一种美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物混悬粉针剂及其新应用

摘要

本发明属于医药技术领域，公开了一种由美洛西林钠和舒巴坦钠作为活性成分的药物组合物混悬粉针剂，包含美洛西林钠4份、舒巴坦钠1份、吐温805-20份、胆固醇1-10份、去氧胆酸钠0.5-15份和冻干支持剂2-30份。进一步公开了其在制备预防阑尾炎术后感染药物中的新应用。

说明书

技术领域

本发明涉及美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物的混悬粉针剂及其制备方法，进一步涉及其在制备预防阑尾炎术后感染药物中的新应用。

背景技术

急性化脓性阑尾炎是外科急腹症最常见的病因，手术切除阑尾是其首选的治疗方法。化脓性阑尾炎通常为革兰阴性杆菌与厌氧菌混合感染，术后继发感染的发生率很高。如围手术期不使用抗生素，化脓或坏疽性阑尾炎术后切口感染率为33％～34.6％。

美洛西林(Mezlocilline，Bay1353)属于酰脲类青霉素，作为目前国内外广泛应用且被认为是最有价值的酰脲类青霉索，对对大多数革兰氏阴性菌、大多数革兰氏阳性菌和厌氧菌均有抗菌作用，它的最大特点是在胸腹腔液中浓度甚高，还可穿透至心脏瓣膜及前列腺组织，其在脑脊液中也可达到有效治疗浓度，常用于腹腔感染的治疗。但它对β-内酰胺酶不稳定，对待此类美耐药情况是联合应用β-内酰胺酶抑制剂。

舒巴坦是一种不可逆β-内酰胺酶自杀性抑制剂，它对β-内酰胺酶的亲和力远远大于其他β-内酰胺类抗生素，因此，当同时给予舒巴坦和美洛西林时，舒巴坦将优先与细菌的β-内酞胺酶结合，发生乙酞化生成乙酞化-酶复合物，酶即被灭活；当抑制剂被酶水解后，新的抑制剂与酶结合，使越来越多的酶被灭活，美洛西林才得以保存并发挥抑杀菌作用。

现有技术已有多种含美洛西林和舒巴坦的制剂，如专利文献CN1194828A公开了具有抗菌协同增效作用的美洛西林和舒巴坦及其药用盐组方的药物组合物，其仅仅是简单的无菌粉末的组合。专利文献CN1432361A公开了重量组成为：美洛西林钠比舒巴坦钠＝(1-16)∶1的注射用药物。专利文献CN101322685A公开了一种注射用美洛西林钠舒巴坦钠及其冻干粉针剂的制备方法，以及注射用的美洛西林钠和舒巴坦钠的分离纯化方法，采用高速逆流色谱，以三氯甲烷、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，对美洛西林钠和舒巴坦钠进行分离纯化，得到注射用的美洛西林钠和舒巴坦钠，冷冻干燥，无菌分装，制得注射用美洛西林钠舒巴坦钠。该专利文献从一定程度上提高了制剂的纯度，但只是将两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分美洛西林钠和舒巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。

美洛西林钠和舒巴坦钠的组合已经是现有技术熟知的技术，美洛西林钠舒巴坦钠复方制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，但是由于其组合的稳定性受pH值、温度、含水量等多因素影响，目前都是由美洛西林钠和舒巴坦钠无菌原料分装或冻干制得，使用时由无菌粉末混合溶解于注射溶剂中使用，造成了二次感染的可能以及药量不准的情形，目前临床上还未存在单一的可以直接使用的美洛西林钠舒巴坦钠复方的组合制剂。

现有技术如焦华波等人.单方舒巴坦制剂与β-内酞胺类抗生素联合应用预防急腹症术后感染并发症的临床观察.中国医院用药评价与分析，2006年第6卷第5期，第301-302页，披露了舒巴坦钠可与头抱他啶、头抱噻肟钠、头抱曲松钠等以1-3∶1配比治疗预防急腹症术后感染并发症.鲍引娟等人.阑尾炎患者围手术期抗菌药物预防应用分析.中国医院药学杂志，第2008年第28卷第9期也公开了美洛西林可用于阑尾炎手术围术期的治疗；但是未明确教导4∶1配比的美洛西林钠和舒巴坦钠的组合专用于预防阑尾炎术后感染.

发明内容

本发明人经过长期认真的研究，证明4∶1重量份配比的美洛西林钠和舒巴坦钠的组合用于预防阑尾炎术后感染是最佳的，而且采用乳化混悬技术通过冷冻干燥制成的本发明的粉针剂也是非常适于临床应用的。

应用乳化混悬技术通过冷冻干燥制成粉针剂，不仅解决了美洛西林钠舒巴坦钠稳定性差的问题，还用于在制备预防阑尾炎术后感染药物中的应用，由此完成了本发明。

本发明的目的在于提供一种稳定的美洛西林钠舒巴坦钠粉针剂，具体的说，通过一定含量的吐温80、胆固醇、去氧胆酸钠、冻干支持剂和活性成分的组合，采用乳化混悬技术制成本发明的美洛西林钠舒巴坦钠冻干混悬粉针剂，很好的解决了其稳定性差的问题，获得了令人满意的技术效果。

本发明解决的技术方案如下：

本发明提供一种美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂，含有以下重量份计的组分：

美洛西林钠    4份

舒巴坦钠      1份

吐温80        5-20份

胆固醇        1-10份

去氧胆酸钠    0.5-15份

冻干支持剂    2-30份。

作为本发明一优选实施方案，上述所述的美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂，含有以下重量份计的组分：

美洛西林钠    4份

舒巴坦钠      1份

吐温80        5-15份

胆固醇        2-8份

去氧胆酸钠    1-10份

冻干支持剂    4-20份。

其中，吐温80、胆固醇作为乳化剂，去氧胆酸钠作为助乳化剂，按上述配比制备混悬剂时效果最佳，粒径小并且质量稳定，如果用量太少，颗粒间容易发生团聚，不能达到制备要求，如果用量太多，并不能明显提高混悬剂的稳定性，甚至反而下降，另外，还要考虑用量太多所引起的毒性问题。

其中，冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种；优选甘露醇和乳糖重量比为3∶1的组合、甘露醇和甘氨酸5∶2的组合或葡萄糖和海藻糖1∶1的组合；最优选甘露醇和乳糖重量比为3∶1的组合。

作为本发明最优选实施方案之一，由如下组分制成100瓶美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂：美洛西林钠300g、舒巴坦钠75g、吐温80375g、胆固醇150g、去氧胆酸钠75g、甘露醇225g或乳糖75g。

作为本发明最优选实施方案之二，由如下组分制成100瓶美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂：美洛西林钠200g、舒巴坦钠50g、吐温80 750g、胆固醇400g、去氧胆酸钠500g、葡萄糖500g或海藻糖500g。

作为本发明最优选实施方案之三，由如下组分制成100瓶美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂：美洛西林钠100g、舒巴坦钠25g、吐温80250g、胆固醇125g、去氧胆酸钠150g、甘露醇214.3g或甘氨酸85.7g。

作为本发明最优选实施方案之四，由如下组分制成100瓶美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂：美洛西林钠50g、舒巴坦钠12.5g、吐温80187.5g、，胆固醇25g、去氧胆酸钠125g、甘露醇37.5g或乳糖12.5g。

本发明解决的技术方案还包括：

一种制备美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂的方法，包括如下步骤：

(1)将吐温80、胆固醇和去氧胆酸钠加入注射用水中，再加入美洛西林钠和舒巴坦钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；

(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂。

其中，注射用水的量的选择是本领域的常规技术溶解以上物质即可，优选的是为所有原辅料重量总和的3-5倍，即是所用全部活性成分和赋形剂的总量的3-5倍。

组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为10000-15000r/min，剪切搅拌10-20分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4-5次。以上组织捣碎器和高压乳匀机是列举说明并不限制，本领域具有相同功能的设备都可以使用来完成本发明。

本发明还提供了一种美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂在制备预防阑尾炎术后感染药物中的应用，采用静脉滴注，每次3.75g，3次/天。

本发明所述的美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂在制备预防阑尾炎术后感染药物中的应用。

专利文献CN101385715A虽然公开了一种新型难溶性药物脂质体制备方法，其特征在于包括下列步骤：A将难溶性药物溶解或混悬或混合在水溶性表面活性剂中；B将用于形成脂质体的脂类物质、水溶性稀释剂与溶解或混悬或混合有难溶性药物的水溶性表面活性剂混合均匀；C在步骤B所得的混合物中加入适量水或水溶液，混合均匀，高压均质或高压乳匀，即得含有难溶性药物的脂质体混悬液；D其它脂质体成分可以根据其物理化学性质在步骤A，B，C中的任意一步采用适当的方法加入，没有则不添加。本发明与其区别在于未加入磷脂类物质，并非形成脂质体，而是形成乳剂，解决的问题是释药过程为非靶向释药，提高了生物利用度。

专利文献CN101283982A公开了一种难溶性活性成分非诺贝特的纳米混悬剂，将泊洛沙姆188和PVP溶解于双蒸水中，再加入非诺贝特原料药；水浴加热熔融；高剪切预乳化；再高压均质机循环处理；加入冻干剂冻干.本领域技术人员应当理解，不同的活性成分选用的表面活性剂的成分的过程并非显而易见地，为了获得良好的稳定性必定付出创造性的劳动，以下的实施例也证明了本发明的创造性所在.

本发明提供的美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下：

(1)提高了美洛西林钠和舒巴坦钠在制剂中的稳定性，保证有效期内产品质量合格；

(2)本发明的混悬粉针剂在体内可以长时间的缓慢给药，大大提高了生物利用度；

(3)所用的吐温80、胆固醇和去氧胆酸钠在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。

实施例1 美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

美洛西林钠     300g

舒巴坦钠       75g

吐温80         375g

胆固醇         150g

去氧胆酸钠     75g

甘露醇         225g

乳糖           75g

制备工艺

(1)将375g吐温80、150g胆固醇和75g去氧胆酸钠加入5500ml注射用水中，再加入300g美洛西林钠和75g舒巴坦钠混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速10000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入225g甘露醇和75g乳糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂。

对比例1 美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

美洛西林钠       300g

舒巴坦钠        75g

泊洛沙姆188     525g

PVPK30          75g

甘露醇          225g

乳糖            75g

制备工艺

(1)将525g的泊洛沙姆188、75g的PVPK30加入5500ml注射用水中，再加入300g美洛西林钠和75g舒巴坦钠混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速10000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入225g甘露醇和75g乳糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂。

实施例2 美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

美洛西林钠    200g

舒巴坦钠      50g

吐温80        750g

胆固醇        400g

去氧胆酸钠    500g

葡萄糖        500g

海藻糖        500g

制备工艺

(1)将750g吐温80、400g胆固醇和500g去氧胆酸钠加入9000ml注射用水中，再加入200g美洛西林钠和50g舒巴坦钠混合均匀，70℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化4次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入500g葡萄糖和500g海藻糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂。

对比例2 美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

美洛西林钠      200g

舒巴坦钠        50g

吐温80          1100g

胆固醇          520g

去氧胆酸钠      800g

葡萄糖          500g

海藻糖          500g

制备工艺同实施例2，选取本发明优选组分范围外的重量组分组成，制得美洛两林钠舒巴坦钠混悬粉针剂。

实施例3 美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

美洛西林钠    100g

舒巴坦钠      25g

吐温80        250g

胆固醇        125g

去氧胆酸钠    150g

甘露醇        214.3g

甘氨酸        85.7g

制备工艺

(1)将250g吐温80、125g胆固醇和150g去氧胆酸钠加入4000ml注射用水中，再加入100g美洛西林钠和25g舒巴坦钠混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入214.3g甘露醇和85.7g甘氨酸，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂。

对比例3 美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂的制备(制备工艺不同)

处方(100瓶)：

美洛西林钠      100g

舒巴坦钠        25g

吐温80          250g

胆固醇          125g

去氧胆酸钠      150g

甘露醇          214.3g

甘氨酸          85.7g

制备工艺

(1)将250g吐温80、125g胆固醇、150g去氧胆酸钠、100g美洛西林钠和25g舒巴坦钠加入4000ml注射用水中，分散均匀，室温搅拌40min；

(2)将上述液体室温条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速6000r/min，得乳化液；

(3)向乳化液中加入214.3g甘露醇和85.7g甘氨酸，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂。

实施例4 美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

美洛西林钠     50g

舒巴坦钠       12.5g

吐温80         187.5g

胆固醇         25g

去氧胆酸钠     125g

甘露醇         37.5g

乳糖           12.5g

制备工艺

(1)将187.5g吐温80、25g胆固醇和125g去氧胆酸钠加入2000ml注射用水中，再加入50g美洛西林钠和12.5g舒巴坦钠混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入37.5g甘露醇和12.5g乳糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂。

试验例1 粒径的分布

将本发明实施例1-4和对比例1-3制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用JSM-5900扫描电子显微镜观察到本发明实施例1-4制备的混悬粉针剂颗粒大小均一，呈不规则球状或椭圆形球状，而对比例1-3制备的混悬粉针剂颗粒大小不均一，呈现各种形状，杂乱无章。

试验例2 粒径的大小

将本发明实施例1-4和对比例1-3制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用zetasizer3000HS激光粒度分析仪测定粒径大小，实施例1-4样品在200nm左右，对比例1-3样品大小不均一，没有稳定的范围。结果见表1：

表1粒径测定结果

试验例3 稳定性考察

将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的注射用美洛西林钠舒巴坦钠(其为美洛西林钠和舒巴坦钠无菌粉混合，海南通用三洋药业有限公司生产，批号20071103)在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下12个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表3。

表2加速试验结果

表3长期试验结果

由以上结果发现加速3月、6月，长期12月时对比例和上市的美洛西林钠舒巴坦钠粉针剂澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明范围内原辅料配比制备的样品外观性状、澄明度、pH值、含量和有关物质均无明显的变化.说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好.

试验例4 临床资料

191例病人经临床手术及病理证实为急性化脓性阑尾炎，并排除严重肝、肾疾病及重度营养不良、对青霉素类药物或舒巴坦过敏史病例。随机将病人分为左氧氟沙星对照组1、舒巴坦钠∶头孢他啶(1∶3)对照组2、舒巴坦钠∶哌拉西林(1∶4)对照组3、舒巴坦钠∶阿莫西林(1∶4)对照组4和美洛西林钠舒巴坦钠冻干混悬粉针剂(实施例1)治疗组，对照组2、3、4的制剂工艺均采用本发明实施例1的制备工艺，唯一不同的是活性成分含量配比。对照组1患者38例，男21例，女17例，年龄(36±8.5)岁；对照组2患者36例，男23例，女13例，年龄(34±3.6)岁；对照组3患者37例，男21例，女16例，年龄(35±9.7)岁；对照组4患者40例，男25例，女15例，年龄(35±4.9)岁；治疗组40例，男24例，女16例，年龄(37±6.3)岁，几组病例年龄、性别、病情无明显差异，具有可比性。

试验例5 治疗方法

阑尾手术切除后，对照组1采用左氧氟沙星0.2g，静脉滴注，2次/天，甲硝唑0.5g，静脉滴注，2次/天；对照组2给予舒巴坦钠头孢他啶冻干混悬粉针剂6g，分两次静脉注射；对照组3给予哌拉西林钠舒巴坦钠冻干混悬粉针剂，每次3.0g，每日2次；对照组4给予阿莫西林钠舒巴坦钠冻干混悬粉针剂，每次3.0g，每日2次；治疗组则给予美洛西林钠舒巴坦钠冻干混悬粉针剂3.75g，2次/天，静脉滴注。两组均以5天为一疗程。

试验例6 疗效标准与治疗结果

1、临床效果判定

有效：阑尾炎与腹腔感染相关症状、体征手术后没有发作。

显效：阑尾炎与腹腔感染相关症状、体征明显改善，不需要进一步的抗菌药物治疗或手术处理。

失效：发生与腹腔感染相关的死亡、存在持续或复发的腹腔感染被再次手术证实、出现术后伤口感染或需要应用其他抗生素治疗的腹腔感染。

有效率+显效率＝总有效率，所有患者在术后15天评定疗效。

2、治疗结果

五组临床疗效比较结果见表4。临床总有效率对照组1为76.31％，治疗组为97.5％。两组临床总有效率比较，差异具有显著性意义(P＜0.05)。治疗组与其他对照组临床总有效率比较，差异没有显著性意义。

表4两组临床疗效比较

综上可知，美洛西林钠舒巴坦钠冻干混悬粉针剂在预防阑尾炎手术后感染的疗效确切，与左氧氟沙星甲硝唑合用的临床结果具有显著性差异，而且无不良反应。

所有参考文献，包括本文中引用的出版物、专利申请和专利在此引入作为参考，其程度如同各参考文献被分别和具体地描述为引入作为参考和在本文中全文描述。

在本文中描述了本发明的优选实施方案，包括为发明人所知的实施本发明的最佳方式。那些优选的实施方案的变化对于本领域的普通技术人员而言在阅读上述的说明后可变得显而易见。发明人预期技术人员酌情应用这类变化，发明人旨在本发明可按照不同于本文中具体描述的方式来实施。因此，本发明包括本文中所附权利要求中描述的主题的所有改变和同等物，这是适用法律允许的。然而，上述要素各种可能的变化的任何组合都被本发明包括，除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾。