匹维溴胺的制备方法

摘要

本发明涉及一种肠易激综合征治疗药物的制备，尤其涉及高选择性钙离子拮抗剂匹维溴胺的制备方法。该制备方法为：诺卜醇卤化后与溴乙醇的碱金属化合物缩合，然后再与吗啉和2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应产物缩合后催化加氢制得。反应条件更加温和，操作简便，收率有较大提高，更加有利于工业化生产，产品纯度达99.8％(HPLC检测)、最大杂质小于0.18％，符合《欧洲药典标准》第五版的要求。

说明书

技术领域

本发明涉及一种肠易激综合征治疗药物的制备，尤其涉及高选择性钙离子拮抗剂匹维溴胺的制备方法。

背景技术

匹维溴胺为高选择性钙离子拮抗剂，化学名为4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，结构式为：

匹维溴铵在1975年首次上市，目前已在50多个国家销售，是一种对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药，对平滑肌的作用机制和其它钙拮抗剂一样，但对结肠平滑肌具有高度选择作用。匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作用，能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。

匹维溴胺是四价胺的复合物，关于匹维溴胺的合成有多种合成路线，《沈阳药科大学报》第25卷、第5期《匹维溴胺的合成》中介绍了国内外报道的3条路线，3条路线都是以诺卜醇为起始原料：第1条是诺卜醇先氢化，与4-(2-氯乙基)吗啉缩合后，再与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应制得；第2条路线是诺卜醇先与4-(2-氯乙基)吗啉缩合，再氢化，然后与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应制得；第3条路线是诺卜醇先氢化，与N-(2-羟乙基)吗啉缩合后，溴代，再与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应制得。三条路线没有太大的区别，第3条路线多一步溴代从而使总收率降低，由于诺卜醇还原生成二氢诺卜醇的条件过于苛刻，所以多用第2条路线，合成路线图如下：

《化学研究与应用》第20卷第5期《肠易激综合征治疗药匹维溴胺的合成》也是采用第2条路线：诺卜醇先与4-(2-氯乙基)吗啉缩合，再氢化，然后与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应制得。这几条路线均是以半合成中间体4-(2-氯乙基)吗啉或N-(2-羟乙基)吗啉发生缩合反应后，再与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应，半合成中间体在市场上难以购买，成本较高，且氢化反应均是发生在与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应之前，反应条件过于苛刻；再者中间体未经纯化处理，杂质过多引起副反应，终产品不易精制纯度低。

GB1351505、US3845048提供一种匹维溴胺的合成方法，以β-蒎烯为原料，与多聚甲醛缩合生成诺卜醇，再氢化制得二氢诺卜醇后，与氯乙基吗啉缩合，再与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应，生成匹维溴胺，由于诺卜醇还原生成二氢诺卜醇的条件过于苛刻(以雷内镍为催化剂，高温高压，180℃～200℃、65～100atm下进行)，且产物收率较低，不利于工业化生产。

江西农业大学学报，2001，23：116-120，《诺卜醇及其新型四员环类化合物分析》提供匹维溴胺中间体诺卜醇的制备方法，由天然β-蒎烯通过Prins反应合成诺卜醇，其方法主要有(1)以ZnCl₂为催化剂，β-蒎烯与甲醛在一定温度和压力下缩合；(2)不加催化剂，粉末状多聚甲醛和过量的β-蒎烯在密闭的反应釜内加热反应(100℃-120℃)，该方法对设备要求较高。

FR2097031提供一种制备匹维溴胺的方法，其中间体精制多是通过减压蒸馏取适当温度和压力下的馏分，达到提纯化合物的目的，操作繁琐，不易控制且收率不高。

发明内容

本发明的目的是提供一种匹维溴胺新的制备方法，此法选择新的工艺合成路线，以更加廉价易得的起始原料入手反应，催化加氢放在最后一步反应，克服了常规方法反应条件苛刻，容易发生副反应，杂质难以除去等问题，应用此工艺路线具有降低原料成本，反应条件温和，产品纯度和收率有较大提高。

本发明通过以下技术方案实现：

(1)诺卜醇和卤化剂发生置换反应制备2-(2-卤乙基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯(中间体II)

其中中间体II中X代表卤素F、Cl、Br、I；

在溶剂存在下，加入诺卜醇，.搅拌滴加卤化剂，滴加完毕保温反应，反应完毕水洗，有机相干燥，减压蒸馏得油状物2-(2-卤乙基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯(中间体II)；

反应溶剂为乙醚、DMF、丙酮、苯、甲苯、二氧六环和乙腈中的一种或一种以上的混合物，优选甲苯、二氧六环和DMF中的一种或一种以上的混合物；卤化剂为氢卤酸、三卤化磷、五卤化磷、三卤氧磷和卤化亚砜中的一种或一种以上的混合物，优选氢碘酸、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、三氯氧磷和氯化亚砜中的一种和一种以上混合物，更优选三氯化磷和三溴化磷中的一种或二者混合物；诺卜醇∶卤化剂＝1∶1.05(摩尔比)、反应温度75℃～80℃，反应时间为1.5～2.5小时。

(2)2-(2-卤乙基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯和溴乙醇碱金属化合物缩合制备2-溴乙氧基乙基-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯

其中中间体II中X代表卤素F、Cl、Br、I；

在反应器中加入溴乙醇，搅拌升温，分批加入活泼碱金属，反应完毕后，滴加中间体2-(2-卤乙基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯，滴加完毕后，保温搅拌反应，反应完毕冷却，用碱液PH至7左右，倒入冰水，加入萃取剂萃取料液，干燥剂干燥，减压蒸馏的油状物为2-溴乙氧基乙基-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯。

本发明活泼性碱金属优选价格低廉的钾和钠中一种或二者混合物；碱金属反应物加入前温度为55℃-65℃，温度高反应速度加快，但温度过高因反应剧烈易发生危险；中间体II滴加完毕后，保温搅拌反应温度为80℃-90℃；调PH所用碱液为常用无机碱碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱的水溶液，优选10％-20％的碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液，更优选10％-15％碳酸氢钠溶液。萃取剂为能溶解反应生成物，且溶解性大于水，与水不互溶，可以为芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯类和醚类中的一种或一种以上的混合物，如苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚中的一种或一种以上的混合物；干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠，碱金属∶中间体II＝0.1mol∶0.3mol～0.34mol，溴乙醇∶碱金属∶萃取剂＝200ml∶0.3～0.34mol∶200ml；反应时间为8～12小时。

(3)3，4-二甲氧基苯甲醇和Br₂发生溴代反应制备2-溴-4，5-二甲氧基-苄基溴

在反应瓶中加入乙酸，再加入3，4-二甲氧基苯甲醇，搅拌，滴加液溴与乙酸混和液，反应产生的溴化氢碱液吸收，搅拌反应完毕，减压蒸去乙酸，所得固体重结晶，得固体中间体2-溴-4，5-二甲氧基-苄基溴。

反应中乙酸∶3，4-二甲氧基苯甲醇(中间体IV)∶溴＝200ml∶0.1mol∶0.2-0.25mol，吸收溴化氢碱液通常为氢氧化钠、氢氧化钾等无机强碱水溶液，液溴与乙酸混和液应缓慢加入反应瓶，滴加时间为50～60分钟，也可在加大乙酸溶剂用量的情况下直接滴加液溴，此反应终点可用TLC检测控制，展开剂用石油醚∶乙酸乙脂＝4∶1(体积比)，通常滴加完毕后再搅拌反应5～7小时，重结晶所用试剂为沸程60～90℃的石油醚，2-溴-4，5-二甲氧基-苄基溴粗品(中间体V)∶石油醚＝1g∶10ml，减压蒸馏温度为55～60℃，真空度≥0.09MP。

(4)2-溴-4，5-二甲氧基-苄基溴和吗啉在碱性条件下发生缩合反应制备2-甲基吗啉-4，5二甲氧基-溴苯(中间体VII)

反应瓶中加入溶剂与吗啉，搅拌后加入碱，再加入中间体V(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基溴)，升温后保温反应，反应完毕，水洗、分液，收集有机相并干燥，减压蒸馏得油状物2-甲基吗啉-4，5二甲氧基-溴苯(中间体VII)。

反应溶剂应与水不互溶且对原料有很好的溶解性，为卤代烃、酯类、芳香烃和脂肪烃中的一种或一种以上混合物，优选乙酸乙酯、苯、甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或一种以上混合物；加入的碱为常用无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或强碱弱酸盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等一种或一种以上混合物，以上碱可单独或任意比混和使用，使反应溶液呈弱碱性PH为8～9，保温反应温度为58～62℃，保温反应时间为10～12小时，中间体V∶吗啉∶碱＝1mol∶1～1.05mol∶1.5～2.5mol，中间体V∶溶剂＝1mol∶2500ml，干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。

(5)2-溴乙氧基乙基-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯和2-甲基吗啉-4，5二甲氧基-溴苯缩合制备中间体VIII

将中间体III(2-溴乙氧基乙基-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯)、中间体VII(2-甲基吗啉-4，5二甲氧基-溴苯)、溶剂加入到反应瓶中，搅拌溶解，升温后保温反应，有白色固体析出，反应完毕降至室温，过滤，烘干的类白色固体中间体。

反应溶剂可以为芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯类、醚类、酮类、腈类有机试剂一种或一种以上混合物，优选苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、乙腈和DMF中一种或一种以上混合物，更优选丙酮、环己烷和乙酸乙酯中的一种或一种以上混合物；反应温度随试剂或溶剂的变化而不同，通常在45℃-80℃进行，优选55℃～70℃；反应时间随反应条件的变化而变化，为6小时至15小时，优选8小时至12小时；中间体III∶中间体VII∶溶剂＝1mol∶1～1.05mol∶2～2.5L，干燥温度58～65℃。

(6)中间体VIII催化加氢制备匹维溴胺

将中间体、溶剂、催化剂加入到氢化釜中，控制反应温度和压力，反应完毕，滤出催化剂，滤液减压蒸干，重结晶，抽滤，烘干得匹维溴铵。

反应溶剂可以为酯类、醚类、酮类和醇类中的一种或一种以上混合物，优选乙酸乙酯、丙酮、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇和丙醇中的一种或一种以上混合物，更优选乙酸乙酯、丙酮和乙醇中的一种或一种以上的混合物；催化剂为钯碳、雷内镍、铂等常用催化剂一种或一种以上混合物；反应时间随温度和压力的增加而缩短，但过高的压力和温度会引起副反应的发生，降低反应收率，反应压力为0.2～0.5MPa，温度为35℃～60℃，优选反应压力为0.3～0.4MPa，温度为45℃～55℃；反应时间为5～8小时，重结晶所用溶剂为丙酮。

本发明的有益效果在于，通过选择适合制备产品的反应路线，反应条件更加温和，操作简便，收率有较大提高，以更加廉价易得的起始原料入手反应，解决了直接利用半合成中间体加大产品成本的缺点，更加有利于工业化生产，产品纯度达99.8％(HPLC检测)、最大杂质小于0.18％，符合《欧洲药典标准》第五版的要求。

实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1  2-(2-溴乙醇)-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯的制备

在装有温度计的反应瓶中，加入200ml的干燥甲苯，加入40g(0.24mol)诺卜醇，搅拌，滴加三溴化磷25ml(0.24mol)，滴加完毕继续搅拌10分钟，缓慢升温至80℃，反应2小时，加入50ml水，分液，取有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，露液减压蒸馏得油状物49.5g，收率90％。

实施例2  2-溴乙氧基乙基-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯的制备

在装有温度计的500mL的四颈瓶中，加入200mL的溴乙醇，搅拌升温至60℃，分批加入7.5g(0.33mol)金属钠，在金属钠反应完毕之后，滴加23g(0.1mol)中间体2-(2-溴乙基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯，滴加完毕后，在80℃-90℃继续搅拌反应12小时，停止反应，冷却，用10％碳酸氢钠溶液调节pH值至7左右，倒入500mL的冰水中，加入200mL氯仿，分液，取有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得油状物25.6g，收率88.6％。

实施例3  2-溴-4，5-二甲氧基-苄基溴的制备

在500ml的四口瓶中，加入200ml的乙酸，加入17g(0.1mol)3，4-二甲氧基苯甲醇，搅拌，滴加32g(0.2mol)溴，反应产生的溴化氢用碱液吸收，滴加完毕继续搅拌6小时，减压蒸去乙酸，所得固体用石油醚重结晶，得固体26.5g，，收率为85.2％，mp：86.1-86.5℃。

实施例4  2-甲基吗啉-4，5二甲氧基-溴苯的制备

在装有温度计的500mL的四颈瓶中，加入200mL的氯仿，加入8.8mL(0.1mol)吗啉，搅拌，加入31.8g(0.3mol)无水碳酸钠，室温搅拌10分钟，加入31g(0.1mol)中间体2-溴-4，5-二甲氧基-苄基溴，缓慢升温至60℃反应12小时，加入200mL水，分液，取有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得油状物29.6g，收率93.7％。

实施例5

将25.6g(0.094mol)中间体2-溴乙氧基乙基-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯，31.1g(0.098mol)中间体2-甲基吗啉-4，5二甲氧基-溴苯，200ml无水丙酮加入到500ml四颈瓶中，开搅拌使其溶解，水浴缓慢加热到59℃反应12小时，析出白色固体，自然降至室温后抽滤，烘干得类白色固体48.7g收率88.2％。

实施例6  匹维溴铵的制备

将48.7(0.083mol)上步中间体，200ml无水乙醇，4.87g5％钯碳加入到1L氢化釜中，用氮气置换釜内空气三次，再用氢气置换氮气三次，在0.4Mpa、50℃条件下反应12小时后，过滤，滤液蒸除乙醇后加入200ml无水丙酮搅拌，析出白色固体，过滤，烘干得45g产品，收率92.1％，mp 181℃～182℃，纯度99.75％(HPLC检测)、最大杂质0.14％。