通过氢化异胡薄荷醇制备薄荷醇的方法

摘要

本发明涉及一种通过在氢气和包含含镍、铜、锆和钼化合物的催化剂存在下催化氢化外消旋或光学活性异胡薄荷醇而制备外消旋或光学活性薄荷醇的方法。本发明特别涉及一种将L-异胡薄荷醇连续催化氢化成L-薄荷醇的相应方法。

说明书

本发明涉及一种通过在氢气和包含含镍、铜、锆和钼化合物的催化剂存在下催化氢化外消旋或光学活性异胡薄荷醇而制备外消旋或光学活性薄荷醇的方法。本发明特别涉及一种将L-异胡薄荷醇连续催化氢化成L-薄荷醇的相应方法。

薄荷醇，特别是天然存在的L-薄荷醇，由于其薄荷香味和清凉特性，是全世界最重要的合成香料之一，并且很大程度上用来给各种各样的消费品调香。

L-薄荷醇可以从天然来源，例如通过从薄荷油结晶获得，或者通过合成方法获得。根据现有技术，薄荷醇例如可以通过麝香草酚的脱芳构氢化获得，在这种情况下它通常以薄荷醇、新薄荷醇、异薄荷醇和新异薄荷醇的非对映异构体的混合物形式获得，必须通过其他工艺步骤从中离析得到薄荷醇。

DE 577036公开了通过氢化麝香草酚制备合成薄荷醇的方法。镍、镍/铜和钴催化剂描述为合适的催化剂。

特定的镍催化剂也用于辣薄荷醇到薄荷醇的催化氢化，如GB1,503,723中所述。

EP 1532091公开了通过催化氢化异胡薄荷醇制备外消旋薄荷醇的方法，该异胡薄荷醇以70.1％异胡薄荷醇、18.1％新异胡薄荷醇、6.8％异异胡薄荷醇和2.6％新异异胡薄荷醇的非对映异构体混合物的形式使用。所用催化剂为铁和铬掺杂的阮内镍。薄荷醇以由61.4％的薄荷醇和35.6％的薄荷醇的其他非对映异构体组成的可能非对映异构体混合物的形式获得。

制备薄荷醇的另一路径是用于将香茅醛非对映选择性环化成异胡薄荷醇的方法，例如如WO 2006/092433中所述。如此获得的异胡薄荷醇则可在另一步骤中氢化为薄荷醇。

在J.Chem.Soc.1920，第1248-1263页中，R.H.Pickard等人描述了通过在胶态钯存在下催化氢化L-异胡薄荷醇制备L-薄荷醇。

在P.&E.O.R.1068，第235-366页中，B.Dudley Sully等人描述了通过在120℃和阮内镍存在下氢化L-异胡薄荷醇制备L-薄荷醇。

失效的EP 1053974公开了在5巴的氢气压力及5％钯在碳上的催化剂存在下将异胡薄荷醇催化氢化成薄荷醇的方法。

EP 0394842涉及用于氢化脂族不饱和化合物的包含镍和铜的催化剂，其特征在于含有20-75重量％的氧化镍，10-75重量％的二氧化锆和5-50重量％的氧化铜，在每种情况下基于氧化未还原的催化剂。具体底物的实例为2-丁炔-1，4-二醇、2-丁烯-1，4-二醇和2-乙基-2-己烯醛。

从现有技术出发，本发明的目的在于提供一种能够通过氢化基本非对映异构纯的异胡薄荷醇而制备基本非对映异构纯的薄荷醇的方法。该方法在工业规模上以易控制的方式根据加工技术应该可行并且使用廉价催化剂或试剂可能以高化学收率获得期望的产物。应尽可能避免薄荷醇非对映异构体的形成。此外，应充分阻止不希望得到的薄荷酮或异薄荷酮和新异薄荷醇的形成。

本发明的目的由一种通过在氢气和催化剂存在下催化氢化式(II)的外消旋或光学活性异胡薄荷醇而制备式(I)的外消旋或光学活性薄荷醇的方法实现：

所述催化剂包含：

-30-70重量％镍的含氧化合物，以NiO计，

-15-45重量％锆的含氧化合物，以ZrO₂计，

-5-30重量％铜的含氧化合物，以CuO计，以及

-0.1-10重量％钼的含氧化合物，以MoO₃计，

其中以重量％计的数值基于干燥未还原的催化剂。

用于进行本发明方法的合适原料为式(II)的外消旋或光学活性异胡薄荷醇，尽管原则上可以使用任何纯度的异胡薄荷醇。然而，本发明方法优选适用于高纯度异胡薄荷醇，即纯度为80重量％或更高，优选90重量％或更高的异胡薄荷醇的转化。作为进行本发明方法的特别合适的原料是化学纯度为97重量％或更高，优选98-100重量％，更优选98.5-99.9重量％，最优选至少99-99.9重量％的异胡薄荷醇。术语“化学纯度”还包括关于式(III)的新异异胡薄荷醇、式(IV)的新异胡薄荷醇和式(V)的异异胡薄荷醇的非对映异构体所用的异胡薄荷醇的非对映体纯度。

因此，特别优选用作进行本发明方法的原料的异胡薄荷醇如上所述非对映体纯度为97重量％或更高，优选98-100重量％，更优选98.5-99.9重量％，最优选至少99-99.9重量％。如同本发明上下文中描述的所有通式，具体通式可各自表示两种对映异构体(及其混合物)并且用来说明立体中心的相对构型。

根据本发明，异胡薄荷醇可以以外消旋或非外消旋即光学活性形式使用。在使用式(II)的外消旋异胡薄荷醇的情况下，根据本发明获得式(I)的外消旋薄荷醇。在使用式(II)的光学活性异胡薄荷醇的情况下，相应获得式(I)的光学活性薄荷醇。当异胡薄荷醇以光学活性形式使用时，本发明优选主要包含如例如式(II)中按照其绝对构型再现的L-异胡薄荷醇对映异构体的那些混合物。本发明优选使用异胡薄荷醇，即D-或优选L-异胡薄荷醇，其对映体过量(ee)为80ee％或更高，优选85ee％或更好90ee％或更高，更优选95-100ee％，甚至更优选96-99.9ee％，进一步优选97-99.8ee％，甚至更优选98-99.7ee％，特别优选98.5-99.6ee％。从呈光学活性形式的L-异胡薄荷醇出发，以本发明方法获得呈光学活性形式的L-薄荷醇。

本发明方法是在氢气和非均相催化剂存在下进行，所用非均相催化剂包含30-70重量％，优选40-60重量％镍的含氧化合物，以NiO计；15-45重量％，优选20-40重量％锆的含氧化合物，以ZrO₂计；5-30重量％，优选10-25重量％铜的含氧化合物，以CuO计；0.1-10重量％，优选0.5-5重量％钼的含氧化合物，以MoO₃计；以及合适的话，0-10重量％，优选0-5重量％的其他组分如石墨。以重量％计的这些数据基于干燥未还原的催化剂。

因为浓度数据各自基于催化剂的催化活性原料，除非另有说明，该催化剂的催化活性原料在下文中定义为催化剂中催化活性的锆、镍、铜和钼组分在其最终热处理后和用氢气还原它们前的质量总和，在每种情况下分别以ZrO₂、NiO、CuO和MoO₃计。

在优选的实施方案中，本发明方法通过使用包含以下组分的那些催化剂进行：

-45-55重量％镍的含氧化合物，以NiO计，

-25-35重量％锆的含氧化合物，以ZrO₂计，

-5-20重量％铜的含氧化合物，以CuO计，

-1-3重量％钼的含氧化合物，以MoO₃计，以及

-0-5重量％其他组分，

其中以重量％计的数值总计达100重量％并且基于干燥未还原的催化剂。本发明特别优选的是由上述组分以同样已指定的重量比例组成的那些催化剂。

用于本发明方法中特别优选的催化剂由49-53重量％的NiO、15-19重量％的CuO、28-32重量％的ZrO₂和1-2重量％的MoO₃，以及合适的话，0-3重量％的其他组分如石墨组成，所选择的各组分的重量比例在每种情况下基于干燥未还原的催化剂并且总计达100重量％。该类催化剂已知并且例如可以如EP 0696572中所述制备。

本发明可用的催化剂例如可通过使用沉淀法制备。例如，它们可以通过在微溶含氧锆化合物的浆料存在下借助无机碱通过从包含这些元素的盐水溶液中共沉淀镍和铜组分并随后冲洗、干燥和煅烧所得沉淀物而获得。所用微溶含氧锆化合物例如可为二氧化锆、氧化锆水合物以及磷酸锆、硼酸锆和硅酸锆。微溶锆化合物的浆料可以通过在强烈搅拌下使这些化合物的精细粉末悬浮在水中而制备。这些浆料有利地通过借助无机碱从锆盐水溶液中沉淀微溶锆化合物而获得。

优选通过共沉淀其所有组分制备本发明可用的催化剂。为此，包含催化剂组分的盐水溶液在热态及搅拌下与含水无机碱，特别是碱金属碱-例如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾-适当混合直到沉淀完全。所用盐的类型通常不是关键-因为在这一程序中的主要因素是盐的水溶性，一个标准是制备这些相对高浓度盐溶液所需的良好水溶性。显而易见的是，在各组分的盐的选择中，当然只选择具有下述那些阴离子的盐，该阴离子不会通过引起不希望的沉淀或通过形成配合物使沉淀复杂化或防止沉淀而导致失调。

本发明可用的并且具有特别有利性能的催化剂通过单独在沉淀装置中添加含水无机碱合适地从锆盐水溶液中沉淀一部分催化剂的锆组分而获得。催化剂中锆组分的剩余部分则可在如上所述共沉淀中与其他催化活性组分一起沉淀到如此获得的优选新沉淀的氧化锆水合物上。通常发现特别合适的是预先沉淀催化活性原料的锆的总量的10-80重量％，优选30-70重量％，特别是40-60重量％。

这些沉淀反应中获得的沉淀物通常为化学非均相并且特别由氧化物、氧化物水合物、氢氧化物、碳酸盐以及所述金属的不溶和碱性盐的混合物组成。可以发现如果使它们老化，即如果沉淀后将它们单独放置一段时间，合适的话在热态或空气通过下，有利于沉淀物的过滤性。

通过这些沉淀法获得的沉淀物可进一步照常加工得到本发明可用的催化剂。洗涤后，它们通常在80-200℃，优选100-150℃下干燥，然后煅烧。煅烧通常在300-800℃，优选400-600℃，特别是450-550℃的温度下完成。

煅烧后，适当调节催化剂，要么通过研磨将它调节为特定粒度，要么通过研磨然后将它与成形助剂如石墨或硬脂酸混合，借助压片机压成粒料并且热处理。在这种情况下，温度通常对应煅烧中的温度。

用这种方法制备的催化剂包含以其含氧化合物，即更具体为氧化物和混合氧化物的混合物形式的催化活性金属。

用这种方法制备的催化剂可以储存并直接使用。在用作本发明方法中的催化剂之前，通常对它们进行预还原。然而，它们还可以不经预还原而使用，在这种情况下它们在本发明氢化条件下通过反应器中存在的氢气还原。对于预还原，催化剂通常首先在150-200℃下暴露于氮气-氢气气氛中12-20小时，然后在200-300℃下于氢气气氛中另外处理至多约24小时。这一预还原通常将催化剂中存在的一部分含氧金属化合物还原成相应金属，以使它们与各种含氧化合物一起以催化剂的活性形式存在。

一般而言，本发明的催化剂优选以无载体催化剂形式使用。术语“无载体催化剂”是指与载体催化剂相反的仅由催化活性原料组成的催化剂。无载体催化剂可通过以下方式使用：将研磨成粉末的催化活性原料引入反应容器的方式，或将经过研磨、与成形助剂混合、成形和热处理后的催化活性原料以成形催化剂主体形式-例如以球、圆柱体、片剂、环、螺旋体、挤出物及许多其他形式-设置在反应器中的方式。

在本发明氢化方法的优选实施方案中，所选择的非均相催化剂以固定床催化剂的形式使用。

为了完成本发明方法，使如上所述的异胡薄荷醇原料与氢气和选择的催化剂接触。氢气通常可以以纯度约为99.9体积％的未稀释形式，或以稀释的形式，即以与惰性气体如氮气或氩气的混合物形式使用。优选使用以未稀释形式的氢气。

反应可以不加溶剂或在反应条件下呈惰性的有机溶剂存在下非常成功地进行，所述有机溶剂例如为甲醇、乙醇、异丙醇、己烷、庚烷、环己烷和许多其他溶剂。优选不加溶剂完成反应。

本发明的异胡薄荷醇的氢化可在1-200巴，优选2-200巴或更好3-200巴，更优选4-150巴或5-150巴，更优选5-100巴，最优选5-50巴的氢气压力(绝对)下完成。对进行本发明氢化所选择的反应温度有利地为20-150℃，优选40-130℃，更优选60-110℃，最优选70-100℃。

实际上，操作中的程序一般而言是在所需反应温度和压力下将待转化的异胡薄荷醇供入催化剂中，催化剂通常在优选外加热的固定床反应器，例如管式反应器、高压釜或管束反应器中存在。这包括每千克催化剂每小时通常负载0.1-1.0kg，优选0.1-0.6kg，更优选0.2-0.4kg的异胡薄荷醇。在这里可能合适的是在实际将异胡薄荷醇供入反应容器或反应器之前对其进行加热，特别优选加热至反应温度以供使用。

反应器可以以液相模式或滴流模式操作，即原料可以自下而上或自上而下通过反应器。本发明的氢化方法可以分批或者连续进行。在这两种情况下，未转化的反应物可以与氢气一起循环。

本发明的氢化还可以在多个，即2至通常4个，优选2或3个，特别优选在两个串联的反应器，优选固定床反应器的级联中逐步进行。在这种情况下，反应的主要转化是在上述反应条件下在通常称为主反应器的第一反应器中完成，并且将所得粗产物供入通常称为补充反应器的第二反应器中，其中仍未转化的原料以本发明方式至少充分转化成L-薄荷醇。反应条件优选可以在上述范围内彼此独立地选择。

本发明方法可以分批、半连续或完全连续地进行。优选连续，特别是完全连续地进行该方法，将原料连续引入反应器中并且从反应器中连续排出所得反应混合物或反应产物。另外已发现由于本发明薄荷醇反应产物，特别是L-薄荷醇的熔点的位置，提供所用运输线的加热是有利的。

本发明方法允许通过催化氢化异胡薄荷醇制备薄荷醇，通常仅导致低程度的非所需薄荷醇非对映异构体的形成。因此，在使用合适纯度的异胡薄荷醇的情况下，本发明方法提供化学纯度为97重量％或更高，优选98-100重量％，更优选98.5-99.9重量％，最优选至少99-99.9重量％的式(I)的薄荷醇。术语“化学纯度”还包括关于式(VI)的新异薄荷醇、式(VII)的新薄荷醇和式(VIII)的异薄荷醇的非对映异构体所得薄荷醇的非对映体纯度。因此，本发明框架中的方法优选提供非对映体纯度为97重量％或更高，优选98-100重量％，更优选98.5-99.9重量％，最优选至少99-99.9重量％的薄荷醇。

当异胡薄荷醇以光学活性形式，优选本发明主要包含L-异胡薄荷醇对映异构体的那些混合物的形式使用时，本发明方法所得产物通常为呈光学活性形式，优选(-)-或L-薄荷醇形式的薄荷醇。本发明的氢化通常基本不使用任何显著外消旋作用的原料进行。因此，取决于所用光学活性异胡薄荷醇的对映体过量，当使用L-异胡薄荷醇时，获得对映体过量为80ee％或更高，优选85ee％或90ee％或更高，更优选95-100ee％，更优选96-99.9ee％，最优选97-99.8ee％，甚至更优选98-99.7ee％，特别优选98.5-99.6ee％的光学活性薄荷醇，优选L-薄荷醇。

本发明获得的薄荷醇还带有特别低含量的式(IX)薄荷酮和式(X)异薄荷酮及式(VI)新异薄荷醇的非所需副产物。

这些副产物在本发明方法中通常仅以基于所得薄荷醇的量为至多0.5重量％，优选0.4重量％，更优选0.3重量％，特别是0.2重量％，最优选0-0.1重量％的比例得到。

实施例：

以下实施例用来说明本发明，而对本发明没有任何限制：气相色谱分析通过以下方法进行：50m CP-WAX，ID：0.32mm，FD：1.2μm；80℃，3℃/min-200℃，10℃/min-230℃；t_R(薄荷酮)：26.9；t_R(薄荷酮)：28.1；t_R(异胡薄荷醇)：30.7；t_R(新薄荷醇)：31.2；t_R(新异薄荷醇)：32.6；t_R(薄荷醇)：32.7；t_R(异薄荷醇)：34.1。

所用异胡薄荷醇通过如下气相色谱分析：50m CP-WAX，ID：0.32mm，FD：1.2μm；80℃，3℃/min-200℃，15℃/min-250℃；t_R(香茅醛)：21.6；t_R(异胡薄荷醇异构体)：25.4；t_R(异胡薄荷醇)：25.9；t_R(香茅醇)：32.7。

实施例1：

使用由主反应器(MR)和补充反应器(PR)组成的氢化装置。主反应器具有5根内径为5mm且长度为1.3m的串联管，其充满61g(127ml)包含50重量％NiO、17重量％CuO、30.5重量％ZrO₂、1.5重量％MoO₃和1重量％石墨的呈片剂(直径和高度各为3mm)形式的固定床催化剂。补充反应器(有夹套)包括内径为5mm且长度为2.05m的管，其充满19g同样的催化剂。

装入主反应器和补充反应器中的包含50重量％NiO、17重量％CuO、30.5重量％ZrO₂、1.5重量％MoO₃和1重量％石墨的固定床催化剂通过以下方法活化。在42l(STP)/h氮气和1.2l(STP)/h氢气的环境压力下将反应器加热至180℃，并且在这些条件下保持19小时。将氢气从1.2l(STP)/h增至6.5l(STP)/h，并且使反应器在180℃下另外保持7.5小时。停止供入氮气并且以6.5l(STP)/h氢气在180℃下继续活化12小时。随后，停止供入氢气并且将氮气供入调至6l(STP)/h。将反应器冷却至60℃。将氢气供入降低为1.6l(STP)/h并且开始供入异胡薄荷醇。

借助离心泵，以约500g/h的速率循环泵送通过主反应器，而纯度为99.9重量％和99.8ee％的L-异胡薄荷醇的进料速率为24.5g/h(总量588g)。氢气压力保持在40巴不变。主反应器在85℃下操作且补充反应器在75℃下操作。所有管道装有电力跟踪加热以阻止对映体纯L-薄荷醇(熔点：44℃)的结晶。这样获得量为597g的L-薄荷醇，对应24.9g/h的速率。通过气相色谱分析如此获得的L-薄荷醇(99.8ee％)。L-薄荷醇产品的化学纯度收集在表1中。

表1：L-薄荷醇产品的GC分析(GC面积％)

  薄荷酮/  异薄荷酮  L-薄荷醇  新薄荷醇  新异薄荷醇  异薄荷醇  L-异胡薄荷醇  0  99.6  0.19  0  0  0.19

实施例2：

使用纯度为99.9重量％和99.8ee％的L-异胡薄荷醇重复实施例1，在40巴的氢气压力下以12.6g/h的速率(总量303g)引入反应器中。将主反应器(MR)加热至80℃，补充反应器加热至75℃。获得量为306g的L-薄荷醇(99.8ee％)，对应12.8g/h的速率。所得L-薄荷醇的化学纯度收集在表2中。

表2：所得L-薄荷醇的GC分析(GC面积％)

  薄荷酮/  异薄荷酮  L-薄荷醇  新薄荷醇  新异薄荷醇  异薄荷醇  L-异胡薄荷醇  0  99.7  0.25  0  0  0

实施例3：

使用纯度为97.1％和84ee％的L-异胡薄荷醇重复实施例1，在40巴的氢气压力下以24.5g/h的速率(总量466g)引入反应器中。将主反应器(MR)加热至80℃，补充反应器加热至70℃。所用L-异胡薄荷醇具有以下组成：L-异胡薄荷醇：97.1重量GC％，香茅醇：0.05重量GC％，香茅醛：0.40重量GC％，异胡薄荷醇异构体：0.45重量GC％，次级组分：0.34重量GC％。获得量为468g的L-薄荷醇(84ee％)，对应24.6g/h的速率。所得L-薄荷醇的化学纯度收集在表3中。

表3：所得L-薄荷醇的GC分析(GC面积％)

  薄荷酮/  异薄荷酮  L-薄荷醇  新薄荷醇  新异薄荷醇  异薄荷醇  L-异胡  薄荷醇  次级  组分  0.08/0  97.3  1.0  0.29  0.20  0.29  0.33

对比例1：

使用由主反应器(MR)和补充反应器(PR)组成的氢化装置。所述主反应器具有5根内径为5mm且长度为1.3m的串联管，其充满104g(127ml)包含0.47重量％在γ-Al₂O₃载体上的钯的呈4mm长的挤出物形式的固定床催化剂。补充反应器(有夹套)包括内径为5mm且长度为1.9m的管，其充满27g(35ml)同样的催化剂。

借助离心泵，以约500g/h的速率循环通过主反应器，在30巴的恒定氢气压力下纯度为99.8％和99.8ee％的L-异胡薄荷醇的进料速率为24.5g/h(总量588g)。主反应器在50℃下操作且补充反应器在60℃下操作。所有管道装有电力跟踪加热以阻止对映体纯L-薄荷醇(熔点：44℃)的结晶。获得量为597g的L-薄荷醇(99.8ee％)，对应24.9g/h的速率。通过气相色谱分析如此获得的产物。结果收集在表4中。

表4：所得L-薄荷醇的GC分析(GC面积％)

  薄荷酮/  异薄荷酮  L-薄荷醇  新薄荷醇  新异薄荷醇  异薄荷醇  L-异胡  薄荷醇  次级  组分  0.64/0.56  97.5  0  0.66  0  0.29  0.10