使用硫化物和有机硫铟络合物合成有机硫化合物的方法

摘要

本发明涉及在钯催化剂的存在下通过有机硫铟络合物与亲核试剂的反应以形成碳-硫键的一种新型的合成方法。本发明提供一种用以制备多种采用传统合成方法难以制备的有机硫化合物的合成方法。该方法的优势在于反应时间短且收率是定量的。此外，多种有机硫化合物可以通过选择所要使用的亲核试剂和有机硫铟络合物来制备。

说明书

技术领域

本发明涉及一种通过硫化物与有机硫铟络合物反应以合成有机硫化合物的方法。更具体地说，传统的形成碳硫键的合成方法是在过渡金属催化剂的存在下通过亲核试剂和亲电试剂间的反应而实现的。有机卤化物用作亲电试剂，并且硫醇用作亲核试剂。使用硫醇盐离子而不是硫醇作为亲核试剂，因为硫醇盐离子比硫醇具有更好的亲核性。并且该传统的合成方法需要高的反应温度及长的反应时间。因此，本发明的目的是提供一种新型的试剂以提高硫醇的亲核性以及使在相对短的反应时间内得到高的有机硫化合物的收率。本发明的合成方法对制备其合成方法至今未见报道且难于制备的有机硫化合物是有用的。本发明的另外一个目的是提供一种有效且新颖的合成方法，该方法不需要过量的反应物即能够实现。当使用化合物中含有两个或更多的亲核点的亲核试剂时，收率是定量的。

背景技术

传统的于过渡金属催化剂存在下在芳香族卤化物和硫醇间形成碳-硫键的反应是通过使用大气下不稳定的强碱而不是普通碱而实现的。这类反应需要长的反应时间和高的反应温度。据报道，用于该反应的过渡金属催化剂有Cu、Co、Ni或Pd。然而，传统的形成碳-硫键的方法需要过量的反应物、昂贵的配体和添加剂。因此，在温和的反应条件下，碳-硫键的形成是很难的，并且，如果在反应中不使用过渡金属催化剂，则很难控制依赖于底物官能团的反应的区域选择性。

已有报道，在叔丁醇钠和钯催化剂的存在下，通过三氟甲磺酸酯芳香化合物(aromatic triflate)与硫醇反应形成碳-硫键(N.Zheng等人，J.Org.Chem.，63，9606(1998))。然而，这个方法的有效性有限且需要加热24小时。

已有报道，在叔丁醇钾和钯催化剂的存在下，芳香碘化物(aromaticiodide)与硫醇反应形成碳-硫键(A.Schlapbach等人，Tetrahedron，57，3069(2001))。该反应的局限是必须有芳香碘化物和叔丁醇钾。

已有报道，在铜催化剂存在下，芳香硼酸(aromatic boronic acid)与硫代酰亚胺(thio imide)反应形成碳-硫键(L.S.Leibeskind等人，Org.Lett.，4，4309(2002))。该反应时间需要24小时。

已有报道，在叔丁醇钠和铜新亚铜催化剂(copper neocuprine catalyst)的存在下，芳香碘化物和硫醇反应形成碳-硫键(D.Venkataraman等人，Org.Lett.，4，2803(2002))。然而，这种方法的有效性只限于芳香碘化物，并且反应需要在110℃的温度下进行24小时。

已有报道，在钯催化剂及多种碱的存在下，芳香卤化物和硫醇反应形成碳-硫键(R.Lerebours等人，J.Org.Chem.，68，7077(2003))。该反应需要在甲苯中在高温下反应48小时进行。

已有报道，在铜-新亚铜催化剂(copper-neocuprine catalyst)和K₃PO₄的存在下，不饱和碘化物和硫醇反应形成碳-硫键(D.Venkataraman等人，Org.Lett.，6，5005(2004))。然而，这种方法只限于不饱和碘化物，并且反应需要在110℃的温度下进行。

已有报道，在钯催化剂和Cs₂CO₃的存在下，芳香卤化物和硫醇反应以形成碳-硫键(P.Zhang等人，J.Org.Chem.，69，8886(2004))。该反应需要过量的反应物，并且需要超过20小时的加热。

已有报道，在钯催化剂和i-Pr₂NEt碱的存在下，芳香卤化物和硫醇反应形成碳-硫键(T.Itoh等人，Org.Lett.，6，4587(2004))。该反应需要过量的催化剂和长的反应时间。

已有报道，在钯催化剂和叔丁醇钠的存在下，芳香卤化物和硫醇反应形成碳-硫键(S.L.Buchwald等人，Tetrahedron，60，7397(2004))。该反应需要强碱，并且需要在二噁烷中进行18小时。

已有报道，在钯催化剂和K₂CO₃的存在下，芳香卤化物和硫醇反应形成碳-硫键(P.Belslin等人，Tetrahedron，61，5253(2005))。该反应须在二甲苯中于140℃的温度下进行24小时。

已有报道，在二氨铜(copper diammine)催化剂的存在下，不饱和卤化物和硫醇反应形成碳-硫键(I.Tellitu等人，Chem.Eur.J.，13，5100(2006))。该反应需要两倍用量的反应物，并且需要在120℃的温度下进行10小时。

已有报道，在铜鼎催化剂(copper-tripod catalyst)和Cs₂CO₃的存在下，芳香碘化物和硫醇反应形成碳-硫键(Y.J.Chen等人，Org.Lett.，8，5609(2006))。芳香碘化物是唯一适用的卤化物，并且该反应需要加热进行24小时。

已有报道，在钴-锌催化剂和吡啶的存在下，芳香卤化物和硫醇反应形成碳-硫键(C.H.Cheng等人，Org.Lett.，8，5613(2006))。多于一当量的锌用作还原剂，并且该反应需要加热进行10小时。

已有报道，在钯催化剂的存在下，芳香卤化物和硫醇反应形成碳-硫键(J.F.Hartwig等人，J.Am.Chem.Soc.，128，2180，(2006))。配体是专为此反应而设计的，且该反应应在高温强碱性条件下进行。

已有报道，在Ni-NHC催化剂和叔丁醇钾的存在下，芳香卤化物和硫醇反应形成碳-硫键(J.Y.Ying等人，Org.Lett.，9，3495(2007))。该反应需要强碱，并且需要加热16小时。

已有报道，在二氨铜催化剂的存在下，芳香碘化物和硫醇反应形成碳-硫键(E.Dominguez等人，Chem.Eur.J.，13，5100(2007))。芳香碘化物是唯一适用的卤化物，并且该反应需要在120℃的水中进行10小时以上。

发明内容

本发明涉及一种通过硫化物与有机硫铟络合物反应以合成有机硫化合物的方法。更具体地说，传统的形成碳硫键的合成方法是在过渡金属催化剂的存在下通过亲电试剂与亲核试剂的反应而实现的。有机卤化物用作亲电试剂，并且硫醇用作亲核试剂。使用硫醇盐离子而不是硫醇作为亲核试剂，因为硫醇盐离子比硫醇具有更好的亲核性。并且该传统的方法需要高的反应温度及长的反应时间。因此，本发明的目的是提供一种新型的试剂以提高硫醇的亲核性以及使在相对短的反应时间内得到高的有机硫化合物的收率。本发明的合成方法对制备其合成方法至今未见报道的且难于制备的有机硫化合物是有用的。本发明的另外一个目的是提供一种有效且新颖的合成方法，该方法可以不需要过量的反应物即能够实现。当使用化合物中含有两个或更多的亲核点的亲核试剂时，收率是定量的。

具体实施方式

以下，将详细阐述根据本发明的使用有机硫铟络合物制备有机硫化合物的合成方法。

本发明通过使用如下式1、2、3和4所示的反应物，从而提供有机硫化合物的合成方法。

式1

R¹(SR)_n，

式2

In(SR)₃，

式3

R¹-X_m，

式4

有机硫化合物(式1)中的R¹表示苯基；具有含1-6个碳原子的直链或支链烷基基团的芳基；具有含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基基团的芳基；含有卤素、酯、硝基、醛、酮、氰、酰胺或羧酸基团的芳基；或与sp或sp²杂化碳原子相连接的含1-6个碳原子的直链或支链烷基基团。此外，本发明还适用于具有能够形成两个或更多碳-硫键的结构的化合物R¹-X_m(式3)。

有机硫化合物(式1)中的R表示苯基；具有含1-6个碳原子的直链或支链烷基基团的芳基；具有含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基基团的芳基；含有卤素、酯、硝基、醛、酮、氰、酰胺或羧酸基团的芳基；含有氮、氧或硫的杂环芳基；或含有1-6个碳原子的直链烷基或支链烷基。

更具体地，有机硫化合物(式1)可以通过在钯-4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(palladiu-Xantohos)催化剂的存在下，有机硫铟络合物(式2)与亲核试剂(式3)的交叉偶合反应而制备。

本发明中的膦配体选自由4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽、DPEphos(双(2-二苯基膦苯基)醚)、联苯基二环己基膦((Biph)PCy₂(Cy＝环己基))、DPPF(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)、DPPE(1，2-双(二苯基膦)乙烷)、DPPP(1，3-双(二苯基膦)丙烷)和Imes((1，3-双二异丙基苯基)氯化咪唑鎓)所组成的组。Xantphos(式4)是上述用于活化钯的配体中的最好的配体。

本发明中使用的亲核试剂为芳香卤化物(aromatic halide)、芳香拟卤化物(aromatic pseudo halide)、不饱和卤化物、不饱和拟卤化物。上述芳香化合物中的官能团和拟卤化物对反应没有太大影响。

式3中的卤素X为Cl、Br或I。式3中的拟卤化物为三氟甲磺酸酯(-OSO₂CF₃)、甲磺酸酯(-OSO₂CH₃)、对甲苯磺酸酯(-OC₄H₆CH₃)、碘鎓[RI⁺PhBF₄^-，RI⁺Br^-，R＝Ph、2-噻吩基、4-甲氧基苯基、反式-β-苯乙烯基]或氮鎓盐(-N₂⁺X^-，X＝Cl、Br、I)。

衍生自有机硫铟络合物(式2)的R(式1)为苯基、对甲苯基、对茴香基、对氟苯基、叔丁基、异丙基或正丙基。并且其它基团也可以使用。产物的结构可以通过控制铟络合物(式2)中的官能团R来决定。

根据本发明，有机硫铟络合物的用量为亲核试剂的当量的n/3(n＝1，2，3，4)倍，该亲核试剂的当量取决于式3中以X表示的卤代或拟卤代基团的数值(m＝1，2，3，4)。

本发明使用的催化剂为钯催化剂，该钯催化剂选自由PdCl₂、PdBr₂、Pd(OAc)₂、Pd(CH₃CN)₂Cl₂、Pd(PhCN)₂Cl₂、Pd₂dba₃CHCl₃、Pd(PPh₃)₄和双(烯丙基氯化钯)([(allyl)PdCl]₂)所组成的组。添加剂选自由LiCl、LiBr、LiI、K₃PO₄、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、Me₂NBuⁿ、吡啶、TEA(三乙胺)、DIPEA(二异丙基乙胺)、N-甲基吡咯烷酮和N-甲基哌啶所组成的组。钯催化剂和添加剂的用量为亲核试剂用量的1-10摩尔％。

卤化锂(LiX；X＝Cl，Br，I)、无机化合物、有机胺或碱性添加剂的量为亲核试剂当量的1.0-4.0倍。反应溶剂选自由二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯和四氢呋喃所组成的组。反应温度在70-110℃之间。

Xantphos是本发明中最有效的配体，并且当反应在4摩尔％的Xantphos配体的存在下、在DMF溶剂中于100℃的温度下进行2-4小时时，可获得碳-硫偶合反应的最佳效果。收率几乎是定量的。

本发明的合成方法还可以通过使用不同的亲核试剂(式3)和有机硫铟络合物(式2)而适用于制备多种有机硫化合物(式1)。例如，还可使用萘基、含有多种官能团的芳香族化合物、含有N、O或S的杂环芳香族化合物、不饱和卤化物或不饱和拟卤化物。各种类型的有机基团可以自有机硫铟络合物中获得。因此，根据本发明，可以通过亲核试剂和有机硫铟络合物的化合而制备多种有机硫化合物。

实施例

下面将参考实施例详细说明本发明，这些实施例仅为说明本发明，并且不应将实施例看作是对本发明应用范围和实质的限制。

实施例1：2-苯基萘基硫醚的制备

式5

在氮气气氛下，将醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)和Xantphos(12.7mg，0.022mmol)在DMF(1mL)中的溶液搅拌5分钟。向该溶液中加入溶于0.5mL的DMF的2-溴萘(103.5mg，0.5mmol)，并在室温下将该混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入在DMF(1mL)中的In(SPh)₃(74mg，0.167mmol)以及二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)。在100℃下将反应混合物搅拌2小时。将溶液冷却至室温，并向其中加入1mL的盐酸(5％水溶液)以终止反应。将粗产品用乙醚萃取(15mL，3次)，并依次用10mL的水、饱和NaHCO₃溶液(10mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤。萃取的有机化合物用无水MgSO₄干燥，并过滤。蒸除溶剂后，采用柱色谱法将粗产品纯化以得到2-苯基萘基硫醚(112mg，95％)(式5)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，25℃)δ7.8-8.74(m，4H)，7.49-7.36(m，5H)，7.33-7.23(m，3H)。

实施例2：3-异丙基硫代苯甲酸乙酯的制备

式6

在氮气气氛下，将醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)和Xantphos(12.7mg，0.022mmol)在DMF(1mL)中的溶液搅拌5分钟。向该溶液中加入溶于0.5mL的DMF的3-溴苯甲酸乙酯(114.5mg，0.5mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌10分钟。向该反应混合物中加入DMF(1mL)中的In(SPrⁱ)₃(57mg，0.168mmol)以及二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)。在100℃下将反应混合物搅拌2小时。将溶液冷却至室温，并向其中加入1mL的盐酸(5％水溶液)以终止反应。将粗产品用乙醚萃取(15mL，3次)，并依次用10mL的水、饱和NaHCO₃溶液(10mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤。将萃取的有机化合物用无水MgSO₄干燥，并过滤。蒸除溶剂后，采用柱色谱法将粗产品纯化以得到3-异丙基硫代苯甲酸乙酯(102mg，91％)(式6)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，25℃)δ8.06(s，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，3.44(sep，J＝6.7Hz，1H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31(d，J＝6.7Hz，6H)。

实施例3：1-苯基萘基硫醚的制备

式7

在氮气气氛下，将醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)和Xantphos(12.7mg，0.022mmol)在DMF(1mL)中的溶液搅拌5分钟。向该溶液中加入溶于DMF(0.5mL)的1-萘三氟甲磺酸酯(138.1mg，0.5mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌10分钟。向该反应混合物中加入在DMF(1mL)中的In(SPh)₃(74mg，0.167mmol))以及二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)。将该反应混合物于100℃下保持2小时。将溶液冷却至室温，并向其中加入1mL的盐酸(5％水溶液)以终止反应。将粗产品用乙醚萃取(15mL，3次)，并依次用10mL的水、饱和NaHCO₃溶液(10mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤。将萃取的有机化合物用无水MgSO₄干燥，并过滤。蒸除溶剂后，采用柱色谱法将粗产品纯化以得到1-苯基萘基硫醚(112mg，95％)(式7)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.40-8.38(m，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.43(t，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.17(m，5H)。

实施例4：反式-β-苯乙烯基-苯基硫醚的制备

式8

在氮气气氛下，将醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)和Xantphos(12.7mg，0.022mmol)在DMF(1mL)中的溶液搅拌5分钟。向该溶液中加入溶于0.5mL的DMF的1-溴苯乙烯(91.5mg，0.5mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌10分钟。向该反应混合中加入在DMF(1mL)中的In(SPh)₃(74mg，0.167mmol)以及二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)。在100℃下将该反应混合物搅拌2小时。将溶液冷却至室温，并向其中加入1mL的盐酸(5％水溶液)以终止反应。将粗产品用乙醚萃取(15mL，3次)，并依次用10mL的水、饱和NaHCO₃溶液(10mL)、饱和NaCl溶液(20mL)洗涤。将萃取的有机化合物用无水MgSO₄干燥，并过滤。蒸除溶剂后，采用柱色谱法将粗产品纯化以得到反式-β-苯乙烯基-苯基硫醚(101mg，95％)(式8)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.60(m，10H)，6.70(d，J＝15.4Hz，1H)，6.62(d，J＝15.4Hz，1H)。

实施例5：2-苯硫基-环己-1-烯羧酸乙酯的制备

式9

在氮气气氛下，将醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)和Xantphos(12.7mg，0.022mmol)在DMF(1mL)中的溶液搅拌5分钟。向该溶液中加入溶于0.5mL的DMF的2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸乙酯(151.0mg，0.5mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌10分钟。向该反应混合物中加入在DMF(1mL)中的In(SPh)₃(74mg，0.167mmol)以及二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)。在100℃下将反应混合物搅拌2小时。将溶液冷却至室温，并向其中加入1mL的盐酸(5％水溶液)以终止反应。将粗产品用乙醚萃取(15mL，3次)，并依次用10mL的水、饱和NaHCO₃溶液(10mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤。将萃取的有机化合物用无水MgSO₄干燥，并过滤。蒸除溶剂后，采用柱色谱法将粗产品纯化以得到2-苯硫基-环己-1-烯羧酸乙酯(125mg，95％)(式9)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.51-7.49(m，2H)，7.35-7.32(m，3H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.42-2.40(m，2H)，2.02-1.99(m，2H)，1.61-1.52(m，4H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例6：β，β-双(异丙硫基)苯乙烯的制备

式10

在氮气气氛下，将醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)和Xantphos(12.7mg，0.022mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液搅拌5分钟。向该溶液中加入溶于0.4mL的DMF的β，β-二溴苯乙烯(105.0mg，0.4mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌10分钟。向该反应混合物中加入在DMF(0.8mL)中的In(SiPr)₃(93mg，0.273mmol)以及二异丙基乙胺(52mg，0.4mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌2小时。将溶液冷却至室温，并向其中加入1mL的盐酸(5％水溶液)以终止反应。将粗产品用乙醚萃取(15mL，3次)，并依次用10mL水、饱和NaHCO₃溶液(10mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤。将萃取的有机化合物用无水MgSO₄干燥，并过滤。蒸除溶剂后，采用柱色谱法将粗产品纯化以得到β，β-双(异丙硫基)苯乙烯(119mg，93％)(式10)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.84(d，J＝7.6Hz，2H)，7.54(dd，J＝7.6，6.7Hz，2H)，7.41(d，J＝6.7Hz，1H)，3.73(sep，J＝6.8Hz，1H)，3.62(d，J＝6.8Hz，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，6H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H)。