用于改善脑功能和/或治疗脑病的组合物

摘要

本发明涉及用于改善脑功能和/或治疗脑病的组合物，其由以下原料制得：(1)选自硼砂、板蓝根、金银花、川贝母及浙贝母的一种或多种药材；(2)选自冰片、牛黄、麝香、苏合香及安息香的一种或多种药材；(3)选自黄柏、黄连、黄苓、龙胆草及苦参的一种或多种药材；(4)选自青黛、牛黄、大叶青、蒲公英、板蓝根、蚤休及野菊花的一种或多种药材；和任选的(5)选自菊花、桑叶、薄荷及牛蒡子的一种或多种药材。本发明还提供上述组合物的制备方法、用途以及包含其的药物制剂。

说明书

技术领域

一般而言，本发明涉及来源于植物的保健和药用组合物。更具体而言，本发明涉及用于改善脑功能和/或治疗脑病的组合物、其制备方法及用途以及包含其的药物制剂。

背景技术

脑位于人的头颅内，支配人的思想、智能、记忆、语言、手足活动、感觉、情绪及行为，因而是人体活动中极为重要的器官。当大脑有疾病，脑部功能因此受到影响时，患者的智力、情绪及行为都会异常。

脑病影响众多人群，成人、老年人及儿童都有可能患脑病。成人的常见脑病包括癫痫及脑肿瘤，老年人的常见脑病包括阿尔茨海默病、帕金森病及中风，而儿童的常见脑病包括自闭症及注意缺陷障碍。不管病因为何，当大脑受到疾病影响时，功能都会下降，因而影响智力和/或情绪。虽然全球有过亿人患有脑病，但目前尚没有能够完全治愈脑病的药物。

脑内去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)是一种单胺类神经递质，其影响大脑主管集中力及记忆力的部份，也与情绪有关。因此，若脑内去甲肾上腺素异常低，则集中力、记忆力与情绪便会出现问题。一些常见的脑病如注意缺陷障碍便与去甲肾上腺素异常水平有关，用于治疗的常用西药如哌甲酯(利他林)都是用于提高脑内去甲肾上腺素水平，但有不良副作用。另外，阿尔茨海默病也与去甲肾上腺素水平异常有关，患者一般均有集中力及记忆衰退现象，也有情绪问题。三环抗抑郁剂(TCAs)是一类用于提高脑内去甲肾上腺素水平的西药，但有不良副作用。

现有技术中已知一些对脑功能有改善作用的草药。例如US6399116报导了红景天(Rhodiola)提升血流量，有助于提升工作效率、记忆力及集中力。另外，一些中药古籍或现代研究报告公开了一些用于脑病的开窍中药方剂，例如：

(1)安宫牛黄丸(《温病条辨》)，丸剂，组成包括牛黄、犀角、朱砂、黄连、黄苓、栀子、雄黄、郁金各30克，珍珠母15克，麝香、冰片各8克。

(2)紫雪丹(《外台秘要》)，组成包括石膏、寒水石、滑石、磁石各1500克，犀角、羚羊角各150克，青木香、沉香各150克，玄参、升麻各500克，甘草240克，丁香30克，芒硝5000克，硝石96克，麝香1.5克，朱砂90克。

(3)冠心苏合丸(《中华人民共和国药典2000版》)，组成包括苏合香50克，冰片105克，乳香105克，檀香210克，青木香210克。

本发明采用不同于上述已知草药配方的纯植物组合物，用以提高脑内去甲肾上腺素水平，从而提高脑部活跃度，改善因脑病所致的各种症状。

发明内容

在第一方面，本发明提供来源于植物的保健和药用组合物，其通过提高脑内去甲肾上腺素水平来提高脑部活跃度，从而改善因脑病所致的各种症状。

具体而言，本发明提供用于改善脑功能和/或治疗脑病的组合物，其由以下原料制得：

(1)选自硼砂、板蓝根、金银花、川贝母及浙贝母的一种或多种药材；

(2)选自冰片、牛黄、麝香、苏合香及安息香的一种或多种药材；

(3)选自黄柏、黄连、黄苓、龙胆草及苦参的一种或多种药材；

(4)选自青黛、牛黄、大叶青、蒲公英、板蓝根、蚤休及野菊花的一种或多种药材；和任选的

(5)选自菊花、桑叶、薄荷及牛蒡子的一种或多种药材。

在第二方面，本发明提供用于改善脑功能和/或治疗脑病的药物制剂，其包含本发明第一方面的组合物以及药学可接受的赋形剂。

在第三方面，本发明提供本发明第一方面的组合物的制备方法，其包括将上述原料(1)-(5)粉碎至粉末并混合，然后以水提取，并任选地进行过滤，其中所述提取中所述原料与所述水的重量比为1∶20-200。

在第四方面，本发明提供本发明第一方面的组合物在制备用于改善脑功能和/或治疗脑病的药物中的用途。

具体实施方式

组合物

如上所述，本发明提供来源于植物的保健和药用组合物，其通过提高脑内去甲肾上腺素水平来提高脑部活跃度，从而改善因脑病所致的各种症状。

具体而言，本发明的用于改善脑功能和/或治疗脑病的组合物由以下原料制得：

(1)选自硼砂、板蓝根、金银花、川贝母及浙贝母的一种或多种药材；

(2)选自冰片、牛黄、麝香、苏合香及安息香的一种或多种药材；

(3)选自黄柏、黄连、黄苓、龙胆草及苦参的一种或多种药材；

(4)选自青黛、牛黄、大叶青、蒲公英、板蓝根、蚤休及野菊花的一种或多种药材；和任选的

(5)选自菊花、桑叶、薄荷及牛蒡子的一种或多种药材。

优选地，以上述原料(1)-(5)的总重量为100％计，原料(1)、(2)、(3)、(4)和(5)的重量百分比依次为10-80％、3-40％、3-40％、3-40％和0-50％，更优选依次为30-80％、5-20％、3-20％、3-20％和0-40％，且最优选依次为40-75％、6-15％、3-10％、3-10％和0-30％。

在一个优选的实施方案中，所述组合物由硼砂、冰片、黄柏、黄连和青黛制得。以各原料的总重量为100％计，各原料的用量为：硼砂20-80％，冰片5-30％，黄柏3-20％，黄连3-20％，青黛3-20％；优选为硼砂50-80％，冰片7-20％，黄柏5-20％，黄连3-15％，青黛3-15％；最优选为硼砂60-77％，冰片10-15％，黄柏5-10％，黄连4-8％，青黛4-8％。

在另一优选的实施方案中，所述组合物由硼砂、冰片、黄柏、黄连、青黛和菊花制得。以各原料的总重量为100％计，各原料的用量为：硼砂10-70％，冰片5-30％，黄柏5-30％，黄连5-30％，青黛5-30％，菊花5-70％；优选为硼砂20-60％，冰片5-20％，黄柏5-20％，黄连5-20％，青黛5-20％，菊花10-50％；最优选为硼砂30-50％，冰片5-15％，黄柏5-15％，黄连5-15％，青黛5-15％，菊花10-30％。

在再一优选的实施方案中，所述组合物由硼砂、冰片、黄柏、黄连、青黛、牛黄和麝香制得。以各原料的总重量为100％计，各原料的用量为：硼砂10-70％，冰片5-40％，黄柏5-40％，黄连1-40％，青黛5-40％，牛黄3-20％，麝香3-20％；优选为硼砂30-70％，冰片5-20％，黄柏5-20％，黄连1-20％，青黛5-10％，牛黄3-10％，麝香3-10％；最优选为硼砂40-70％，冰片10-20％，黄柏5-10％，黄连1-10％，青黛5-10％，牛黄3-5％，麝香3-5％。

药物制剂

本发明提供的用于改善脑功能和/或治疗脑病的药物制剂包含本发明的组合物以及药学可接受的赋形剂。

优选地，所述药物制剂为散剂或液体制剂的形式，更优选为液体制剂，如滴鼻剂或口服液体制剂。

组合物的制备方法

本发明的组合物的制备方法包括将上述原料(1)-(5)粉碎至粉末并混合，然后以水提取，其中所述提取中所述原料与所述水的重量比为1∶20-200，优选1∶50-150。提取优选在90-100℃的温度下进行15-120分钟。提取后，任选地进行过滤，并灌于10毫升瓶内使用。

优选地，所述制备方法包括首先将适量以下原料粉碎至粉末：硼砂、冰片、黄柏、黄连、青黛、任选的菊花、任选的牛黄和麝香，然后精确称量所得粉末并充分混合，各粉末的重量百分比如上文在组合物项下所述。将混合好的粉末转移至抽提器中，以粉末∶水为1∶20-200(重量比)，更优选1∶50-150的比例加入纯水，于90-100℃回流抽提15-120分钟，更优选15-90分钟，最优选15-60分钟，然后置于室温下自然冷却后，用200目的滤网过滤，并灌于10毫升瓶内使用。

优选地，对所得液体制剂(滴剂)进行粒度测定、微生物测定、重金属及毒元素测定以及残余杀虫剂测定。具体方法如下所述：

粒度测定方法

取10毫升液体制剂(滴剂)，用力摇匀，置于载玻片上，用50-100倍显微镜检视。要求没有凝聚物，并没有50μm及以上的粒子。

微生物测定方法

参照《中华人民共和国药典》，2005年版，附录XIII C的方法测试样品中的细菌总数、霉菌数、酵母菌数及大肠杆菌。细菌总数每毫升不能超过100菌数，霉菌数及酵母数每毫升不能超过100菌数，且不能有大肠杆菌。

重金属及有毒元素测定方法

采用TCM HM1-001的方法，将样品以酸分解再以电感耦合等离子体原子发射光谱法作检定。分析样品中砷、铅、汞及镉的含量。砷不能超过1500微克/30毫升液体制剂，铅不能超过179微克/30毫升液体制剂，汞不能超过36微克/30毫升液体制剂，且镉不能超过3500微克/30毫升液体制剂。

残余杀虫剂测定方法

采用TCM PEST 1-002的方法，将样品经溶剂萃取后，再以气相色谱及质谱法检定。包括艾氏剂及狄氏剂、氯丹(顺式-、反式-及氧化氯丹)、滴滴涕及衍生物(4，4’-滴滴涕、2，4-滴滴涕、4，4’-滴滴伊、4，4’-滴滴滴)、异狄氏剂、七氯(七氯及环氧七氯)、六氯苯、六六六异构体(丙型除外)、林丹、五氯硝基苯(五氯硝基苯、五氯苯胺及甲基五氯苯基硫醚(methylpentachlorophenyl sulphide))。艾氏剂及狄氏剂的上限为0.05毫克/千克(百万分率)，氯丹的上限为0.05毫克/千克(百万分率)，滴滴涕及衍生物的上限为1.0毫克/千克(百万分率)，异狄氏剂的上限为0.05毫克/千克(百万分率)，七氯的上限为0.05毫克/千克(百万分率)，六氯苯的上限为0.1毫克/千克(百万分率)，六六六异构体的上限为0.3毫克/千克(百万分率)，林丹的上限为0.6毫克/千克(百万分率)，五氯硝基苯的上限为1.0毫克/千克(百万分率)。

用途

本发明的组合物可用于制备改善脑功能和/或治疗脑病的药物。所述脑病例如多动障碍、阿尔茨海默病、自闭症、癫痫症、精神发育迟缓和中风等。

以下通过实施例更详细地说明本发明。

实施例1：组合物的制备

将硼砂、菊花、冰片、黄柏、黄连和青黛分别粉碎至粉末，精确称量硼砂粉末40克、菊花粉末36克、冰片粉末6克、黄柏粉末6克、黄连粉末6克和青黛粉末6克，充分混合。将混合好的粉末转移至抽提器中，以粉末∶水为1∶200(重量比)的比例加入纯水，于90-100℃回流抽提约1小时，然后置于室温下自然冷却后，用200目的滤网过滤，并灌于10毫升瓶内使用。对所得滴剂进行粒度测定、微生物测定、重金属及毒元素测定以及残余杀虫剂测定。粒度测定结果为没有凝聚物且没有50μm及以上的粒子。微生物测定、重金属及毒元素测定以及残余杀虫剂测定结果如下表所示：

实施例2：组合物的制备

将硼砂、冰片、黄柏、黄连、青黛、牛黄和麝香分别粉碎至粉末，精确称量硼砂粉末60克、冰片粉末18克、黄柏粉末5克、黄连粉末2克、青黛粉末5克、牛黄粉末5克和麝香粉末5克，充分混合。将混合好的粉末转移至抽提器中，以粉末∶水为1∶50(重量比)的比例加入纯水，于90-100℃回流抽提约1.5小时，然后置于室温下自然冷却后，用200目的滤网过滤，并灌于10毫升瓶内使用。

实施例3：本发明的组合物实时提升脑内去甲肾上腺素水平的作用

六只实验小鼠接受实施例2的组合物，而另外六只实验小鼠接受生理盐水。给药均通过由鼻滴入40μl液剂来进行。给药后一小时，处死小鼠，取出其脑组织，匀浆。通过用3.2色谱工作站(美国Waters)进行HPLC荧光测定法来测定小鼠脑组织匀浆内的去甲肾上腺素水平，色谱条件如下：

色谱柱：WatersNova-Pack C₁₈色谱柱(150mmx3.9mm，4μm)；

流动相：14∶86的甲醇∶缓冲液，其中缓冲液是含有40mmol/L醋酸钠、30mmol/L柠檬酸、0.2mmol/L EDTA-2Na和0.4mmol/L辛烷磺酸钠，pH 3.8的水溶液；

荧光检测波长：λ_EX＝280nm，λ_EM＝330nm；

其中所用甲醇为色谱纯的，所用水是双蒸水。

测定结果如表1所示。从测定结果可见，接受本发明的组合物的小鼠脑内去甲肾上腺素水平(平均值：约88pg/mg组织)比接受生理盐水的小鼠脑内去甲肾上腺素水平(平均值：约17pg/mg组织)高约五倍(p＜0.01)，表明本发明的组合物具有实时提升脑内去甲肾上腺素水平的作用。

表1

实施例4：本发明的组合物持续提升脑内去甲肾上腺素水平的作用

十四只实验小鼠接受实施例2的组合物，而另外七只实验小鼠接受生理盐水。给药均通过由鼻滴入40μl液剂来进行，每日两次，则每日总剂量为80μl。给药持续三天后，于第四天处死七只接受本发明的组合物的小鼠，取出其脑组织，匀浆，并置于-60℃冰箱内备用。给药持续七天后，于第八天处死剩余的七只接受本发明的组合物的小鼠及另外七只接受生理盐水的小鼠，取出其脑组织，匀浆。用HPLC荧光测定方法测定小鼠脑组织匀浆内的去甲肾上腺素水平，结果如表2所示。从测定结果可见，接受本发明的组合物的小鼠七天后脑内去甲肾上腺素水平(平均值：46.10pg/mg组织)比接受生理盐水的小鼠脑内去甲肾上腺素水平(平均值：22.03pg/mg组织)高约一倍(p＜0.001)，而且接受本发明的组合物的小鼠三天后脑内去甲肾上腺素水平(平均值：约33pg/mg组织)也高于盐水组小鼠(p＜0.01)，表明本发明的组合物具有持续提升脑内去甲肾上腺素水平的作用。

表2

实施例5：本发明的组合物提升人脑部活跃度的作用

六名年龄为26至42岁的健康成人接受10ml由鼻滴入的实施例1的组合物。约半小时后测量他们的脑部活跃度。测量方法采用美国加州大学Leuchter教授提出的方法(参见Electroencephalography and ClinicalNeurophysiology，1998，107，408-414)。用脑电波仪测量脑内脑电的绝对值及相对值后计算脑部活跃度，此活跃度与血流量有关。结果如表3所示。从测定结果可见，在给药本发明的组合物后，脑部活跃度提升近三倍。该提升在统计学上的效应大小(Effect size)是0.91，在大的范围内(效应大小为0.8-1定为大)表明本发明的组合物具有提升人脑部活跃度的作用。

表3

实施例6：体内试验

一名年龄约20岁因患癫痫症而变弱智的人，在给药前不能理解对话，没有任何语言能力。每天由鼻滴入30ml实施例1的组合物。给药持续三周后，该患者理解能力提升至懂得简单句语，而且集中力也得到提升，可以集中与人交谈一至三句话。