.80。

实施例17：4-{(R)-2-[(6-异丙基氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

17.1. 4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(6-异丙基氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以异丙胺(10当量)代替中间物1.7，且以中间物7.1代替6-氯基-2-苯基-嘧啶-4-羧酸，未使用DIPEA，及在50℃代替60℃下加热。但是，化合物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.02分钟；[M+H]⁺：633.25。

17.2. 4-{(R)-2-[(6-异丙基氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物17.1代替中间物1.9。使粗制物通过CC纯化(逆相，洗脱剂A：水/TFA100/1；洗脱剂B：MeCN/TFA 100/1；梯度液：5％B/1CV；5％至70％B/20CV；70％B/4CV)。

LC-MS(A)：t_R＝0.90分钟；[M+H]⁺：576.59。

实施例18：4-((S)-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

18.1. 4-氟-苯甲脒：

向六甲基二硅氮烷(7毫升)在Et₂O(40毫升)中的冰冷溶液内，添加n-BuLi(1.6M，在己烷中，20.6毫升)，接着为4-氟苯甲腈(2克)在Et₂O(10毫升)中的溶液。于0℃下搅拌10分钟后，使混合物温热至室温，并在室温下搅拌20小时。通过添加1M HCl溶液使混合物酸化至pH 1，且以CHCl₃洗涤。然后，通过添加Na₂CO₃与NaOH使水层碱化至pH 14，并以CHCl₃萃取两次。使有机层干燥(Na₂SO₄)，及蒸发，而得所要的化合物(1.59克)。

LC-MS(A)：t_R＝0.33分钟；[M+H]⁺：139.21。

18.2.6-氯-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸：

此化合物使用类似WO 2006/114774中所述的方法自中间物18.1以4个步骤制得(参阅实施例1步骤1.3与实施例24步骤24.1、24.2及24.3)。

LC-MS(A)：t_R＝0.90分钟；[M+H]⁺：253.24。

18.3.2-(4-氟苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羧酸：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以中间物18.2代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，产物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.77分钟；[M+H]⁺：318.16。

18.4.4-((S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例7步骤7.1的方法制成，以中间物18.3代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，使化合物通过制备型LC-MS(IV)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.08分钟；[M+H]⁺：706.95。

18.5.4-((S)-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物18.4代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(II)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.94分钟；[M+H]⁺：650.94。

实施例19：4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-对-甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

19.1.6-氯-2-对-甲苯基-嘧啶-4-羧酸：

此化合物使用类似WO 2006/114774中所述的方法，自4-甲基-苯甲脒以4个步骤制得(参阅实施例1步骤1.3、实施例24步骤24.1、24.2及24.3)。

LC-MS(A)：t_R＝0.93分钟；[M+H]⁺：249.28。

19.2.6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-对-甲苯基-嘧啶-4-羧酸：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以中间物19.1代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，产物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.79分钟；[M+H]⁺：314.08。

19.3.4-((S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-对-甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例7步骤7.1的方法制成，以中间物19.2代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，使产物通过制备型LC-MS(IV)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.08分钟；[M+H]⁺：703.40。

19.4.4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-对-甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物19.3代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(II)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.93分钟；[M+H]⁺：646.90。

实施例20：4-(S)-2-{[2-(2-氟-苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

20.1.2-氟-苯甲脒：

此化合物使用类似实施例18步骤18.1的方法制成，以2-氟苯甲腈代替4-氟基苯甲腈。

LC-MS(A)：t_R＝0.25分钟；[M+H+MeCN]⁺：180.35。

20.2.6-氯-2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸：

此化合物使用类似WO 2006/114774中所述的方法自中间物20.1以4个步骤制得(参阅实施例1步骤1.3与实施例24步骤24.1、24.2及24.3)。

LC-MS(A)：t_R＝0.88分钟；[M+H]⁺：252.95。

20.3.2-(4-氟-苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羧酸：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以中间物20.2代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，产物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.74分钟；[M+H]⁺：318.14。

20.4.4-((S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[2-(2-氟-苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例7步骤7.1的方法制成，以中间物20.3代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，使产物通过制备型LC-MS(IV)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.05分钟；[M+H]⁺：706.95。

20.5. 4-((S)-2-{[2-(2-氟-苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物20.4代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(I)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.89分钟；[M+H]⁺：650.98。

实施例21：4-((S)-2-{[2-(3-氟-苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

21.1.3-氟-苯甲脒：

此化合物使用类似实施例18步骤18.1的方法制成，以3-氟基苯甲腈代替4-氟基苯甲腈。

LC-MS(A)：t_R＝0.30分钟；[M+H+MeCN]⁺：180.35。

21.2.6-氯-2-(3-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸：

此化合物使用类似WO 2006/114774中所述的方法，自中间物21.1以4个步骤制得(参阅实施例1步骤1.3与实施例24步骤24.1、24.2及24.3)。

LC-MS(A)：t_R＝0.96分钟；[M+H]⁺：286.05。

21.3.2-(3-氟-苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羧酸：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以中间物21.2代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，产物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.77分钟；[M+H]⁺：318.16。

21.4.4-((S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[2-(3-氟-苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例7步骤7.1的方法制成，以中间物21.3代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，使产物通过制备型LC-MS(IV)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.11分钟；[M+H]⁺：706.94。

21.5.4-((S)-2-{[2-(3-氟-苯基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物21.4代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(I)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.89分钟；[M+H]⁺：650.95。

实施例22：4-{(R)-2-[(6-甲氧基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

22.1.4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(6-甲氧基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

使NaH(36毫克，在矿油中的55％分散液)悬浮于MeOH(0.5毫升)中。将所形成的甲醇钠溶液添加至中间物14.1(102毫克)在MeOH(0.5毫升)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加饱和NH₄Cl水溶液与DCM，并分离液相。将水相以DCM萃取，且使合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，及蒸发，而得所要的化合物(71毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝1.06分钟；[M+H]⁺：605.97。

22.2.4-{(R)-2-[(6-甲氧基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物22.1代替中间物1.9。使粗制物通过CC纯化(逆相；洗脱剂：水/TFA 100/1至MeCN/TFA 100/1的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.90分钟；[M+H]⁺：549.94。

实施例23：4-{(R)-2-[(6-甲基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

231.4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(6-甲基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

在氩气下，使中间物14.1(114毫克)、甲基硼酸(methylboronicacid)(17毫克)、四(三苯膦)钯(11毫克)及磷酸钾(80毫克)悬浮于无水二噁烷(1毫升)中。将混合物在室温及氩气下搅拌过夜，然后在50℃下过夜。将甲基硼酸(45毫克)、四(三苯膦)钯(108毫克)及磷酸钾(198毫克)添加至混合物中，并将其在50℃下进一步搅拌4.5小时。添加水与DCM，将水相以DCM萃取，且使合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化三次(CC编号1：洗脱剂：EA至EA/MeOH9/1的梯度液；CC编号2：洗脱剂：EA至EA/MeOH 100/1的梯度液；CC编号3：逆相，洗脱剂：水/TFA 100/1至MeCN/TFA 100/1的梯度液)，而得所要的化合物，为无色树脂(22毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝1.03分钟；[M+H]⁺：589.95。

23.2.4-{(R)-2-[(6-甲基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物23.1代替中间物1.9。使粗制物通过CC纯化(逆相；洗脱剂：水/TFA 100/1至MeCN/TFA 100/1的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.86分钟；[M+H]⁺：533.96。

实施例24：4-{(R)-2-[(6-环丙氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

241.4-[(R)-2-[(6-环丙氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以环丙基胺代替中间物1.7，以中间物14.1代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸，及在70℃下加热代替60℃下加热。但是，产物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.04分钟；[M+H]⁺：631.04。

24.2.4-{(R)-2-[(6-环丙氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物24.1代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(II)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.88分钟；[M+H]⁺：574.84。

实施例25：4-{(R)-2-[(2-苯基-6-苯基氨基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

25.1.4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(2-苯基-6-苯基氨基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以苯胺(10当量)代替中间物1.7，以中间物14.1代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸，及在70℃下加热代替60℃下加热。但是，产物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.09分钟；[M+H]⁺：666.99。

25.2.4-{(R)-2-[(2-苯基-6-苯基氨基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物25.1代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(III)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.96分钟；[M+H]⁺：610.88。

实施例26：4-{(R)-2-[(6-苄氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

261.4-[(R)-2-[(6-苄氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以苄胺代替中间物1.7，以中间物14.1代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸，及在70℃下加热代替60℃下加热。但是，产物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.09分钟；[M+H]⁺：681.01。

26.2.4-{(R)-2-[(6-边氨基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物26.1代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(III)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.95分钟；[M+H]⁺：624.94。

实施例27：4-[(R)-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-膦酰基-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

271.4-[(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以(R)-(+)3-氨基四氢呋喃甲苯-4-磺酸盐代替中间物1.7，以中间物14.1代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸，及在70℃下加热代替60℃下加热。但是，产物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.01分钟；[M+H]⁺：661.01。

27.2. 4-[(R)-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-膦酰基-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物27.1代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(II)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.86分钟；[M+H]⁺：604.95。

实施例28：4-((R)-2-{[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

281. 4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)代替中间物1.7，以中间物14.1代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸，及在70℃下加热代替60℃下加热。但是，产物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.97分钟；[M+H]⁺：661.01。

28.2. 4-((R)-2-{[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物28.1代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(I)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.81分钟；[M+H]⁺：604.93。

实施例29：4-[(R)-2-({6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-膦酰基-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

29.1. 4-[(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-({6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以N-(2-甲氧基乙基)甲胺代替中间物1.7，以中间物14.1代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸，及在70℃下加热代替60℃下加热。但是，产物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.05分钟；[M+H]⁺：663.01。

29.2. 4-[(R)-2-({6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-膦酰基-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物29.1代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(II)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.89分钟；[M+H]⁺：606.81。

实施例30：4-((R)-2-{[6-(2-乙氧羰基-乙氨基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

30.1.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(2-乙氧羰基-乙氨基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以3-氨基丙酸乙酯盐酸盐代替中间物1.7，以中间物14.1代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸，及在70℃下加热代替60℃下加热。但是，产物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.04分钟；[M+H]⁺：690.97。

30.2.4-((R)-2-{[6-(2-乙氧羰基-乙氨基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物30.1代替中间物1.9。使粗制物通过制备型LC-MS(II)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.90分钟；[M+H]⁺：634.91。

实施例31：4-((R)-2-{[6-(2-羧基-乙氨基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

使实施例30的化合物(42毫克)与NaOH(26毫克)溶于MeOH(1毫升)中。于室温下搅拌2小时后，以1M HCl溶液使反应混合物酸化，并以EA萃取。使有机层干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过制备型LC-MS(I)纯化，而得所要的化合物(0.2毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝0.80分钟；[M+H]⁺：606.80。

实施例32：4-{(R)-2-[(2，6-二苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

32.1. 4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(2，6-二苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

于氩气下，使中间物14.1(150毫克)、苯基硼酸(phenylboronicacid)(45毫克)、四(三苯膦)钯(14毫克)及磷酸钾(104毫克)溶于无水二噁烷(1毫升)中。将混合物在80℃下加热过夜，并添加水。以EA萃取混合物，且使有机相干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(洗脱剂：庚烷至EA，接着MeOH的梯度液)，而得所要的化合物(86毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝1.12分钟；[M+H]⁺：651.99。

32.2. 4-{(R)-2-[(2，6-二苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

使中间物32.1(86毫克)溶于EA中的3M HCl(1.5毫升)与H₂O(0.15毫升)内。于室温下搅拌2小时后，添加甲苯，并蒸发溶剂。使粗制物通过制备型LC-MS(III)纯化，而得所要的化合物，为白色固体(34毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝0.98分钟；[M+H]⁺：595.90。

实施例33：4-{(R)-2-[(2-苯基-6-噻吩-3-基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

331.2-苯基-6-噻吩-3-基-嘧啶-4-羧酸：

此化合物使用类似实施例32步骤32.1的方法制成，以6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸代替中间物14.1，且以噻吩-3-硼酸(boronic acid)代替苯基硼酸。但是，使粗制物结晶(EtOH/H₂O 2/1)。

LC-MS(A)：t_R＝1.03分钟；[M+H]⁺：283.03。

33.2.4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(2-苯基-6-噻吩-3-基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.3的方法制成，以中间物33.1代替中间物1.2，且以中间物2.4代替1-乙氧羰基哌嗪。在处理期间，将有机相以NaHSO₄水溶液另外洗涤。粗制物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.11分钟；[M+H]⁺：657.93。

33.3. 4-{(R)-2-[(2-苯基-6-噻吩-3-基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例32步骤32.2的方法制成，以中间物33.2代替中间物32.1。但是，使产物通过制备型LC-MS(V)，使用管柱纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.97分钟；[M+H]⁺：601.87。

实施例34：4-((R)-2-{[6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

34.1. 6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-羧酸：

此化合物使用类似实施例33步骤33.1的方法制成，以4-甲氧苯基硼酸代替噻吩-3-硼酸。

LC-MS(A)：t_R＝1.04分钟；[M+H]⁺：307.04。

34.2. 4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例33步骤33.2的方法制成，以中间物34.1代替中间物33.1。

LC-MS(A)：t_R＝1.13分钟；[M+H]⁺：681.96。

34.3.4-((R)-2-{[6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例32步骤32.2的方法制成，以中间物34.2代替中间物32.1。但是，使产物通过制备型LC-MS(V)，使用管柱纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.99分钟；[M+H]⁺：625.92。

实施例35：4-{(R)-2-[(6-环丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

35.1.6-环丙基-2-苯基-嘧啶-4-羧酸：

此化合物使用类似实施例33步骤33.1的方法制成，以环丙基硼酸代替噻吩-3-硼酸。

LC-MS(A)：t_R＝0.98分钟；[M+H]⁺：241.10。

35.2.4-[(R)-2-[(6-环丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例33步骤33.2的方法制成，以中间物35.1代替中间物33.1。

LC-MS(A)：t_R＝1.09分钟；[M+H]⁺：615.98。

35.3.4-{(R)-2-[(6-环丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例32步骤32.2的方法制成，以中间物35.2代替中间物32.1。但是，使产物通过制备型LC-MS(V)，使用管柱纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.94分钟；[M+H]⁺：559.95。

实施例36：4-{(R)-2-[(6-丁基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

36.1.6-丁基-2-苯基-嘧啶-4-羧酸：

此化合物使用类似实施例33步骤33.1的方法制成，以丁基硼酸代替噻吩-3-硼酸。

LC-MS(A)：t_R＝1.04分钟；[M+H]⁺：257.10。

36.2.4-[(R)-2-[(6-丁基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例33步骤33.2的方法制成，以中间物36.1代替中间物33.1。

LC-MS(A)：t_R＝1.12分钟；[M+H]⁺：632.03。

36.3. 4-{(R)-2-[(6-丁基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例32步骤32.2的方法制成，以中间物36.2代替中间物32.1。但是，使产物通过制备型LC-MS(V)，使用管柱纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.98分钟；[M+H]⁺：576.58。

实施例37：4-[(R)-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-膦酰基-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

37.1. 4-[(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

将(S)-(+)-羟基四氢呋喃(108毫克)添加至NaH(在矿油中的60％分散液，49毫克)在DMF(0.5毫升)中的悬浮液内。将此悬浮液在室温下搅拌15分钟，并添加至中间物14.1(150毫克)在DMF(0.25毫升)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌4小时，且添加DCM，分离液相，并进一步以DCM萃取有机相。将合并的有机相以NH₄Cl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。粗制物的CC(洗脱剂：EA至EA/MeOH 100/1的梯度液)，获得所要的化合物(53毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝1.05分钟；[M+H]⁺：661.99。

37.2. 4-[(R)-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4羰基}-氨基)-3-膦酰基-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物37.1代替中间物1.9。

LC-MS(A)：t_R＝0.90分钟；[M+H]⁺：605.95。

实施例38：4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯：

38.1.4-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.3的方法制成，以2-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯(按WO 2006/114774中所述制成，实施例46中间物46.3)代替1-乙氧羰基哌嗪。

LC-MS(A)：t_R＝0.90分钟；[M+H]⁺：479.68。

38.2.4-[(R)-2-氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯：

向中间物38.1(160毫克)在DCM(4毫升)中的溶液内，添加TFA(1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，以甲苯稀释，并蒸发。使粗制物溶于DCM中，以NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发，而得67毫克所要的产物，为黄色油。

LC-MS(A)：t_R＝0.68分钟；[M+H]⁺：380.06.

38.3.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.9的方法制成，以中间物38.2代替中间物1.4，且使用DCM代替DCM/THF。

LC-MS(A)：t_R＝1.01分钟；[M+H]⁺：661.02。

38.4. 4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例32步骤32.2的方法制成，以中间物38.3代替中间物32.1，且使用二噁烷中的4M HCl代替EA中的3MHCl。

LC-MS(A)：t_R＝0.83分钟；[M+H]⁺：604.99。

实施例39：4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

39.1.(R)-2-苄氧羰基氨基-4-羟基-丁酸：

此化合物使用类似实施例4步骤4.1的方法制成，以H-D-Hse-OH代替H-Hse-OH。

LC-MS(A)：t_R＝0.71分钟；[M+H]⁺：254.37。

39.2.(R)-2-苄氧羰基氨基-4-羟基-丁酸二环己基胺盐：

此化合物使用类似实施例4步骤4.2的方法制成，以中间物39.1代替中间物4.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.66分钟；[M+H]⁺：254.07。

39.3.(R)-2-苄氧羰基氨基-4-羟基-丁酸甲酯：

此化合物使用类似实施例4步骤4.3的方法制成，以中间物39.2代替中间物4.2。

LC-MS(A)：t_R＝0.79分钟；[M+H]⁺：268.12。

39.4.(R)-2-苄氧羰基氨基-4-溴-丁酸甲酯：

此化合物使用类似实施例4步骤4.4的方法制成，以中间物39.3代替中间物4.3。

LC-MS(A)：t_R＝0.99分钟；[M+H]⁺：330.02。

39.5.(R)-2-苄氧羰基氨基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酸甲酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.1的方法制成，以中间物39.4代替Boc-3-碘-L-Ala-OMe。但是，使化合物通过CC(EA/MeOH9/1)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.91分钟；[M+H]⁺：387.93。

39.6.(R)-2-苄氧羰基氨基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酸：

此化合物使用类似实施例1步骤1.2的方法制成，以中间物39.5代替中间物1.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.83分钟；[M+H]⁺：374.07。

39.7. 4-[(R)-2-苄氧羰基氨基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.9的方法制成，以中间物39.6代替中间物1.8，且以1-乙氧羰基哌嗪代替中间物1.4。但是，使化合物通过CC纯化两次(EA/庚烷0/1至1/0，接着为EA/EA/MeOH 9/1 1/0至0/1)。

LC-MS(A)：t_R＝0.90分钟；[M+H]⁺：514.00。

39.8. 4-[(R)-2-氨基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例2步骤2.2的方法制成，以中间物39.7代替中间物2.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.65分钟；[M+H]⁺：380.06。

39.9.4-((R)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.3的方法制成，以中间物39.8代替1-乙氧羰基哌嗪，且以中间物1.8代替中间物1.2。但是，使粗制物通过CC纯化(洗脱剂：EA至EA/MeOH 9/1的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝1.00分钟；[M+H]⁺：661.00。

39.10. 4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物39.9代替中间物1.9。

LC-MS(A)：t_R＝0.85分钟；[M+H]⁺：604.93。

实施例40：4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

40.1.4-[(R)-2-苄氧羰基氨基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例39步骤39.7的方法制成，以中间物2.2代替1-乙氧羰基哌嗪。但是，使化合物通过CC纯化(洗脱剂：EA至EA/MeOH 95/5的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.97分钟；[M+H]⁺：542.02。

40.2.4-[(R)-2-氨基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例2步骤2.2的方法制成，以中间物40.1代替中间物2.1，但是，使用MeOH代替EtOH。

LC-MS(A)：t_R＝0.73分钟；[M+H]⁺：408.04。

40.3.4-((R)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.3的方法制成，以中间物40.2代替1-乙氧羰基哌嗪，且以中间物1.8代替中间物1.2。但是，使粗制物通过CC纯化(洗脱剂：EA至EA/MeOH 9/1的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝1.07分钟；[M+H]⁺：689.03。

40.4.4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物40.3代替中间物1.9。未进行纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.94分钟；[M+H]⁺：633.25。

实施例41：4-((R)-2-{[S-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

41.1.(E)-3-三丁基锡烷基-丙-2-烯-1-醇：

向不含溶剂的炔丙醇(1毫升)中，添加氢化三丁基锡(5.8毫升)，接着为1，1′-偶氮双(环己烷腈)(213毫克)。将混合物在80℃下加热2小时，冷却至室温，及通过CC直接纯化(EA/庚烷4/96至5/95)，而得所要的化合物(2.98克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝6.2(m，2H)；4.15(m，2H)；1.55-1.25(m，18H)；0.90(t，9H)。

41.2.((1R，2S)-2-三丁基锡烷基-环丙基)-甲醇：

向已于-13℃下冷却的DME(1.8毫升)在无水DCM(70毫升)的溶液内，在氩气下慢慢添加二乙锌(18.5毫升)，接着为DCM(20毫升)中的二碘甲烷(3毫升)，历经30分钟，同时保持内部温度约-12.5℃。在添加完成后，将所形成的溶液在-10℃下搅拌30分钟。慢慢添加(4R，5R)-2-丁基-N，N，N′，N′-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼硼(dioxaborolane)-4，5-二羧酰胺(3.2克)在DCM(25毫升)中的溶液，以保持内部温度低于-10℃，接着，立即逐滴中间物41.1在DCM中的溶液(25毫升)(在-10℃与-8℃间之的内部温度)。移除冷却浴，并使反应混合物温热至室温，且在室温下搅拌过夜。以NH₄Cl水溶液(10毫升)与1M HCl水溶液(10毫升)使反应淬灭。将混合物以H₂O稀释，分离有机相，及将水相以DCM与Et₂O萃取。使合并的有机相以MgSO₄干燥，并蒸发。通过CC(庚烷/EA 100/0至95/5)获得所要的化合物(3.18克)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝3.55(m，1H)；3.39(m，1H)；1.54-1.44(m，6H)；1.36-1.24(m，6H)；1.14-1.03(m，1H)；0.90(t，9H)；0.83-0.78(m，6H)；0.75-0.69(m，1H)；0.55-0.50(m，2H)；-0.20--0.30(m，1H)。

旋光(589毫微米，CHCl₃，26.6℃，长度＝10厘米，99.6毫克在10毫升中，c＝1.0)：比旋光度＝+14.74°。

41.3.三丁基-((1S，2R)-2-甲氧基甲基-环丙基)-锡烷：

在室温下，向中间物41.2(2.94克)在THF(60毫升)中的溶液内，添加NaH(977毫克，60％，在矿油中)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加MeI(2.3毫升)，且在室温下持续搅拌过夜。将反应混合物以H₂O稀释，及以DCM萃取。使合并的有机相以MgSO₄干燥，并蒸发。CC(庚烷/EA 100/0至95∶5)，获得所要的化合物(3.13克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝3.45(dd，1H)；3.38(s，3H)；3.12(dd，1H)；1.55-1.47(m，6H)；1.37-1.28(m，6H)；1.05(m，1H)；0.91(t，9H)；0.83(t，6H)；0.57(m，2H)；-0.30(m，1H)。

41.4.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

将中间物14.1(80毫克)、中间物41.3(54毫克)、Pd(PPh₃)₄(8毫克)在经脱气甲苯(2毫升)中的混合物在密封小玻瓶中在130℃下加热，直到反应完成为止。使粗制混合物于硅藻土上过滤，蒸发，及通过制备型TLC直接纯化(EA/MeOH 9/1)，而得55毫克不纯所要的化合物。

LC-MS(A)：t_R＝1.07分钟；[M+H]⁺：659.99。

41.5. 4-((R)-2-{[6-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例38步骤38.4的方法制成，以中间物41.4代替中间物38.3。但是，使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂：H₂O/MeCN 95/5至10/90)。

LC-MS(A)：t_R＝0.92分钟；[M+H]⁺：603.94。

实施例42：4-((R)-2-{[6-((1S，2S)-2-羟甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-派嗪-1-羧酸丁酯：

421.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-((1S，2S)-2-羟甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例41步骤41.4的方法制成，以中间物41.2代替中间物41.3。

LC-MS(A)：t_R＝0.99分钟；[M+H]⁺：645.98。

42.2.4-((R)-2-{[6-((1S，2S)-2-羟甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例38步骤38.4的方法制成，以中间物42.1代替中间物38.3。但是，使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂：H₂O/MeCN 95/5至10/90)。

LC-MS(A)：t_R＝0.86分钟；[M+H]⁺：589.93。

实施例43：4-((R)-2-{[6-(2-羟基-乙氨基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

43.1.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(2-羟基-乙氨基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以乙醇胺代替中间物1.7，且以中间物14.1代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。

LC-MS(A)：t_R＝0.94分钟；[M+H]⁺：635.01。

43.2.4-((R)-2-{[6-(2-羟基-乙氨基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例38步骤38.4的方法制成，以中间物43.1代替中间物38.3。但是，使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂：H₂O+0.1％TFA至MeCN+0.1％TFA的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.79分钟；[M+H]⁺：578.92。

实施例44：4-((R)-2-{[6-(2-羟甲基-哌啶-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

44.1. 4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(2-羟甲基-哌啶-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以2-(羟甲基)哌啶代替中间物1.7，且以中间物14.1代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。

LC-MS(A)：t_R＝1.02分钟；[M+H]⁺：689.04。

44.2.4-((R)-2-{[6-(2-羟甲基-哌啶-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例38步骤38.4的方法制成，以中间物44.1代替中间物38.3。但是，使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂：H₂O+0.1％TFA至MeCN+0.1％TFA的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.86分钟；[M+H]⁺：632.94。

实施例45：4-((R)-2-{[6-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

45.1. 4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

在氩气下，将DMF(2.5毫升)中的NEt₃(0.077毫升)与甲基炔丙基醚(0.048毫升)注射至含有碘化铜(5.1毫克)、二氯化双-(三苯膦)钯(II)(12.5毫克)及中间物14.1(305毫克)的烧瓶中。将混合物在室温下搅拌过夜。移除溶剂，并使粗制物通过CC纯化(DCM/MeOH 99/1至90/10)，而得所要的化合物(311毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝1.06分钟；[M+H]⁺：644.19。

45.2.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

将水中的阮尼镍倾析，移除上层清液，并添加MeOH。重复此方法3次，且将在MeOH中所形成的阮尼镍添加至中间物45.1(261毫克)在MeOH(15毫升)中的溶液内。将混合物于氢下搅拌过夜，经过硅藻土过滤，及蒸发溶液。CC(DCM/MeOH 99/1至90/10)，获得所要的化合物(105毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝1.05分钟；[M+H]⁺：648.07。

45.3.4-((R)-2-{[6-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物45.2代替中间物1.9。但是，使粗制物通过CC纯化(逆相；洗脱剂：H₂O+0.1％TFA至MeCN+0.1％TFA的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.90分钟；[M+H]⁺：591.94。

实施例46：4-((R)-2-{[6-(3-羟基-丁基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

46.1. 4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(3-羟基-丁-1-炔基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例45步骤45.1的方法制成，以3-丁炔-2-醇代替甲基炔丙基醚。

LC-MS(A)：t_R＝0.99分钟；[M+H]⁺：643.88。

46.2.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(3-羟基-丁基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例45步骤45.2的方法制成，以中间物46.1代替中间物45.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.99分钟；[M+H]⁺：648.09。

46.3.4-((R)-2-{[6-(3-羟基-丁基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物46.2代替中间物1.9。但是，使粗制物通过CC纯化(逆相；洗脱剂：H₂O+0.1％TFA至MeCN+0.1％TFA的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.84分钟；[M+H]⁺591.94。

实施例47：4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

47.1.6-氯-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸：

此化合物使用类似WO 2006/114774中所述的方法，自3-三氟甲基苯甲脒以4个步骤制得(参阅实施例1步骤1.3、实施例24步骤24.1、24.2及24.3)。

LC-MS(A)：t_R＝1.03分钟；[M+H]⁺：302.69。

47.2.6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以中间物47.1代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，化合物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.87分钟；[M+H]⁺：368.02。

47.3.4-((S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-[[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.3的方法制成，以中间物47.2代替中间物1.2，且以中间物5.2代替1-乙氧羰基哌嗪。但是，使粗制物通过CC纯化(DCM/MeOH 97/3至80/20)。

LC-MS(A)：t_R＝1.14分钟；[M+H]⁺：756.90。

47.4.4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-膦酰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物47.3代替中间物1.9。但是，使粗制物通过CC纯化(逆相；洗脱剂：H₂O+0.1％TFA至MeCN+0.1％TFA的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝1.00分钟；[M+H]⁺：700.93。

实施例48：4-((S)-4-[双-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

在氩气下，向实施例5的化合物(100毫克)在无水DMF(0.7毫升)中的溶液内，添加DCMC(95毫克)与三甲基醋酸氯甲酯(0.118毫升)。将混合物在90℃及氩气下搅拌8小时，冷却至室温，并以甲苯稀释。将有机相以水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(洗脱剂：EA至EA/MeOH 9/1的梯度液)。于冷冻干燥后，获得标题化合物，为白色固体(53毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝1.17分钟；[M+H]⁺：861.12。

实施例49：4-((S)-4-[双-(异丁酰基氧基甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例48的方法制成，以异丁酸氯甲酯(按Synth.Commun.(1995)，25(18)，2739-2749中所述制成)代替三甲基醋酸氯甲酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.15分钟；[M+H]⁺：832.80。

实施例50：4-((S)-4-{双-[(2，2-二甲基-丙酰氧基)-乙氧基]-磷酰基}-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

在氩气下，向实施例5的化合物(50毫克)在无水NMP(0.114毫升)中的溶液内，添加TEA(0.033毫升)与三甲基醋酸1-氯乙酯(0.063毫升；按Synth.Commun.(1995)，25(18)，2739-2749中所述制成)。将混合物在60℃及氩气下搅拌8小时，冷却至室温，并以甲苯稀释。将有机相以水与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度液：50至100％B/15CV，100％B/5CV)，获得标题产物，为无色树脂(15毫克；非对映异构物的混合物)。

LC-MS(A)：t_R＝1.22分钟；[M+H]⁺：889.04。

实施例51：4-((R)-3-[双-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例50的方法制成，以实施例2的化合物代替实施例5的化合物，且以三甲基醋酸氯甲酯代替三甲基醋酸1-氯乙酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.17分钟；[M+H]⁺：847.29。实施例52：4-((R)-3-{双-[1-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-乙氧基]-磷酰基}-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

向实施例2的化合物(200毫克)在无水DMPU(0.586毫升)中的溶液内，添加TEA(0.135毫升)，并将混合物于氩气下搅拌10分钟。在室温下添加三甲基醋酸1-氯乙酯(0.516毫升；按Synth.Commun.(1995)，25(18)，2739-2749中所述制成)，接着为NaI(59毫克)。将混合物在60℃及氩气下搅拌5小时，冷却至室温，并以甲苯稀释。将有机相以水与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及在减压下蒸发。使粗制物通过CC纯化(洗脱剂：庚烷至EA的梯度液)，于冷冻干燥后，获得标题产物，为浅黄色固体(71毫克)(非对映异构物的混合物)。

LC-MS(A)：t_R＝1.22分钟；[M+H]⁺：875.08。

实施例53：4-((R)-3-[双-(1-异丁酰基氧基-乙氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例52的方法制成，以异丁酸1-氯乙酯(按Synth.Commun.(1995)，25(18)，2739-2749中所述制成)代替三甲基醋酸1-氯乙酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.18分钟；[M+H]⁺：847.01。

实施例54：4-((R)-3-[双-(1-丙酰氧基-乙氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例52的方法制成，以丙酸1-氯乙酯(按Synth.Commun.(1995)，25(18)，2739-2749中所述制成)代替三甲基醋酸1-氯乙酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.14分钟；[M+H]⁺：819.01。

实施例55：4-((R)-3-[双-(异丁酰基氧基甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例52的方法制成，以异丁酸氯甲酯代替三甲基醋酸1-氯乙酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.15分钟；[M+H]⁺：818.99。

实施例56：4-(2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-膦酰基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

56.1.苄氧羰基氨基-(二甲氧基-磷酰基)-醋酸锂盐：

使Z-α-膦基甘氨酸三甲酯(1.6克)溶于EtOH(5毫升)中，并以LiOH.H₂O(408毫克)在MeOH/H₂O(5毫升/2毫升)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌30分钟，且移除溶剂。将粗制物(1.5克)直接使用于下一步骤。

LC-MS(A)：t_R＝0.75分钟；[M+H]⁺：318.06。

56.2.4-[2-苄氧羰基氨基-2-(二甲氧基-磷酰基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

向中间物56.1(1.5克)在DCM(5毫升)中的溶液内，添加DIPEA(3.4毫升)与HATU(2.2克)。于室温下搅拌10分钟后，添加中间物2.2(1.1克)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并添加H₂O。分离液相，将有机相以饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(庚烷/EA 2/8)，而得所要的化合物(1.1克)。

LC-MS(A)：t_R＝0.95分钟；[M+H]⁺：486.01。

56.3.4-[2-氨基-2-(二甲氧基-磷酰基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例2步骤2.2的方法制成，以中间物56.2代替中间物2.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.67分钟；[M+H]⁺：352.55。

56.4.4-(2-(二甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物56.3代替中间物1.2，且以中间物1.8代替中间物56.1。使粗制物通过CC纯化(EA/MeOH 1/0至1/9)。

LC-MS(A)：t_R＝1.06分钟；[M+H]⁺：632.98。

56.5. 4-(2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-膦酰基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物56.4代替中间物1.9。使粗制物通过CC纯化(逆相；洗脱剂：H₂O/TFA100/1至MeCN/TFA 100/1的梯度液)。

LC-MS(A)：t_R＝0.84分钟；[M+H]⁺：604.99。

实施例57：4-((R)-2-{[6-(2-羟基-乙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

57.1.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(2-羟基-乙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

将乙二醇(92微升)添加至NaH(在矿油中的60％分散液，65毫克)在DMF(1毫升)中的悬浮液内。将此悬浮液在室温下搅拌30分钟，并添加中间物14.1(200毫克)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。添加DCM，且将混合物以NH₄Cl溶液与NaCl溶液洗涤。以DCM萃取水相。使合并的有机层干燥(MgSO₄)，及蒸发。粗制物通过CC(DCM/MeOH 95/5至90/10)，提供209毫克所要的化合物。

LC-MS(A)：t_R＝0.97分钟；[M+H]⁺635.97。

57.2.4-((R)-2-{[6-(2-羟基-乙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例38步骤38.4的方法制成，以中间物57.1代替中间物38.3，未使用水。使粗制物通过制备型LC-MS(I)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.83分钟；[M+H]⁺：579.83。

实施例58：4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-5-膦酰基-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

58.1.(S)-2-苄氧羰基氨基-5-羟基-戊酸甲酯：

向Z-Glu-OMe(1.5克)在THF(70毫升)中的冷(-15℃)溶液内，逐滴添加N-甲基吗啉(0.616毫升)，接着为氯甲酸异丁酯(0.731毫升)。于-15℃下搅拌30分钟后，逐滴添加NaBH₄(576毫克)，接着为MeOH。将反应混合物在-10℃下搅拌15分钟，并通过添加1M KHSO₄溶液使反应淬灭。以EA萃取混合物。将有机相以水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发，而得1.5克粗产物，为无色油。

LC-MS(A)：t_R＝0.82分钟；[M+H]⁺：282.11。

58.2.(S)-2-苄氧羰基氨基-5-碘-戊酸甲酯：

向中间物58.1(1.4克)在THF(40毫升)中的溶液内，添加咪唑(545毫克)与三苯膦(1.97克)。使混合物冷却至0℃，并分次添加碘(1.9克)。10分钟后，使反应混合物温热至室温，且在室温下搅拌4小时。将Na₂S₂O₃水溶液添加至混合物中，将其进一步以Et₂O稀释。分离液相，并将有机相以水洗涤，干燥(MgSO₄)，及蒸发，而得3.5克粗制化合物，为黄色油。

LC-MS(A)：t_R＝1.04分钟；[M+H]⁺：391.87。

58.3.(S)-2-苄氧羰基氨基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酸甲酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.1的方法制成，以中间物58.2代替Boc-3-碘-L-Ala-OMe。

LC-MS(A)：t_R＝0.92分钟；[M+H]⁺：402.02。

58.4.(S)-2-苄氧羰基氨基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酸：

此化合物使用类似实施例56步骤56.1的方法制成，以中间物58.3代替Z-α-膦基甘氨酸三甲基酯。

LC-MS(A)：t_R＝0.80分钟；[M+H]⁺：388.19。

58.5.4-[(S)-2-苄氧羰基氨基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤13的方法制成，以中间物58.4代替中间物1.2，且以中间物2.2代替1-乙氧羰基哌嗪。

LC-MS(A)：t_R＝0.97分钟；[M+H]⁺：555.98。

58.6.4-[(S)-2-氨基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例2步骤2.2的方法制成，以中间物58.5代替中间物2.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.74分钟；[M+H]⁺：422.12。

58.7.4-((S)-5-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物58.6代替中间物2.2，且以中间物1.8代替中间物56.1。使化合物通过CC纯化(EA至EA/MeOH9/1)。

LC-MS(A)：t_R＝1.07分钟；[M+H]⁺：703.53。

58.8.4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-5-膦酰基-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物58.7代替中间物1.9。使化合物通过CC纯化(逆相，水/MeCN 1/0至0/1)。

LC-MS(A)：t_R＝0.95分钟；[M+H]⁺：647.05。

实施例59：4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(4-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

59.1 (S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-碘苯基)-丙酸乙酯：

向Boc-Phe(4-I)-OH(3克)、DMAP(187毫克)及DIPEA(3.94毫升)在EtOH(38毫升)中的溶液内，添加PyBOP(6克)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加EA与水，将有机相以10％柠檬酸溶液、饱和Na₂CO₃溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(洗脱剂A：庚烷，洗脱剂B：EA，0至100％B)，而得3.07克所要的化合物，为白色粉末。

LC-MS(A)：t_R＝1.10分钟；[M+H]⁺：419.78。

59.2.2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酸乙酯：

向中间物59.1(3.07克)与Pd(PPh₃)₄(254毫克)在MeCN(128毫升)中的溶液内，添加亚磷酸二乙酯(1.4毫升)，接着为NEt₃(2毫升)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后回流20小时。添加Pd(PPh₃)₄(846毫克)，并使混合物再回流20小时。蒸发溶剂。使油状褐色残留物溶于EA中，且以10％柠檬酸溶液、饱和Na₂CO₃溶液、水、饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(洗脱剂A：庚烷，洗脱剂B：EA，10至100％B；获得3批料；使批料n°2再纯化：洗脱剂A：庚烷，洗脱剂B：EA，40至60％B；使批料n°3再纯化：洗脱剂A：DCM，洗脱剂B：DCM/MeOH 20/1，0至100％B)，而得2.79克所要的产物。

LC-MS(A)：t_R＝0.98分钟；[M+H]⁺：430.05。

59.3.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酸：

此化合物使用类似实施例1步骤1.2的方法制成，以中间物59.2代替中间物1.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.86分钟；[M+H]⁺：402.01。

59.4.4-{(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物59.3代替中间物56.1，以1-乙氧羰基哌嗪代替中间物2.2，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使化合物通过CC纯化(第一次纯化：庚烷/EA 1/0至3/1；接着：洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 9/1，0至100％B；第二次纯化：洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 40/1，0至100％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.93分钟；[M+H]⁺：542.01。

59.5.4-{(S)-2-氨基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯盐酸盐：

此化合物使用类似实施例1步骤1.4的方法制成，以中间物59.4代替中间物1.3。

LC-MS(A)：t_R＝0.69分钟；[M+H]⁺：442.11。

59.6.4-((S)-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物59.5代替中间物2.2，以中间物1.8代替中间物56.1，且使用DCM/THF4/1代替DCM。使化合物通过CC纯化(EA至EA/MeOH 1/1)。

LC-MS(A)：t_R＝1.06分钟；[M+H]⁺：722.99。

59.7.4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(4-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物59.6代替中间物1.9。使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂A：H₂O+1％TFA；洗脱剂B：MeCN+1％TFA；梯度液：5至80％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.89分钟；[M+H]⁺：667.20。

实施例60：4-[(S)2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(4-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

60.1.4-{(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物59.3代替中间物56.1，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使化合物通过CC纯化(第一次纯化：洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 9/1，0至40％B；第二次纯化：洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 40/1，0至100％B)。

LC-MS(A)：t_R＝1.00分钟；[M+H]⁺：569.98。

60.2.4-{(S)-2-氨基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯盐酸盐：

此化合物使用类似实施例1步骤1.4的方法制成，以中间物60.1代替中间物1.3。

LC-MS(A)：t_R＝0.76分钟；[M+H]⁺：470.11。

60.3.4-((S)-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物60.2代替中间物2.2，以中间物1.8代替中间物56.1，且使用DCM/THF4/1代替DCM。使化合物通过CC纯化(洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 25/1，0至100％B)。

LC-MS(A)：t_R＝1.11分钟；[M+H]⁺：751.00。

60.4.4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(4-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物60.3代替中间物1.9。使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂A：H₂O+1％TFA；洗脱剂B：MeCN+1％TFA；梯度液：5至80％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.95分钟；[M+H]⁺：695.35。

实施例61：4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(4-膦酰甲基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

61.1.4-{(S)-2-氨基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基甲基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.3的方法制成，以Fmoc-p(CH₂-PO₃Et₂)-L-Phe-OH代替中间物1.2。于反应期间，使Fmoc基团分离。使化合物通过CC纯化(洗脱剂A：EA/NEt₃ 100/1，洗脱剂B：EA/MeOH/NEt₃ 50/50/1，0至100％B，接着以MeOH洗脱)，而得448毫克所要的化合物。

LC-MS(A)：t_R＝0.71分钟；[M+H]⁺：456.08。

61.2.4-((S)-3-[4-(二乙氧基-磷酰基甲基)-苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物61.1代替中间物2.2，以中间物1.8代替中间物56.1，且使用DCM/THF4/1代替DCM。使化合物通过CC纯化(洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 9/1，0至100％B)。

LC-MS(A)：t_R＝1.06分钟；[M+H]⁺：737.24。

61.3.4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(4-膦酰甲基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物61.2代替中间物1.9。使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂A：H₂O+1％TFA；洗脱剂B：MeCN+1％TFA；梯度液：5至90％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.91分钟；[M+H]⁺：681.06。

实施例62：4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(4-膦酰甲基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

62.1. 4-{(S)-2-氨基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基甲基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.3的方法制成，以Fmoc-p(CH₂-PO₃Et₂)-L-Phe-OH代替中间物1.2，且以中间物2.2代替1-乙氧基羰基哌嗪。于反应期间，使Fmoc基团分离。使化合物通过CC纯化(洗脱剂A：EA/NEt₃ 100/1，洗脱剂B：EA/MeOH/NEt₃ 50/50/1，0至100％B)，而得448毫克所要的化合物。

LC-MS(A)：t_R＝0.77分钟；[M+H]⁺：484.00。

62.2.4-((S)-3-[4-(二乙氧基-磷酰基甲基)-苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物62.1代替中间物2.2，以中间物1.8代替中间物56.1，且使用DCM/THF4/1代替DCM。使化合物通过CC纯化(洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 9/1，第一次纯化：0至100％B；第二次纯化：20至100％B)。

LC-MS(A)：t_R＝1.12分钟；[M+H]⁺：765.02。

62.3.4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(4-膦酰甲基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物62.2代替中间物1.9。使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂A：H₂O+1％TFA；洗脱剂B：MeCN+1％TFA；梯度液：5至90％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.97分钟；[M+H]⁺：709.15。

实施例63：4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-5-膦酰基-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

63.1.(R)-2-苄氧羰基氨基-5-羟基-戊酸甲酯：

此化合物使用类似实施例58步骤58.1的方法制成，以Z-D-Glu-OMe代替Z-Glu-OMe。

LC-MS(A)：t_R＝0.82分钟；[M+H]⁺：282.11。

63.2.(R)-2-苄氧羰基氨基-5-碘-戊酸甲酯：

此化合物使用类似实施例58步骤58.2的方法制成，以中间物63.1代替中间物58.1。

LC-MS(A)：t_R＝1.04分钟；[M+H]⁺：391.84。

63.3.(R)-2-苄氧羰基氨基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酸甲酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.1的方法制成，以中间物63.2代替Boc-3-碘-L-Ala-OMe。

LC-MS(A)：t_R＝0.92分钟；[M+H]⁺：402.02。

63.4.(R)-2-苄氧羰基氨基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酸：

此化合物使用类似实施例56步骤56.1的方法制成，以中间物63.3代替Z-α-膦基甘氨酸三甲基酯。

LC-MS(A)：t_R＝0.80分钟；[M+H]⁺：388.09。

63.5.4-[(R)-2-苄氧羰基氨基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物63.4代替中间物56.1。使化合物通过CC纯化(庚烷/EA 2/8，接着为EA/MeOH 10/1)。

LC-MS(A)：t_R＝0.98分钟；[M+H]⁺：556.02。

63.6.4-[(R)-2-氨基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例2步骤2.2的方法制成，以中间物63.5代替中间物2.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.74分钟；[M+H]⁺：422.13。

63.7.4-((R)-5-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物63.6代替中间物2.2，且以中间物1.8代替中间物56.1。使化合物通过CC纯化(EA/MeOH 8/2，接着为EA/MeOH 9/1)。

LC-MS(A)：t_R＝1.08分钟；[M+H]⁺：703.04。

63.8.4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-5-膦酰基-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物63.7代替中间物1.9。使化合物通过CC纯化(逆相，水/MeOH 1/0至0/1)。

LC-MS(A)：t_R＝0.95分钟；[M+H]⁺：647.04。

实施例64：4-{(R)-2-[(6-异丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

64.1.4-{(S)-2-氨基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基甲基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

于氩气下，将异丙基溴化镁(1M，在THF中，0.164毫升)添加至中间物14.1(100毫克)与乙酰基丙酮酸铁(III)(3毫克)在无水THF(1.6毫升)中的橘色溶液内。于室温下搅拌48小时后，添加异丙基溴化镁(1M，在THF中，0.820毫升)，并将混合物再搅拌35分钟。添加1M HCl溶液(1毫升)，且使其搅拌1.5小时。添加EA，分离液相，使有机相干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。CC(EA至EA/MeOH 100/1；接着：庚烷/EA 1/0至0/1；最后：DCM至DCM/MeOH 20/1)，提供40毫克所要的化合物。

LC-MS(A)：t_R＝1.10分钟；[M+H]⁺：618.03。

64.2.4-{(R)-2-[(6-异丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物64.1代替中间物1.9。使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂A：H₂O+1％TFA；洗脱剂B：MeCN+1％TFA；梯度液：5至80％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.95分钟；[M+H]⁺：561.98。

实施例65：4-((R)-2-{[6-(3-甲氧基甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

65.1.(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇：

使1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(101毫克)溶于THF(2毫升)中，并添加氢化锂铝(27毫克)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水、酒石酸钠钾溶液及EA。分离液相，使有机相干燥(Na₂SO₄)，及蒸发，而得93毫克所要的产物。

LC-MS(A)：t_R＝0.67分钟；[M+H]⁺：254.16。

65.2.1-二苯甲基-3-甲氧基甲基-氮杂环丁烷：

向中间物65.1(91毫克)在THF(1毫升)中的冰冷溶液内，添加NaH(60％，在矿油中，17毫克)。使混合物温热至室温，并在室温下搅拌30分钟。添加碘代甲烷(45微升)，且混合物在室温下搅拌4小时。添加饱和Na₂CO₃溶液，将有机相以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发，而得96毫克所要的产物。

LC-MS(A)：t_R＝0.78分钟；[M+H]⁺：268.16。

65.3.3-甲氧基甲基-氮杂环丁烷：

此化合物使用类似实施例2步骤2.2的方法制成，以MeOH/1M HCl1/0.1的混合物代替EtOH。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ＝4.15(br.s，2H)；3.98(br.s，2H)；3.54(s，2H)；3.44(s，3H)；3.11(s，1H)。

65.4.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(3-甲氧基甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以中间物65.3代替中间物1.7。

LC-MS(A)：t_R＝1.05分钟；[M+H]⁺：675.25。

65.5.4-((R)-2-{[6-(3-甲氧基甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例38步骤38.4的方法制成，以中间物65.4代替中间物38.3。使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂A：H₂O+0.1％TFA；洗脱剂B：MeCN+0.1％TFA；梯度液：5至90％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.90分钟；[M+H]⁺：619.65。

实施例66：4-{(R)-2-[(6-环戊氧基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：

66.1.4-[(R)-2-[(6-环戊氧基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.9的方法制成，以6-环戊氧基-2-苯基-嘧啶-4-羧酸(按WO 06114774中所述制成，实施例1中间物1.7)代替中间物1.8。

LC-MS(A)：t_R＝1.09分钟；[M+H]⁺：632.72。

66.2.4-{(R)-2-[(6-环戊氧基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例38步骤38.4的方法制成，以中间物66.1代替中间物38.3。使化合物通过制备型LC-MS(IV)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.97分钟；[M+H]⁺：576.72。

实施例67：4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(4-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

67.1.(S)-3-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸乙酯：

此化合物使用类似实施例59步骤59.1的方法制成，以(S)-N-Boc-3-溴苯基丙胺酸代替Boc-Phe(4-I)-OH。使化合物通过CC纯化(洗脱剂A：EA，洗脱剂B：MeOH，0至20％B)。

LC-MS(A)：t_R＝1.09分钟；[M+H]⁺：372.20。

67.2.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[3-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酸乙酯：

向NEt₃(1.32毫升)、亚磷酸二乙酯(0.83毫升)及Pd(PPh₃)₄(428毫克)在甲苯(10毫升)中的溶液内，添加中间物67.1(741毫克)在甲苯(2毫升)中的溶液。将反应混合物在105℃及氮气下搅拌过夜。于冷却下来后，添加Et₂O(60毫升)，并过滤混合物，且蒸发。使粗制油通过CC纯化(EA/庚烷1/1至2/1)，而得898毫克所要的产物，为黄色油。

LC-MS(A)：t_R＝0.99分钟；[M+H]⁺：430.42。

67.3.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[3-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酸：

此化合物使用类似实施例1步骤1.2的方法制成，以中间物67.2代替中间物1.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.88分钟；[M+H]⁺：402.40。

67.4.4-{(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[3-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物67.3代替中间物56.1，以1-乙氧羰基哌嗪代替中间物2.2，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使化合物通过CC纯化(第一次纯化：洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 9/1，0至100％B；第二次纯化：洗脱剂A：庚烷，洗脱剂B：EA，50至100％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.94分钟；[M+H]⁺：542.38。

67.5.4-{(S)-2-氨基-3-[3-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯盐酸盐：

此化合物使用类似实施例1步骤1.4的方法制成，以中间物67.4代替中间物1.3。

LC-MS(A)：t_R＝0.70分钟；[M+H]⁺：442.38。

67.6.4-((S)-3-[3-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羧基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物67.5代替中间物2.2，以中间物1.8代替中间物56.1，且使用DCM/FHF4/1代替DCM。使化合物通过CC纯化(洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 9/1，0至50％B)。

LC-MS(A)：t_R＝1.06分钟；[M+H]⁺：732.82。

67.7 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(3-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物67.6代替中间物1.9。使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂A：H₂O+1％TFA；洗脱剂B：MeCN+1％TFA；梯度液：5至80％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.90分钟；[M+H]⁺：667.64。

实施例68：4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(4-膦酰基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

68.1.外消旋-(4-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-醋酸：

向氨基-(4-溴-苯基)-醋酸(3克)在二噁烷(13毫升)与NaOH溶液(1M，19.6毫升)中的冰冷溶液内，添加二碳酸二-叔丁酯(3.4克-)。使混合物温热至室温，并在室温下搅拌过夜。使白色悬浮液于DCM与柠檬酸(10％)之间分配。以DCM萃取水相两次。使合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，及蒸发，而得5克所要的产物，为白色固体。

LC-MS(A)：t_R＝0.96分钟；[M+H]⁺：330.08。

68.2.外消旋-(4-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-醋酸乙酯：

此化合物使用类似实施例59步骤59.1的方法制成，以中间物68.1代替Boc-Phe(4-I)-OH。使化合物通过CC纯化(庚烷/EA，1/0至0/1)。

LC-MS(A)：t_R＝1.08分钟；[M+H]⁺：399.24。

68.3.外消旋-叔丁氧羰基氨基-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-醋酸乙酯：

向经脱气及置于氩气下的Pd(PPh₃)₄(2.44克)中，添加NEt₃(8.6毫升)与亚磷酸二乙酯(5.3毫升)。添加中间物68.2(4.26克)在无水甲苯(123毫升)中的溶液，并将混合物于恒流氩的下，在105℃下加热过夜。在冷却后，将反应混合物以柠檬酸(10％)、饱和NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制油通过CC纯化(庚烷/EA1/0至0/1)，而得3.76克所要的产物，为无色树脂。

LC-MS(A)：t_R＝0.99分钟；[M+H]⁺：415.84。

68.4.外消旋-叔丁氧羰基氨基-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-醋酸：

此化合物使用类似实施例1步骤1.2的方法制成，以中间物68.3代替中间物1.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.87分钟；[M+H]⁺：429.18。

68.5.外消旋-4-{2-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以1-乙氧羰基哌嗪代替中间物2.2，以中间物68.4代替中间物56.1，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使粗制物通过CC纯化(洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 40/1，0至20％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.95分钟；[M+H]⁺528.64。

68.6.外消旋-4-{2-氨基-2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯，盐酸盐：

此化合物使用类似实施例1步骤1.4的方法制成，以中间物68.5代替中间物1.3。

LC-MS(A)：t_R＝0.69分钟；[M+H]⁺：428.24。

68.7.4-(2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物68.6代替中间物2.2，以中间物1.8代替中间物56.1，且使用DCM/THF4/1代替DCM。使化合物通过CC纯化(洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 9/1，0至100％B)。

LC-MS(A)：t_R＝1.08分钟；[M+H]⁺：709.74。

68.8.4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(4-膦酰基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物68.7代替中间物1.9。使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂A：H₂O；洗脱剂B：MeCN；梯度液：5至80％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.89分钟；[M+H]⁺：653.67。

实施例69：4-[2-{[6-(S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(4-膦酰基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

69.1.外消旋-4-{2-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物68.4代替中间物56.1，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使粗制物通过CC纯化(洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 40/1，0至100％B)。

LC-MS(A)：t_R＝1.02分钟；[M+H]⁺：556.69。

69.2.外消旋-4-{2-氨基-2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯，盐酸盐：

此化合物使用类似实施例1步骤1.4的方法制成，以中间物69.1代替中间物1.3。

LC-MS(A)：t_R＝0.76分钟；[M+H]⁺：456.08。

69.3.4-(2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物69.2代替中间物2.2，以中间物1.8代替中间物56.1，且使用DCM/THF4/1代替DCM。使化合物通过CC纯化(洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 9/1，0至100％B)。

LC-MS(A)：t_R＝1.13分钟；[M+H]⁺：737.78。

69.4.4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(4-膦酰基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物69.3代替中间物1.9。使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂A：H₂O；洗脱剂B：MeCN；梯度液：5至80％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.96分钟；[M+H]⁺：681.69。

实施例70：4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(3-膦酰基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

70.1.外消旋-(3-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-醋酸：

此化合物使用类似实施例68步骤68.1的方法制成，以氨基-(3-溴-苯基)-醋酸代替氨基-(4-溴-苯基)-醋酸。

LC-MS(A)：t_R＝0.96分钟；[M+H]⁺：332.26.

70.2.外消旋-(3-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-醋酸乙酯：

此化合物使用类似实施例59步骤59.1的方法制成，以中间物70.1代替Boc-Phe(4-I)-OH。使化合物通过CC纯化(庚烷/EA，1/0至1/1)。

LC-MS(A)：t_R＝1.08分钟；[M+H]⁺：358.27。

70.3.外消旋-叔丁氧羰基氨基-[3-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-醋酸乙酯：

此化合物使用类似实施例68步骤68.3的方法制成，以中间物70.2代替中间物68.2。

LC-MS(A)：t_R＝0.99分钟；[M+H]⁺：416.00。

70.4.外消旋-叔丁氧羰基氨基-[3-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-醋酸：

此化合物使用类似实施例1步骤1.2的方法制成，以中间物70.3代替中间物1.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.89分钟；[M+H]⁺：388.17。

70.5.外消旋-4-{2-叔丁氧羰基氨基-2-[3-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以1-乙氧羰基哌嗪代替中间物2.2，以中间物70.4代替中间物56.1，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使粗制物通过CC(EA)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.95分钟；[M+H]⁺：528.63。

70.6.外消旋-4-{2-氨基-2-[3-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯，盐酸盐：

此化合物使用类似实施例1步骤1.4的方法制成，以中间物70.5代替中间物1.3。

LC-MS(A)：t_R＝0.70分钟；[M+H]⁺：428.40。

70.7. 4-(2-[3-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物70.6代替中间物2.2，以中间物1.8代替中间物56.1，且使用DCM/THF4/1代替DCM。使化合物通过CC纯化(洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 9/1，0至100％B)。

LC-MS(A)：t_R＝1.09分钟；[M+H]⁺：709.80。

70.8.4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(3-膦酰基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物70.7代替中间物1.9。使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂A：H₂O；洗脱剂B：MeCN；梯度液：5至80％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.90分钟；[M+H]⁺：653.24。

实施例71：4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(3-膦酰基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

71.1.外消旋-4-{2-叔丁氧羰基氨基-2-[3-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物69.4代替中间物56.1，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使粗制物通过CC(EA)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.02分钟；[M+H]⁺：556.62。

71.2.外消旋-4-{2-氨基-2-[3-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯，盐酸盐：

此化合物使用类似实施例1步骤1.4的方法制成，以中间物71.1代替中间物13。

LC-MS(A)：t_R＝0.77分钟；[M+H]⁺：456.51。

71.3.4-(-2-[3-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物71.2代替中间物2.2，以中间物1.8代替中间物56.1，且使用DCM/THF4/1代替DCM。使化合物通过CC纯化(第一次CC：洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 9/1，0至100％B；第二次CC：逆相，洗脱剂A：H₂O；洗脱剂B：MeCN；梯度液：5至90％B)。

LC-MS(A)：t_R＝1.15分钟；[M+H]⁺：737.78。

71.4.4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(3-膦酰基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物71.3代替中间物1.9。使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂A：H₂O；洗脱剂B：MeCN；梯度液：5至80％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.96分钟；[M+H]⁺：681.22。

实施例72：4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(2-膦酰基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

72.1.外消旋-(2-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-醋酸：

此化合物使用类似实施例68步骤68.1的方法制成，以氨基-(2-溴-苯基)-醋酸代替氨基-(4-溴-苯基)-醋酸。

LC-MS(A)：t_R＝0.93分钟；[M+H]⁺：330.21.

72.2.外消旋-(2-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-醋酸乙酯：

此化合物使用类似实施例59步骤59.1的方法制成，以中间物72.1代替Boc-Phe(4-I)-OH。使化合物通过CC纯化两次(庚烷/EA，1/0至0/1)。

LC-MS(A)：t_R＝1.06分钟；[M+H]⁺：358.29。

72.3.外消旋-叔丁氧羰基氨基-[2-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-醋酸乙酯：

此化合物使用类似实施例68步骤68.3的方法制成，以中间物72.2代替中间物68.2。

LC-MS(A)：t_R＝0.98分钟；[M+H]⁺：416.00。

72.4.外消旋-叔丁氧羰基氨基-[2-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-醋酸：

此化合物使用类似实施例1步骤1.2的方法制成，以中间物72.3代替中间物1.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.84分钟；[M+H]⁺：388.02。

72.5.外消旋-4-{2-叔丁氧羰基氨基-2-[2-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物72.4代替中间物56.1，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使粗制物通过CC纯化(庚烷/EA，1/0至0/1)。

LC-MS(A)：t_R＝1.01分钟；[M+H]⁺：556.65。

72.6.外消旋-4-{2-氨基-2-[2-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯，盐酸盐：

此化合物使用类似实施例1步骤1.4的方法制成，以中间物72.5代替中间物1.3。

LC-MS(A)：t_R＝0.80分钟；[M+H]⁺：455.21。

72.7. 4-(2-[2-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例56步骤56.2的方法制成，以中间物72.6代替中间物2.2，以中间物1.8代替中间物56.1，且使用DCM/THF4/1代替DCM。使化合物通过CC纯化(洗脱剂A：EA，洗脱剂B：EA/MeOH 100/1，0至100％B)。

LC-MS(A)：t_R＝1.11分钟；[M+H]⁺：737.81。

72.8.4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-2-(2-膦酰基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物72.7代替中间物1.9。使化合物通过CC纯化(逆相；洗脱剂A：H₂O；洗脱剂B：MeCN；梯度液：5至80％B)。

LC-MS(A)：t_R＝1.00分钟；[M+H]⁺：681.22。

实施例73：4-((R)-2-{[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

73.1.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以1-甲基哌嗪代替中间物1.7，且以中间物14.1代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，化合物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.82分钟；[M+H]⁺：674.23。

73.2.4-((R)-2-{[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物73.1代替中间物1.9。使粗制物通过CC(逆相；洗脱剂A：H₂O；洗脱剂B：MeCN；梯度液：5至80％B)，接着制备型TLC(EA/MeOH 1/1，接着为EA/MeOH 1/2)纯化。

LC-MS(A)：t_R＝0.70分钟；[M+H]⁺：618.16。

实施例74：4-{(R)-2-[(6-吗啉-4-基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

74.1.4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(6-吗啉-4-基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.8的方法制成，以吗啉代替中间物1.7，且以中间物14.1代替6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，化合物并未纯化。

LC-MS(A)：t_R＝1.00分钟；[M+H]⁺：661.24。

74.2.4-{(R)-2-[(6-吗啉-4-基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例1步骤1.10的方法制成，以中间物74.1代替中间物1.9。使粗制物通过CC纯化(逆相；洗脱剂A：H₂O；洗脱剂B：MeCN；梯度液：5至80％B)。

LC-MS(A)：t_R＝0.84分钟；[M+H]⁺：605.14。

实施例75：N，N′-双-(乙氧羰基甲基)-3-{(S)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-氧代-4-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丁基-膦酸二酰胺：

将中间物5.4(47毫克)、甘氨酸乙酯盐酸盐(62毫克)、TEA(0.124毫升)在无水吡啶(0.250毫升)中的混合物加热至60℃，历经5分钟。将2，2′-二硫化联吡啶(115毫克)与三苯膦(136毫克)在无水吡啶(0.250毫升)中的刚制成黄色溶液添加至上述混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，冷却至室温，及浓缩。使残留物于DCM与饱和NaHCO₃之间分配。将有机相以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及在减压下蒸发。使粗制物通过CC纯化(溶剂A：DCM，溶剂B：DCM∶MeOH(10∶1)，梯度液：0至100％B/12CV，100％B/3CV)，在冷冻干燥后，获得19毫克标题产物，为浅黄色冻干物。

LC-MS(A)：t_R＝1.03分钟；[M+H]⁺：802.86。

实施例76：4-((R)-3-(双-乙酰氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例52的方法制成，以醋酸溴甲酯代替三甲基醋酸1-氯乙酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.05分钟；[M+H]⁺：763.66。

实施例77：4-((R)-3-(双-丙酰氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例52的方法制成，以丙酸氯甲酯(按Synth.Commun.(1995)，25(18)，2739-2749中所述制成)代替三甲基醋酸1-氯乙酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.06分钟；[M+H]⁺：791.31。

实施例78：4-((R)-3-(双-丁酰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例52的方法制成，以丁酸氯甲酯代替三甲基醋酸1-氯乙酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.14分钟；[M+H]⁺：819.04。

实施例79：N，N′-双-(乙氧羰基甲基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4。

LC-MS(A)：t_R＝1.02分钟；[M+H]⁺：788.97。

实施例80：N，N′-双-((S)-1-乙氧羰基乙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4，且以L-丙胺酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(A)：t_R＝1.06分钟；[M+H]⁺：816.99。

实施例81：N，N′-双-(甲氧羰基甲基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4，且以甘氨酸甲酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(A)：t_R＝0.98分钟；[M+H]⁺：760.92。

实施例82：N，N′-双-((S)-1-甲氧羰基-2-甲基-丙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4，且以缬氨酸甲酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(A)：t_R＝1.11分钟；[M+H]⁺：845.02。

实施例83：N，N′-双-(叔丁氧羰基甲基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4，且以甘氨酸叔丁酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(A)：t_R＝1.12分钟；[M+H]⁺：845.01。

实施例84：N，N′-双-((S)-1-甲氧羰基丙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4，且以2-氨基丁酸甲酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(A)：t_R＝1.07分钟；[M+H]⁺：817.05。

实施例85：N，N′-双-((S)-1-甲氧羰基-2，2-二甲基-丙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4，且以叔亮氨酸甲酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(A)：t_R＝1.15分钟；[M+H]⁺：873.09。

实施例86：N，N′-双-((S)-1-叔丁氧羰基-乙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4，且以丙氨酸叔丁酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(A)：t_R＝1.16分钟；[M+H]⁺：873.11。

实施例87：N，N′-双-((S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4，且以苯丙氨酸甲酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(A)：t_R＝1.15分钟；[M+H]⁺：941.02。

实施例88：N，N′-双-((S)-1-甲氧羰基-1-苯基-甲基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4，且以苯基甘氨酸甲酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(A)：t_R＝1.12分钟；[M+H]⁺：913.08。

实施例89：N，N′-双-((S)-1-甲氧羰基-乙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4，且以丙氨酸甲酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(A)：t_R＝1.02分钟；[M+H]⁺：789.76。

实施例90：N，N′-双-(丙氧羰基-甲基)-2-{(R))-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4，且以甘氨酸丙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(C)：tR＝0.97分钟；[M+H]⁺：817.21。

实施例91：N，N′-双-(异丙氧基羰基-甲基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4，且以甘氨酸异丙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(C)：t_R＝0.97分钟；[M+H]⁺：817.17。

实施例92：N，N′-双-(2-乙氧羰基-丙-2-基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4，且以α-氨基异丁酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(C)：t_R＝1.49分钟；[M+H]⁺：.845.21。

实施例93：4-((R)-3-[双-(甲氧羰基氧基-甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

向中间物2.6(126毫克)在无水DMPU(0.37毫升)中的溶液内，添加TEA(0.085毫升)，并将溶液在室温下搅拌10分钟。添加NaI(37毫克)与碳酸氯甲基甲酯(0.46毫升，按WO2004092189中所述制成)。将混合物在40℃及氩气下搅拌18小时。添加另外量的碳酸甲基氯甲酯(0.23毫升)、TEA(0.085毫升)及NaI(31毫克)。将混合物于40℃下再搅拌4小时，冷却至室温，且以甲苯稀释。将有机相以水与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度液：0至50％B/8CV，50至100％B/16CV，100％B/24CV)，在冷冻干燥后，获得标题产物，为白色粉末(60毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝1.07分钟；[M+H]⁺：795.69。

实施例94：4-((R)-3-[双-(乙氧羰基氧基甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例93的方法制成，以碳酸氯甲基乙酯(按WO2004092189中所述制成)代替碳酸氯甲基甲酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.11分钟；[M+H]⁺：822.97。

实施例95：4-((R)-3-[双-(异丙氧基羰基氧基-甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例93的方法制成，以碳酸氯甲基异丙酯(按WO2004092189中所述制成)代替碳酸氯甲基甲酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.15分钟；[M+H]⁺：850.98。

实施例96：4-((R)-3-[双-(叔丁氧羰基氧基-甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例93的方法制成，以碳酸叔丁基氯甲酯(按WO2004092189中所述制成)代替碳酸氯甲基甲酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.18分钟；[M+H]⁺：879.02。

实施例97：4-((R)-3-[双-(1-乙氧基羰基氧基-乙氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例93的方法制成，以碳酸1-氯乙基乙酯代替碳酸氯甲基甲酯，且以非对映异构物的混合物被分离。

LC-MS(A)：t_R＝1.14分钟；[M+H]⁺：850.98。

实施例98：4-((R)-3-[双-(1-异丙氧基羰基氧基-乙氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例93的方法制成，以碳酸1-氯乙基异丙酯代替碳酸氯甲基甲酯，且以非对映异构物的混合物被分离。

LC-MS(A)：t_R＝1.18分钟；[M+H]⁺：879.01。

实施例99：4-((R)-3-[双-(1-环己基氧基羰基氧基-乙氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例93的方法制成，以碳酸1-氯乙基环己酯代替碳酸氯甲基甲酯，且以非对映异构物的混合物被分离。

LC-MS(A)：t_R＝1.25分钟；[M+H]⁺：959.27。

实施例100：4-((R)-3-(二苯氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

向中间物2.6(100毫克)、PhOH(152毫克)及PyBOP(841毫克)在无水DMF(0.3毫升)中的溶液内，添加DIPEA(0.22毫升)，并将溶液于45℃及氩气下搅拌18小时。添加另外量的PyBOP(420毫克)与DIPEA(0.22毫升)，并将混合物于45℃下再搅拌48小时。蒸发DMF，且使残留物溶于EA中。将有机相以10％柠檬酸水溶液、饱和的NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化两次(1.溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度液：10至100％B/12CV，100％B/5CV，接着2.溶剂A：DCM，溶剂B：EA，梯度液：10至100％B/12CV，100％B/5CV)，获得标题产物，为米黄色泡沫物(49毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝1.11分钟；[M+H]⁺：771.29。

实施例101：4-((R)-3-[双-(5-甲基-2-氧代-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

向中间物2.6(100毫克)、4-羟甲基-5-甲基-[1，3]间二氧杂环戊烯-2-酮(0.14毫升；按合成通信期刊(Synthetic Communications)(1984)，22(9)，1277-1282中所述制成)及PyBOP(421毫克)在无水DMF(0.32毫升)中的溶液内，添加DIPEA(0.22毫升)，并将溶液于45℃及氩气下搅拌18小时。以DCM稀释混合物，以10％柠檬酸水溶液、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(溶剂A：EA，溶剂B：EA∶MeOH(8∶2)，梯度液：10至100％B/15CV，100％B/2CV；接着为逆相，溶剂A：H₂O，溶剂B：MeCN，梯度液：5至95％B/15CV，95％B/2CV)，在冷冻干燥后，获得标题产物，为白色粉末(45毫克)。

LC-MS(A)：t_R＝1.07分钟；[M+H]⁺：842.93。

实施例102：4-[(R)2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-(2-氧代-4H-2λ⁵-苯并[1，3，2]二氧磷杂环己烷2-基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

向中间物2.6(50毫克)、2-羟基苄醇(40毫克)及PyBOP(336毫克)在无水DMF(0.2毫升)中的溶液内，添加DIPEA(0.11毫升)，并将溶液于45℃及氩气下搅拌2小时。以DCM稀释混合物，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，溶剂C：EA∶MeOH(9∶1)，梯度液A/B：50至100％B/5CV，100％B/5CV，然后为梯度液B/C：0至100％B/10CV；接着为逆相，溶剂A：H₂O，溶剂B：MeCN，梯度液：5至95％B/15CV，95％B/5CV)，在冷冻干燥后，获得标题产物，为白色粉末(4毫克；非对映异构物的混合物)。

LC-MS(A)：t_R＝1.07分钟；[M+H]⁺：706.89。

实施例103：4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(2-氧代-1，4-二氢-2H-2λ⁵-苯并[d][1，3，2]噁唑膦烷-2-基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例102的方法制成，以2-氨基苄醇代替2-羟苄醇，且非对映异构物的混合物被分离。

LC-MS(A)：t_R＝1.03/1.04分钟；[M+H]⁺：705.97。

实施例104：4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(8-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-2λ⁵-苯并[d][1，3，2]噁唑膦烷-2-基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例102的方法制成，以2-氨基苄醇代替2-羟苄醇，且以非对映异构物的混合物被分离。

LC-MS(A)：t_R＝1.05/1.07分钟；[M+H]⁺：720.04。

实施例105：4-((R)-3-[双-(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

向中间物2.6(100毫克)在无水NMP(0.48毫升)中的溶液内，添加TEA(0.067毫升)，并将溶液在室温下搅拌10分钟。添加NaI(29毫克)与3-溴-2-苯并[c]呋喃酮(phtalide)(344毫克)。将混合物在65℃及氩气下搅拌3小时，冷却至室温，且以甲苯稀释。将有机相以水与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度液：50至100％B/34CV，100％B/16CV；然后为逆相，溶剂A：H₂O，溶剂B：MeCN，梯度液：5至95％B/12CV，95％B/2CV)，在冷冻干燥后，获得标题产物，为白色粉末(16毫克；非对映异构物的混合物)。

LC-MS(A)：t_R＝1.13分钟；[M+H]⁺：883.02。

实施例106：4-((R)-3-[双-(乙氧羰基-甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例105的方法制成，以溴醋酸乙酯代替3-溴-2-苯并[c]呋喃酮。

LC-MS(A)：t_R＝1.08分钟；[M+H]⁺：791.04。

实施例107：4-((R)-3-[双-((S)-1-乙氧羰基-乙氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例101的方法制成，以L-乳酸乙酯代替4-羟甲基-5-甲基-[1，3]间二氧杂环戊烯-2-酮。

LC-MS(A)：t_R＝1.11分钟；[M+H]⁺：819.33。

实施例108：N-[(S)-1-乙氧羰基-乙基]-邻-苯基-(2R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸酰胺：

108.1：4-((R)-3-(羟基-苯基氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

向实施例100的化合物(518毫克)在EtOH(0.4毫升)中的溶液内，添加1M-NaOH溶液(0.3毫升)，并将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发EtOH，且将含水残留物以水稀释，及以Et₂O萃取两次。以1MHCl溶液使水相酸化至pH 2，并以DCM萃取三次。使合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过CC纯化(逆相，溶剂A：H₂O，溶剂B：MeCN，梯度液：5至95％B/20CV，95％B/5CV)，在冷冻干燥后，获得标题产物，为白色粉末(64毫克；非对映异构物的混合物)。

LC-MS(A)：t_R＝0.91分钟；[M+H]⁺：695.40。

108.2.N-[(S)-1-乙氧羰基-乙基]-邻-苯基-(2R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物108.1代替中间物5.4，且以L-丙氨酸乙酯盐酸盐(3当量)代替甘氨酸乙酯盐酸盐(6当量)，以非对映异构物的混合物被分离。

LC-MS(A)：t_R＝1.12分钟；[M+H]⁺：794.46。

实施例109：4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(2-氧代-2λ⁵-[1，3，2]二氧磷杂环己烷-2-基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例101的方法制成，以1，3-丙二醇(4当量)代替4-羟甲基-5-甲基-[1，3]间二氧杂环戊烯-2-酮(10当量)。

LC-MS(A)：t_R＝1.00分钟；[M+H]⁺：659.82。

实施例110：4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(8-甲基-2-氧代-4H-2λ⁵-苯并[1，3，2]二氧磷杂环己烷-2-基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯

110.1：2-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯

向2-羟基-3-甲基-苯甲酸(10克)在无水MeOH(80毫升)中的溶液内，逐滴添加H₂SO₄(10.8毫升)。使混合物回流24小时，并于DCM与水之间分配。分离有机相，干燥(Na₂SO₄)，及蒸发。使粗制物通过固相萃取而纯化，获得标题产物，为浅黄色液体(9.8克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝11.03(s，1H)，7.71(d，1H)，7.34(d，1H)，6.80(dd，1H)，3.96(s，3H)，2.29(s，3H)。

110.2：2-羟甲基-6-甲基-酚

向中间物110.1(1克)在无水THF(5.6毫升)中的溶液内，在0℃下，逐滴添加LiAlH₄在THF中的2M溶液(5.6毫升)。将混合物在0℃下搅拌2小时，并在0℃下，通过添加冰水(0.34毫升)、1M NaOH溶液(0.34毫升)及冰水(1.1毫升)序列使反应淬灭。将此悬浮液搅拌10分钟，于硅藻土垫上过滤，及在真空中浓缩滤液。使粗制物通过CC纯化(溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度液：0至100％B/20CV，100％B/2CV)，获得标题产物，为无色油(292毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7.40(s，1H)，7.12(d，1H)，6.90(d，1H)，6.79(dd，1H)，4.87(d，2H)，2.28(s，3H)。

110.3.4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-(8-甲基-2-氧代-4H-2λ⁵-苯并[1，3，2]二氧磷杂环己烷-2-基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例102的方法制成，以中间物110.2代替2-羟基苄醇，以非对映异构物的混合物被分离。

LC-MS(A)：t_R＝1.09分钟；[M+H]⁺：721.79。

实施例111：4-((R)-3-(8-异丙基-2-氧代-4H-2λ⁵-苯并[13，2]二氧磷杂环己烷-2-基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

111.1：2-羟基-3-异丙基-苯甲酸甲酯

此化合物使用类似实施例110步骤110.1的方法制成，以2-羟基-3-异丙基-苯甲酸代替2-羟基-3-甲基-苯甲酸。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝11.14(s，1H)，7.72(d，1H)，7.42(d，1H)，6.87(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.41(m，1H)，1.27(d，6H)。

111.2：2-羟甲基-6-异丙基-酚

此化合物使用类似实施例110步骤110.2的方法制成，以中间物111.1代替中间物110.1。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7.50(s，1H)，7.21(d，1H)，6.88(m，2H)，4.89(d，2H)，3.37(m，1H)，1.28(d，6H)。.

111.3.4-((R)-3-(8-异丙基-2-氧代-4H-2λ⁵-苯并[1，3，2]二氧磷杂环己烷-2-基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例102的方法制成，以中间物111.2代替2-羟基苄醇，以非对映异构物的混合物被分离。

LC-MS(A)：t_R＝1.13分钟；[M+H]⁺：749.78。

实施例112：4-((R)-3-(8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氢-2H-2λ⁵-苯并[d][1，3，2]噁唑膦烷-2-基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

112.1：2-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯

此化合物使用类似实施例110步骤110.1的方法制成，以2-氨基-3-甲氧基-苯甲酸代替2-羟基-3-甲基-苯甲酸。

LC-MS(A)：t_R＝0.92分钟；[M+H]⁺：182.48。

112.2：(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-甲醇

此化合物使用类似实施例110步骤110.2的方法制成，以中间物112.1代替中间物110.1。

LC-MS(A)：t_R＝0.36分钟；[M+H]⁺：154.16。

112.3.4-((R)-3-(8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氢-2H-2λ⁵-苯并[d][1，3，2]噁唑膦烷-2-基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例102的方法制成，以中间物112.2代替2-羟基苄醇，以非对映异构物的混合物是被分离。

LC-MS(A)：t_R＝1.04/1.07分钟；[M+H]⁺：736.41。

实施例113：4-((R)-3-[(5-叔丁基-2-氧代-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)-羟基-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：

此化合物使用类似实施例101的方法制成，以4-羟甲基-5-叔丁基-[1，3]间二氧杂环戊烯-2-酮(按Tetrahedron Letters(2002)，43，1161-1164中所述制成)代替4-羟甲基-5-甲基-[1，3]间二氧杂环戊烯-2-酮。仅单酯以非对映异构物的混合物被分离。

LC-MS(A)：t_R＝0.98分钟；[M+H]⁺：773.92。

实施例114..4-((R)-3-(双-苄氧基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例101的方法制成，以苄醇代替4-羟甲基-5-甲基-[1，3]间二氧杂环戊烯-2-酮。

LC-MS(A)：t_R＝1.15分钟；[M+H]⁺：799.22。

实施例115：4-((R)-3-(乙酰氧基甲氧基-羟基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

115.1：4-((R)-3-(苄氧基-羟基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物2.6代替中间物5.4，且以苄醇(3当量)代替甘氨酸乙酯盐酸盐(6当量)，以非对映异构物的混合物被分离。

LC-MS(A)：t_R＝0.97分钟；[M+H]⁺：709.45。

115.2.：4-((R)-3-(乙酰氧基甲氧基-羟基-磷酰基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯

此化合物使用类似实施例52的方法制成，以醋酸溴甲酯代替三甲基醋酸1-氯乙酯，以中间物115.1代替中间物2.6，并将混合物于45℃下搅拌，且以非对映异构物的混合物被分离。

LC-MS(A)：t_R＝0.89分钟；[M+H]⁺：691.19。

实施例116：4-((S)-3-[双-(乙酰氧基-甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯

此化合物使用类似实施例52的方法制成，以中间物3.6代替中间物2.6，且以醋酸溴甲酯代替三甲基醋酸1-氯乙酯。

LC-MS(A)：t_R＝0.99分钟；[M+H]⁺：735.62。

实施例117：4-((S)-3-[双-(丁酰基氧基-甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯

此化合物使用类似实施例52的方法制成，以中间物3.6代替中间物2.6，且以丁酸氯甲酯代替三甲基醋酸1-氯乙酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.10分钟；[M+H]⁺：791.64。

实施例118：N，N′-双-((S)-1-乙氧羰基乙基)-2-{(S)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物3.6代替中间物5.4，且以L-丙氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(A)：t_R＝1.02分钟；[M+H]⁺：789.84。

实施例119：4-((S)-3-[双-(乙氧羰基氧基-甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯

此化合物使用类似实施例93的方法制成，以中间物3.6代替中间物2.6，且以碳酸氯甲基乙酯代替碳酸甲基氯甲酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.06分钟；[M+H]⁺：795.68。

实施例120：4-((R)-3-[双-(乙酰氧基-甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯

此化合物使用类似实施例52的方法制成，以中间物1.10代替中间物2.6，且以醋酸溴甲酯代替三甲基醋酸1-氯乙酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.00分钟；[M+H]⁺：735.64。

实施例121：4-((R)-3-[双-(丁酰基氧基-甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯

此化合物使用类似实施例52的方法制成，以中间物1.10代替中间物2.6，且以丁酸氯甲酯代替三甲基醋酸1-氯乙酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.10分钟；[M+H]⁺：791.59。

实施例122：N，N′-双-((S)-1-乙氧羰基乙基)-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物1.10代替中间物5.4，且以L-丙氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(A)：t_R＝1.01分钟；[M+H]⁺：.789.92

实施例123：4-((R)-3-[双-(乙氧羰基氧基-甲氧基)-磷酰基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯

此化合物使用类似实施例93的方法制成，以中间物1.10代替中间物2.6，且以碳酸氯甲基乙酯代替碳酸氯甲基甲酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.06分钟；[M+H]⁺：.795.68。

实施例124：4-((S)-3-[4-(双-(丁酰基氧基-甲氧基)-磷酰基)-苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯

此化合物使用类似实施例52的方法制成，以中间物59.7代替中间物2.6，且以丁酸氯甲酯代替三甲基醋酸1-氯乙酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.14分钟；[M+H]⁺：867.40。

实施例125：N，N′-双-(S)1-乙氧羰基乙基)-4-[2-{(S)-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-氧代-3-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯基-膦酸二酰胺：

此化合物使用类似实施例75的方法制成，以中间物59.7代替中间物5.4，且以L-丙氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐。

LC-MS(A)：t_R＝1.04分钟；[M+H]⁺：.865.36。

实施例126：4-((S)-3-[4-(双-(乙氧羰基氧基-甲氧基)-磷酰基)-苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯

此化合物使用类似实施例93的方法制成，以中间物59.7代替中间物2.6，且以碳酸氯甲基乙酯代替碳酸氯甲基甲酯。

LC-MS(A)：t_R＝1.06分钟；[M+H]⁺：871.47。

生物学试验

P2Y₁₂受体结合检测

程序

将具有人类P2Y₁₂受体的重组表达的中国大颊鼠卵巢(CHO)细胞，在24孔细胞培养板中培养。将细胞以结合缓冲剂(50mM Tris pH7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、0.5％BSA)洗涤三次。接着，将细胞与每孔0.5毫升的含有氚标识的2-甲基-硫基腺苷5′-二磷酸盐(2-甲基-S-ADP)(每孔在100,000与300,000dpm之间)的结合缓冲剂及不同浓度的待测化合物一起孵育。在室温下培养2小时后，将细胞以结合缓冲剂洗涤三次。然后，通过添加0.5毫升增溶缓冲剂(SDS、NaOH、EDTA)使细胞溶解。然后，将各孔的内含物转移至β-计数器小玻瓶，并添加2.0毫升Ultima金闪烁液体。在定量与细胞有关联的信号后，抑制的程度是相对于通过添加过量冷2-甲基-S-ADP所表示的最高可能抑制计算而得。

对于式I化合物所得的结果

使用上文对于P2Y₁₂受体结合检测所述的程序，IC₅₀值范围为1.3nM至888nM，具有算术平均值为约37nM(几何平均值为约10nM)，是针对相应于式I的实施例化合物(R⁵＝R⁸＝OH)，意即实施例1至47及56至74的化合物测量的。

例如，下列结果是对式I的实施例化合物(R⁵＝R⁸＝OH)通过使用上文对于P2Y₁₂受体结合检测所述的程序获得的：

  实施例编号  在P2Y₁₂受体结合检测下的IC₅₀(nM)  7  3.2  12  5.9  16  4.5  21  78  实施例编号  在P2Y₁₂受体结合检测下的IC₅₀(nM)  34  13  35  14  37  78  38  61  45  5.5  56  162  61  7.5  63  69  67  13  71  4.5  73  3.0

预期式I化合物，其中至少一个取代基R⁵或R⁸不为羟基，是在生理学条件下分裂成各自的I化合物，其中R⁵与R⁸均以羟基表示(参阅下文)。关于此等化合物(实施例48-55及75-126)，上文对于P2Y₁₂受体结合检测所述的程序测得的范围为2.1nM至4601nM，具有算术平均值为约270nM(几何平均值为约47nM)的IC₅₀值。经选择实施例的IC₅₀值示于下表中：

  实施例编号  在P2Y₁₂受体结合检测下的IC₅₀(nM)  48  49  75  308  78  7  实施例编号  在P2Y₁₂受体结合检测下的IC₅₀(nM)  87  11  88  22  89  162  92  42  93  3.5  95  34  101  3.2  103  3.1  107  153  109  208  110  2.8  115  5.0  120  7.0  124  36

在大鼠中的药代动力学

原理

鉴于其结构，预期式I化合物，其中至少一个取代基R⁵或R⁸不以羟基表示，当使其接受生理学条件时，被快速地被转化成其相应的式I酸衍生物(R⁵＝R⁸＝OH)。下文在大鼠中的药代动力学检测是经设计以显示此转化。

程序(检测1)

大鼠自RCC公司，生物技术与动物饲养部门(Füllinsdorf，Switzerland)递送，且在适应环境至少7天的后，用于药代动力学实验。将所有动物在根据NIH指引并如由市区兽医局所许可的条件下收容(许可证编号169)。在静脉内给药前两天，使大鼠以异氟烷(isoflurane)麻醉。在无菌条件下将导管植入颈静脉中，以允许多重血液取样。在自全身麻醉恢复的后，将动物在标准实验室条件下分别收容到具有金属丝网顶部与经标准化的软木材铺盖的Makrolon类型-3笼子中。

将欲被测试的式I化合物(R⁵和/或R⁸≠OH)以1毫克/毫升在具有PEG400(7.5％)、PG(7.5％)及(5％)的水中的透明溶液，以静脉内方式给予两只雄性Wistar大鼠(体重为200至220克)。大鼠接受1毫克/公斤的剂量。在静脉内给药后20分钟，从两只大鼠中采取血液品样，且其相应的式I化合物(R⁵＝R⁸＝OH)的浓度是通过LC-MS-MS定量。

关于式I化合物所得的结果

下列结果是在大鼠中按照上述程序给予实施例48化合物后获得：

  大鼠  大鼠编号1  大鼠编号2  在静脉内给药(纳克/毫升)后  20分钟所发现实施例5化合物  的浓度  69.9  60.7

这些结果显示当实施例48化合物被给予大鼠时，快速地在体内被转化成实施例5化合物(其相应的式I化合物，其中R⁵＝R⁸＝OH)。

程序(检测2)

将欲被测试的式I化合物(R⁵和/或R⁸≠OH)以2毫克/毫升在具有PEG400(7.5％)、PG(7.5％)及(5％)的水中的透明溶液，经口给予三只雄性Wistar大鼠(体重为200至220克)。大鼠接受5毫升/公斤的剂量。在口服给药后5小时，血液试样在异氟烷(isoflurane)麻醉下，自三只大鼠以舌下方式采取，且其相应式I化合物(R⁵＝R⁸＝OH)的浓度是通过LC-MS-MS定量。

关于式I化合物所得的结果

下列结果是在大鼠中按照上述程序口服给予各化合物后获得：

  所给予的式I化合物  (R⁵和/或R⁸≠OH) 所测量的式I化合物 (R⁵＝R⁸＝OH)  在口服给予大鼠(纳  克/毫升)后5小时所  发现测量的化合物的  浓度  实施例48 实施例5  12  实施例78 实施例2  351

  所给予的式I化合物  (R⁵和/或R⁸≠OH) 所测量的式I化合物 (R⁵＝R⁸＝OH)  在口服给予大鼠(纳  克/毫升)后5小时所  发现测量的化合物的  浓度  实施例88 实施例2  53  实施例93 实施例2  322  实施例101 实施例2  29  实施例109 实施例2  6  实施例122 实施例1  24

这些结果显示当测试的化合物被给予大鼠时，在体内转化成其相应的式I化合物，其中R⁵＝R⁸＝OH。

透光率血小板聚集检测

程序

富含血小板的血浆(PRP)的制备

在获得告知同意书之后，血液是通过静脉穿刺从健康志愿者中获得，使用凝血酶抑制剂作为抗凝血剂。在20℃下，于200克下离心10分钟之后，移除富含血小板的血浆(PRP)，并使其在37℃下平衡。使血液的一部份在5000克下离心10分钟，以产生缺乏血小板的血浆(PPP)。

ADP所导致的血小板聚集

透光率血小板聚集试验是根据Born & Cross (G.V.R.Born与M.J.Cross，J.Physiol.(1963)，168，178-195)的方法，使用Chronolog发光聚集计(lumiaggreometer)在37℃下搅拌(1000rpm下进行)。将PRP放置在比色杯中，并使其在37℃下平衡两分钟。在第一个阶段，确定各供体的PRP的获得最佳聚集程度的ADP浓度。在第二个阶段，在添加1-5μM的终浓度的激动剂ADP之前，将PRP与抑制剂在37℃下孵育2分钟。监测透光率(进行聚集的指标)的变化5分钟。血小板聚集的程度是相对于PRP(未聚集)与PPP(充分聚集)的吸光率计算。

比较试验结果

下列结果是使用如上文所述的透光率血小板聚集检测获得：