一种治疗高血压左心室肥厚的药物组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种以植物为原料的中成药，具体涉及一种治疗高血压左心室肥厚的药物组合物，该药物组合物由活性成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的活性成分由以下重量百分比的原料药制成：黄芪15～50％，汉防己10～20％，三七5～25％，丹参5～25％，土鳖虫5～25％，瓜蒌5～20％，钩藤5～20％，天麻5～20％。本发明药物全方诸药相合，有益气活血，化痰平肝之力，且具有药材容易获得，价格适中的优点。

说明书

发明领域

本发明涉及一种医用配置品，具体是一种以植物为原料的中成药。

背景技术

原发性高血压即高血压病(EH)，是原因尚未十分明确而以血压增高为主要临床表现的一种独立疾病。近20年来，随着心血管分子生物学的发展，大规模抗高血压临床试验的开展，使对高血压的传统认识得以更新。高血压导致心血管系统所发生的结构和功能变化，即为高血压引起的左心室肥厚(LVH)。近年来，世界各国原发性高血压患病率已高达10％-20％，在高血压病人中约有1/3会出现左心室肥厚，高血压左心室肥厚患者有较高的心血管死亡率。随着对高血压引起的左心室肥厚研究的日益深入及大量流行病学研究证明：左心室肥厚是增加心衰、心律失常、心肌梗死、猝死等心血管事件发生率的独立危险因素。因此，近年来，人们对高血压引起的左心室肥厚的研究及左心室肥厚的逆转问题倍加关注。现代医学在逆转高血压引起的左心室肥厚方面已有较多的研究，但是西药在疗效显著的同时，长期服用造成的副作用已经成为患者终身用药的一大障碍，这使中医药的应用有了广阔的前景。中医、中药对高血压引起的左心室肥厚的研究起步较迟，但进展较快，已出现了许多具有独特见解的治疗方法。中医药在逆转高血压引起的左心室肥厚方面具有整体性、多层次、多途径的优势。因此，寻求一种即能发挥中医特色又大众化的高血压引起的左心室肥厚防治方法是客观需要。

国知局授权公告了一种“全反式维甲酸在制备治疗高血压心肌肥厚药物中的应用”的发明专利(CN1531923)，该发明应用自发性高血压大鼠(SHR)模型，经过灌食atRA一段时间后，进行血流动力学、组织学等检查，证实atRA可以抑制高血压大鼠左室重量的增加，抑制高血压大鼠舒张期左室后壁厚度的增加以及舒张期左室内径LVHD的减小，增加心输出量及博出量，抑制心肌小动脉壁的肥厚。说明atRA可应用于治疗高血压心肌肥厚、心肌小动脉壁肥厚药物中。但该药物属于西药的复方制剂，中医药在高血压左心室肥厚的复方制剂尚未见报道，所以本发明物属于国内首创的中药复方制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗高血压左心室肥厚的药物组合物，该药物组合物具有原料药普通、廉价和制备工艺简单的突出优点。

本发明解决上述技术问题的方案是：

一种治疗高血压左心室肥厚的药物组合物，该药物由活性成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的活性成分由以下重量百分比的原料药制成：黄芪15～50％，汉防己10～20％，三七5～25％，丹参5～25％，土鳖虫5～25％，瓜蒌5～20％，钩藤5～20％，天麻5～20％。

本发明所述的药物组合物，其中，所述原料药的优选配比为，黄芪21％～41％，汉防己12％～18％，三七8％～20％，丹参8％～20％，土鳖虫8％～20％，瓜蒌7％～16％，钩藤7％～16％，天麻7％～16％；所述原料药的最佳配比为，黄芪25.5％，汉防己13.0％，三七11.0％，丹参11.0％，土鳖虫11.0％，瓜蒌9.5％，钩藤9.5％，天麻9.5％。

本发明所述的药物组合物中的活性成分的制备方法由以下步骤组成：

按配比取原料药用水提取2～4次，每次加8～12倍水煎煮1～3h，然后合并煎煮液，过滤，浓缩至相对密度为1.10～1.50的浸膏即可。

上述制备方法中，水煎煮提取的工艺参数最好是：用水煎煮提取3次，每次加水10倍，煎煮3h。

本发明所述的药物组合物可以是各种常见的固体口服制剂，如颗粒剂、片剂或胶囊剂。

本发明药物组合物的活性成分由黄芪、汉防己、丹参、土鳖虫、三七、瓜蒌、钩藤、天麻制成。方中黄芪甘温，入脾肺经，有补中益气、利水消肿之功，为治本之要药。汉防己，苦辛寒，归膀胱、肾、脾经，祛风除湿、行水消肿，治痰浊之标，二药共为君药。臣以丹参，味苦微寒，气平而降，入心肝心包经，活血祛瘀，养血安神，通利血脉。土鳖虫，味咸寒，入心肝脾经，破血逐瘀，其特点是破而不峻，能行能和。三七祛瘀而不伤正，张锡纯称之“化瘀而不伤阴血，允为理血妙品。”佐以瓜蒌其味甘微苦，乃化痰之良药，又善宽胸散结，切合病机。钩藤，苦微寒，归肝、心包经，熄风止痉，清热平肝。天麻，通络养肝。由此可见，方中诸药相合有益气活血，化痰平肝之力。

治疗高血压左心室肥厚，关键应从整体出发，调整机体阴阳平衡，从根本上解决该病发生，发展的内在原因，即所谓“谨守病机，各司其属，疏其血气，令其调达，而致和平。”本药物组合物是根据高血压左心室肥厚的中医病机及现代医学的发病机理，按照中医的辨证及理法组方，用现代制药工艺制成有效治疗高血压左心室肥厚的药物，经动物实验证明能有效改善高血压左心室肥厚出现不同症状。此外，制备本发明药物组合物所用药材均为常见药材，价格适中，材料易得，且制备工艺简单，适于产业化生产。

下面将通过动物实验来证明本发明具有的技术效果。

1、药效学实验

为验证本发明药物在治疗高血压左心室肥厚方面的药理作用，为其临床使用提供科学依据，特进行如下药效学实验。本实验采用高血压左心室肥厚的动物模型，根据高血压左心室肥厚相关血液指标检测。

1.1实验材料

1.1.1实验对象

雄性SPF级Sprague～Dawley大鼠(南方医科大学实验动物中心提供，合格证号：粤检证字第2008～0015)60只，体重200±10g。

1.1.2实验条件

实验前全部大鼠大鼠适应性喂养3d，室温18～24℃，相对湿度65％，黑夜明暗交替12h，所有大鼠分笼饲养，10只/笼，自由饮水，标准饲料自由采食。

1.1.3主要实验仪器设备

1、OMRON HEM-808F型手指式电子血压计欧姆龙(大连)有限公司生产；2、TGL-16G型变速台式离心机；3、eppendorf微量移液器；4、TG328A型电子分析天平；5、Olympas AU800全自动生化分析仪。

1.1.4受试药品

受试药品1：取下述实施例1的颗粒剂加2倍重量体积的蒸馏水溶解、摇均。

受试药品2：取下述实施例2的片剂加2倍重量体积的蒸馏水溶解、摇均。

受试药品3：取下述实施例3的胶囊剂加2倍重量体积的蒸馏水溶解、摇均。

受试药品4：取下述实施例4的颗粒剂加2倍重量体积的蒸馏水溶解、摇均。

1.2实验方法

1.2.1实验分组

60只大鼠随机选取10只，作为正常对照组，将其余的50只大鼠进行腹主动脉缩窄术，造模4周后将大鼠按照体重随机分模型组、模型+中药1组，模型+中药2组，模型+中药3组，模型+中药4每组10只，正常对照组：在大鼠造模期间置于笼中，除禁食、禁水外不做特殊处理，正常饮食。

给药方法：自腹主动脉缩窄术后4周起，各组给药每天早8:00灌胃给药，每日一次，给药方法：实验第8天每天早8:00灌胃给药一次。其中，模型+中药1组每日灌服受试药品1 1ml/100g(体重)，模型+中药2组每日灌服受试药品2 1ml/100g(体重)，模型+中药3组每日灌服受试药品3 1ml/100g(体重)，模型+中药4组每日灌服受试药品4 1ml/100g(体重)；空白组和模型组以1ml/100g(体重)蒸馏水给大鼠灌胃。连续灌胃给药21天，于末次给药2h后对大鼠进行心肌肥厚形态学指标检测及心肌的组织形态学观察。

1.2.2观察指标：

(1)大鼠一般状态：包括精神、饮食、毛色、体重等。

(2)大鼠血压：采用OMRON HEM-808F型手指式电子血压计，测量每只大鼠在手术前的清醒状态下的尾动脉血压。腹主动脉缩窄术后每周均测量大鼠血压。

(3)心肌肥厚形态学指标：实验结束后将实验大鼠称重，将大鼠断头处死，开胸取出心脏，沿房室交界处去除大血管残根、心房、右心室和结缔组织，吸干水分。准确称取左心室重量(LVM)，计算左心室重量指数(LVMI)，左心室重量指数(LVMI)＝左室重量/体重(LVM/BW)之比。

(4)左室舒张功能的测定

每组大鼠在手术前、治疗前、治疗后进行彩色多普勒超声检查，将大鼠麻醉后固定，心前区备皮，取仰卧位，并用噻吗心安控制心率、应用美国百胜全数字化彩色DOPPler超声诊断仪(探头频率10MHz)，图像深度调至2.5cm，，于心尖四腔切面将脉冲多普勒取样容积置于左室流入道二尖瓣口测舒张早晚期最大流速E(m/s)和A(m/s)，以E/A比值评定左室舒张功能。E/A＜1.0时，表明左室舒张功能减退。

(5)心肌的组织形态学观察

1.2.3数据统计利用SPSS13.0软件进行数据统计分析，结果以均数±标准差表示，结果用独立样本t检验进行显著性分析，显著性差异P＜0.05。具体结果见下述表1～表3。

1.3结果

1.3.1大鼠一般状况

正常对照组大鼠神态安静，活泼好动，皮毛光洁整齐，眼睛有神，对食物敏感，逃避反应快。

模型组大鼠后期毛色逐渐失去光泽，状态萎靡，行动迟缓，倦卧，其中有2只大鼠分别于实验的第七周及第九周突然出现抽搐或偏瘫，双眼结合膜颜色加深变红，出现明显脑出血表现；本发明药物中药各组大鼠均神态安静，较活泼，体型适中，皮毛光洁，逃避反应较快，对食物较敏感。

1.3.2各组大鼠血压、LVM、LVMI、E/A观察结果

表1各组大鼠不同时期血压水平的比较

注：与正常对照组比较*P＜0.01，与模型组比较ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01

表2各组大鼠左室LVM、LVMI变化比较

注：与正常对照组比较**P＜0.01，与模型组比较*P＜0.01，

表3各组不同时期E/A水平比较

注：与正常组比较*P＜0.01，与模型组比较ΔP＜0.01，

1.3.3组织形态学观察

正常对照组：心肌细胞正常，心肌纤维走行整齐，心肌细胞核呈圆形或椭圆形，居细胞中央，心肌间质及微血管等结构正常。

模型组：心肌细胞变性，出现局灶性、片状坏死，心肌纤维粗大，断裂，心肌细胞核固缩，心肌毛细血管管腔狭窄，管壁增厚，心肌间质明显水肿。

中药各不同剂量组：心肌细胞肥大，轻度变性，心肌纤维无断裂心肌细胞核形状略不整，微血管的管壁、管腔均正常，心肌间质轻度水肿。

1.4结论

本实验结果显示，中药组各组对压力负荷性大鼠的心肌病变有良好的保护作用，其机制可能与多方面有关，中药组各通过降低血压、抑制心肌间质胶原的沉积，改善心肌实质与心肌间质重构，从而达到恢复心功能的目的。

2临床试验

2.1病例选择

所选病例来源于广州南方医院住院及门诊病人。符合高血压左心室肥厚中西医诊断及中医辩证标准，年龄在55～75岁的患者。四组病人治疗前在性别、年龄、病因构成、中医证型分布、中医症候分布等方面的差异均无显著性(P＞0.05)，表明组间均衡性较好，具有可比性。并符合以下条件：(1)神志清楚，能配合治疗；(2)无严重器质性疾病和精神、神经系统疾病；(3)不伴有传染病精神病及中毒性疾病。采用随机分组法，将符合条件的病人随机分配病人。中药1组，中药2组，中药3组，中药4组，对照组各观察60例。

2.2治疗方法

中药1组：按照实施例1的方法制备的药物，温开水冲服，每日2次，于每日7、19时各服10g(1小包)。

中药2组：按照实施例2方法制备的药物，温开水冲服，每日2次，于每日7、19时各服4片。

中药3组：按照实施例3方法制备的药物，温开水冲服，每日2次，于每日7、19时各服4粒。

中药1组：按照实施例4的方法制备的药物，温开水冲服，每日2次，于每日7、19时各服10g(1小包)。

对照组：口服卡托普利，温开水送服，每日2次，每次2片。两组疗程均为1个月。

2.3疗效评定标准

痊愈：主要症状消失，症状改善率在95％以上；显效：主要症状显著减轻，症状改善率在94％～60％之间，体征明显改善；有效：主要症状和次要症状及体征有所改善，症状改善率在59％～30％之间；无效：用药前后症状无明显改善，症状改善率不足30％，各项指数均无改善。

2.4结果

中药1组显效率为55％(33/60)，总有效率为78％(47/60)，中药2组显效率为43％(26/60)，总有效率为73％(44/60)，中药3组显效率为41％(25/60)，总有效率为42％(43/60)，中药4组显效率为50％(30/60)，总有效率为78％(41/60)，对照组显效率为30％(18/60)，总有效率为58％(35/60)。经统计学处理，中药各组显效率及总有效率与对照组比较均有非常显著性差异(P＜0.05)。临床试验表明，本发明药物对甲亢有效，疗效优于对照组。(见表4)

表4中药各组和对照组疗效比较

注：经统计学处理，中药治疗各组疗效优于对照组(P＜0.05)

2.5结论

本发明药物具有益气活血，化痰平肝之功效，对临床常见的气虚血瘀型高血压左心室肥厚具有很好的治疗效果，可见本药物治疗高血压左心室肥厚疗效确切，且未发现该产品对心脏、肝及胃肠道有明显毒副作用，使用安全，服用方便。

具体实施方式

例1：颗粒剂

处方：黄芪30g，汉防己10g，三七15g，丹参15g，土鳖虫10g，瓜蒌10g，钩藤10g，天麻10g

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮3h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.50的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。

服用方法：每次10g，每日2次，温开水冲服。

例2：片剂

处方：黄芪20g，汉防己10g，三七15g，丹参20g，土鳖虫25g，瓜蒌16g，钩藤12g，天麻7g

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加12倍水煎煮1h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.49的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，常规方法压片，制成片剂。

服用方法：口服，一次4片，一日2次。

例3：胶囊剂

处方：黄芪40g，汉防己20g，三七8g，丹参6g，土鳖虫8g，瓜蒌12g，钩藤16g，天麻20g。

制备方法：按上述配比取原料药用水提取2次，每次加8倍水煎煮3h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.12的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。

服用方法：口服，一次4粒，一日2次。

例4：颗粒剂

处方：黄芪50g、汉防己10g、丹参15g、土鳖虫15g、三七15g、瓜蒌8g、钩藤8g、天麻8g。

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.38的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。

服用方法：每次10g，每日2次，温开水冲服。

例5：胶囊剂

处方：黄芪20g、汉防己10g、丹参5g、土鳖虫5g、三七10g、瓜蒌10g、钩藤10g、天麻5g。

制备方法：按上述配比取原料药用水提取4次，每次加12倍水煎煮2h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.26的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。

服用方法：口服，一次4粒，一日2次。

例6：胶囊剂

处方：黄芪50g、汉防己18g、丹参10g、土鳖虫5g、三七10g、瓜蒌16g、钩藤10g、天麻15g。

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.38的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。

服用方法：口服，一次4粒，一日2次。

例7：片剂

处方：黄芪47g，汉防己16g，三七14g，丹参8g，土鳖虫6g，瓜蒌7g，钩藤12g，天麻15g。

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加12倍水煎煮1h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.40的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，常规方法压片，制成片剂。

服用方法：口服，一次4片，一日2次。

例8：片剂

处方：黄芪19g，汉防己13g，三七15g，丹参20g，土鳖虫25g，瓜蒌16g，钩藤12g，天麻7g

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加12倍水煎煮1h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.17的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，常规方法压片，制成片剂。

服用方法：口服，一次4片，一日2次。