一种硫酸庆大霉素片及制备方法

摘要

本发明提供了一种硫酸庆大霉素片及制备方法。通过改变原生产工艺中的辅料配方，有效提高了硫酸庆大霉素片的稳定性，解决了硫酸庆大霉素片在储存过程中易龟裂的质量问题。生产工艺的辅料配比为：淀粉40～70％、微晶纤维素1～10％、硫酸钙10～30％、PEG6000 1～10％。降低颗粒水份含量，将其控制范围定在1.0～6.0％以内。降低原工艺干燥温度，控制范围为55～80℃。本发明制备的硫酸庆大霉素片，片面光滑，性能稳定，适合大生产，产品质量符合中国药典要求。

说明书

技术领域

本发明是涉及一种药品的制备工艺，具体地说是一种硫酸庆大霉素片及制备方法。

背景技术

硫酸庆大霉素(Gentamycin Sulfate)是氨基糖苷类广谱抗生素，对各种革兰阴性细菌及革兰阳性细菌都有良好抗菌作用，对各种肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、肠杆菌属、沙雷菌属及铜绿假单胞菌等有良好抗菌作用。奈瑟菌属和流感嗜血杆菌对其中度敏感。对布鲁菌属、鼠疫杆菌、不动杆菌属、胎儿弯曲菌也有一定作用。并对葡萄球菌属(包括金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌)中甲氧西林敏感菌株的约80％有良好抗菌作用，硫酸庆大霉素的作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。硫酸庆大霉素片适用于治疗细菌性痢疾或其他细菌性肠道感染，亦可用于结肠手术前准备。在中国药典收载有素片和糖衣片两种，除去包衣后显白色或类白色。

硫酸庆大霉素片有强引湿性，对储存条件有较高的要求，需密封，在干燥处保存。原工艺生产硫酸庆大霉素片使用淀粉浆作粘合剂，在生产过程中，制粒时通常需要将制好的软材摆放几分钟后再制粒，制粒困难，头子多，颗粒大小不均匀，压出的片子片面有花斑，大多采取包糖衣的方法来掩盖片子的缺陷。在储存过程中，经常出现在硫酸庆大霉素片在储存有效期内不稳定，片面会龟裂。在对硫酸庆大霉素片的留样样品的观察中发现，玻璃瓶包装的硫酸庆大霉素片龟裂会比塑料瓶包装的龟裂程度轻，说明玻璃瓶的密封性高于塑料瓶。片剂在生产与贮藏期间外观应完整光洁，色泽均匀；应有适宜的硬度，以免在包装、贮运过程中发生碎片。现在随着机械化程度的提高，玻璃瓶逐渐被淘汰，塑料瓶的使用越来越普遍。原工艺处方中单独用淀粉作稀释剂，可压性差。

发明内容

本发明的目的是为提高硫酸庆大霉素片的稳定性，解决硫酸庆大霉素片在储存过程中易龟裂的质量问题，提供一种硫酸庆大霉素片的制备方法。

本工艺采用湿法制粒工艺，以压片前物料的流动性和压片成型情况，片子的外观、片重差异、脆碎度检测情况以及加速试验后测定的崩解时限为评价指标。通过正交试验和加速试验优化硫酸庆大霉素片的大生产制备工艺。选用5～15％聚乙二醇6000乙醇溶液作为粘合剂，聚乙二醇6000的用量比为1～10％，微晶纤维素用量比为1～10％，硫酸钙用量比为10～30％，淀粉用量比为40～70％。

本发明优化的具体技术方案如下：

药物配方组成为：硫酸庆大霉素(依据中国药典2005年版二部要求)，辅料配比为质量百分比：淀粉40～70％、微晶纤维素1～10％、硫酸钙10～30％、PEG6000 1～10％、余量为润滑剂。

所述的润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉的一种或几种。

制备方法：

(1)按配方量称取淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、PEG6000，分别过80目筛；

(2)将淀粉、微晶纤维素、硫酸钙与硫酸庆大霉素原料混合均匀；

(3)将PEG6000溶解于75～95％的乙醇溶液中配制使用浓度5～15％作粘合剂，制软材，制粒；

(4)湿颗粒在55～80℃温度条件下干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，用快速水份测定仪测定干颗粒水份，控制干颗粒水份在1.0～6.0％以内压片。

本发明对处方辅料的选择依据：片剂由药物和辅料二部分组成。辅料的选用一般是根据主药性质和用药目的来决定的。针对硫酸庆大霉素的引湿性和硫酸庆大霉素片在储存过程中出现的龟裂，通过增加一些新的填充剂，寻找淀粉浆以外更合适的或其它一些具有疏水性的材料、防潮性能好的高分子材料(常用作包衣材料，成膜性强，形成薄膜、防潮性能佳)作粘合剂，改善物料的可压性，降低颗粒的含水量来提高硫酸庆大霉素片的稳定性。

一、改善物料的可压性及防潮性。(1)增加可压性较好的预胶化淀粉作为填充剂。预胶化淀粉是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。(2)纤维素类，微晶纤维素(MC)具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大的硬度，吸水膨胀，有较好的崩解作用。(3)加入无机盐类硫酸钙作为填充剂。硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用，防潮性能较其它常用辅料为好。

二、改用新的粘合剂代替原生产工艺中所使用的粘合剂，以解决制粒过程中的粘筛、结块现象。(1)乙醇，可用于遇水易于分解的物料，也可用于遇水粘性太大的物料。(2)聚乙二醇(PEG)类，聚乙二醇(PEG)系一种常用药用辅料，世界各国的均收载有PEG条目。聚乙醇的制备十分简单。将环氧乙烷与单乙二醇(或双乙二醇)在碱性催化剂催化之下经聚合而形成聚乙二醇。目前生产的PEG的分子量通常在200～35000之间。PEG有良好水溶性，药片等固体药物制剂配方中如加入适量大分子PEG可增加打片时药物的流动性，并提高主药的胃内溶解性最终有助于增加生物利用度。PEG的可塑性和它可提高片剂释放药物的能力，高分子量的PEG(PEG6000)还可使片剂的表面有光泽而且平滑且不易损坏。

本发明的效果是，解决硫酸庆大霉素片在储存期易出现龟裂的问题，使糖衣片在3年效期内不出现开裂；提供了一种既节约了烘烤用的能源，又可降低成本的工艺，且本工艺适合大生产，产品质量有保证，在规定的储存条件下保存产品质量稳定。

1、要解决硫酸庆大霉素片在储存期易出现龟裂的问题，关键是要降低解决硫酸庆大霉素片片芯的含水量。本试验由于使用了具有良好的可压性的微晶纤维素、硫酸钙作为填充剂，采用聚乙二醇6000乙醇溶液作为粘合剂，明显改善了颗粒的可压性，使颗粒在低水份条件下便可满足片剂成型要求，对片剂的成型起到重要作用。

2、降低了硫酸庆大霉素片片芯的含水量，从而解决硫酸庆大霉素片在储存期易出现龟裂的问题。本次试验通过修改处方，调整填充剂的用量比例，使用2分子结晶水的硫酸钙取代原处方中部分淀粉，降低了片芯吸湿后膨胀形变，致使糖衣片在3年效期内不出现开裂。在处方中增加了具有较强结合力的微晶纤维素，改善了硫酸庆大霉素片的可压性和硬度；加入了硫酸钙作为填充剂，使得片剂性质更加稳定，防潮性更好。采用聚乙二醇6000乙醇溶液作为粘合剂制备软材，制备的颗粒松紧合适，粒型好且易制粒且明显改善了颗粒的可压性，使颗粒在低水份条件下便可满足片剂成型要求，对片剂的成型起到重要作用。在55～80℃的低温烘烤条件下易干燥。利用该处方工艺制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，表面有光泽而且平滑，无需包糖衣也能保证硫酸庆大霉素片质量，提高了硫酸庆大霉素片的稳定性。

3、使用2分子结晶水的硫酸钙取代原处方中部分淀粉，降低了片芯吸湿后膨胀形变，使糖衣片在3年效期内不出现开裂。

4、硫酸庆大霉素片经工艺处方筛选、中试放大、稳定性考查等研究后，最终优化确定了新的生产工艺，适合大生产，产品质量有保证，在规定的储存条件下保存产品质量稳定。

以下用开发研究过程中的实验数据对本发明进行详细说明。

正交试验筛选处方：

1、处方组成：硫酸庆大霉素原料、淀粉、微晶纤维素和硫酸钙。淀粉价廉，使用量大，在处方中保留，用量将根据以下试验中其它辅料的用量比例确定。根据初步的辅料筛选结果，为进一步考察聚乙二醇6000乙醇溶液浓度、微晶纤维素用量、硫酸钙用量对硫酸庆大霉素片质量稳定性的影响，选择出更为合适的辅料配比量，本文按正交试验的设计方法，选用了L9(34)设计表确定三因素三水平(表1)，并按正交设计相关使用表安排方案，依照设计处方压片，并将各处方的试验产品分别进行加速试验，以压片前物料的流动性和压片成型情况，片子的外观、片重差异、脆碎度检测情况为考查指标以及加速试验后测定的崩解时限为指标，综合评价硫酸庆大霉素片生产处方的优劣。结果见表2、表3。

表1 因素水平表

表2 正交试验结果

注：K_i＝水平i三次指标之和；k_i＝K_i/3；极差R＝max{K₁，K₂，K₃}～min{K₁，K₂，K₃}

表3 方差分析表

从表2中的R值和表3的方差分析可以看出，A、B、C三个因素对硫酸庆大霉素片综合质量的影响大小为A＞C＞B，因素A的F＞F_0.05，因素影响特别显著，说明粘合剂聚乙二醇6000乙醇溶液的浓度对硫酸庆大霉素片的质量影响最大，微晶纤维素和硫酸钙的F值，介于F_0.05和F_0.10之间，因此微晶纤维素和硫酸钙的用量对硫酸庆大霉素片综合质量的影响显著，根据直观分析和极差计算，认为好的条件是：A₃B₁C₃。即使用5～15％聚乙二醇6000乙醇溶液作粘合剂，微晶纤维素用量比为1～10％，硫酸钙用量比为10～30％。

2、制备过程

按正交试验设计的各处方量称取原辅料，辅料过80目筛后与硫酸庆大霉素原料混合均匀，将PEG6000溶解于75～95％的乙醇溶液中作粘合剂，制软材，制粒，湿颗粒在55～80℃温度条件下干燥，整粒，用快速水份测定仪测定干颗粒水份在试验规定范围内，根据干颗粒中主药含量，确定片重压片。观察片子成型情况，并进行片剂脆碎度检测，结果见表2。脆碎度检查法照中国药典2005年版二部附录XG项下检测。减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。外观：应完整光洁，色泽均匀。片重差异：照中国药典2005年版二部附录IA项下检测应符合规定。

以下通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1是本发明的吸湿平衡曲线图。

具体实施方式

实施例1：

药物配方组成为：硫酸庆大霉素750g、辅料2000g，辅料质量百分比为：淀粉40％、微晶纤维素10％、硫酸钙30％、PEG6000 10％、硬脂酸镁10％。

制备方法：

(1)按配方量称取淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、PEG6000、硬脂酸镁，分别过80目筛；

(2)将淀粉、微晶纤维素、硫酸钙与硫酸庆大霉素原料混合均匀；

(3)将PEG6000溶解于95％的乙醇溶液中配制使用浓度5％作粘合剂，制软材，制粒；

(4)湿颗粒在55℃温度条件下干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，用快速水份测定仪测定干颗粒水份，控制干颗粒水份在1.0％压片。

实施例2：

药物配方组成为：硫酸庆大霉素750g、辅料2000g，辅料质量百分比为：淀粉55％、微晶纤维素7％、硫酸钙20％、PEG6000为5％、二氧化硅8％、硬脂酸镁5％。

制备方法：

(1)按配方量称取淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、PEG6000、二氧化硅，分别过80目筛；

(2)将淀粉、微晶纤维素、硫酸钙与硫酸庆大霉素原料混合均匀；

(3)将PEG6000溶解于85％的乙醇溶液中配制使用浓度10％作粘合剂，制软材，制粒；

(4)湿颗粒在65℃温度条件下干燥，整粒，加入二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，用快速水份测定仪测定干颗粒水份，控制干颗粒水份在3.0％压片。

实施例3：

药物配方组成为：硫酸庆大霉素750g、辅料2000g，辅料质量百分比为：淀粉70％、微晶纤维素1％、硫酸钙10％、PEG6000为1％、滑石粉18％。

制备方法：

(1)按配方量称取淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、PEG6000、滑石粉，分别过80目筛；

(2)将淀粉、微晶纤维素、硫酸钙与硫酸庆大霉素原料混合均匀；

(3)将PEG6000溶解于75％的乙醇溶液中配制使用浓度15％作粘合剂，制软材，制粒；

(4)湿颗粒在80℃温度条件下干燥，整粒，加入滑石粉混合均匀，用快速水份测定仪测定干颗粒水份，控制干颗粒水份在6.0％压片。

工艺稳定性试验：

按上述正交试验筛选所得处方，先将处方量的原、辅料混合均匀，用75～95％乙醇溶解的PEG6000的乙醇溶液作为粘合剂，加入混合药粉中，制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂总混后压片、包衣。按该处方进行连续三次中试放大生产验证中试放大生产的可行性。控制颗粒水份在1.0～6.0％范围内压片，检查片剂成型、外观情况、并测定崩解时限。结果见表4、表5，在不改变原有包装的基础上，将三次中试的硫酸庆大霉素片(素片和糖衣片)分别进行加速试验及长期试验，以考查其质量稳定性。

表4 中试结果(素片)

表5 中试结果(糖衣片)

加速试验：

取三次中试生产的硫酸庆大霉素片按本公司包装要求，素片和糖衣片分别装瓶，铝箔电磁感应封口，放入SH-010恒定湿热试验箱，在温度(40±2)℃，相对湿度(75±5)％的条件下放置6个月，每月取样一次，检测其崩解时限(检测方法见2.4.3.1)、吸湿性(检测方法：放入前准确称重，每月称重一次并计算吸湿百分率，吸湿百分率＝(每月称重～放入前称重)/放入前称重×100％，结果见表6、表7。吸湿平衡曲线(见附图1)。

表6 加速试验结果(素片)

表7 加速试验结果(糖衣片)

长期试验：

取实施例1、实施例2和实施例3生产的部分硫酸庆大霉素片按本厂包装要求，素片和糖衣片分别装瓶，在温度(25±2)℃，相对湿度(60±10)％的条件下放置36个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月时取样，检测其崩解时限及片子外观，结果见表8、表9。

表8 素片长期试验结果

  样品  检测项目  0月  3月  6月  9月  12月  18月  24月  36月  实施例  1      实施例  2    实施例  3  崩解时限  (min)  外观    崩解时限  (min)  外观   崩解时限  (min)  外观  7   无龟裂  无变色  7   无龟裂  无变色  8  无龟裂  无变色   7   无龟裂  无变色  8   无龟裂  无变色  7  无龟裂  无变色   8   无龟裂  无变色  7   无龟裂  无变色  7  无龟裂  无变色   7   无龟裂  无变色  8   无龟裂  无变色  8  无龟裂  无变色   8   无龟裂  无变色  8   无龟裂  无变色  7  无龟裂  无变色   8   无龟裂  无变色  7   无龟裂  无变色  8  无龟裂  无变色   9   无龟裂  无变色  8   无龟裂  无变色  7  无龟裂  无变色   8   无龟裂  无变色  8   无龟裂  无变色  7  无龟裂  无变色 

表9 糖衣片长期试验结果

  样品  检测项目  0月  3月  6月  9月  12月  18月  24月  36月  实施  例1      实施  例2   崩解时限  (min)  外观    崩解时限  (min)  外观   17   无龟  裂无  变色  15   无龟  裂无  16   无龟  裂无  变色  17   无龟  裂无  18   无龟  裂无  变色  16   无龟  裂无  16   无龟  裂无  变色  16   无龟  裂无  17   无龟  裂无  变色  17   无龟  裂无  17   无龟  裂无  变色  16   无龟  裂无  18   无龟  裂无  变色  17   无龟  裂无  18   无龟  裂无  变色  17   无龟  裂无

  实施  例  3    崩解时限  (min)  外观    变色  17   无龟  裂无  变色  变色  17   无龟  裂无  变色  变色  16   无龟  裂无  变色  变色  18   无龟  裂无  变色  变色  18   无龟  裂无  变色  变色  17   无龟  裂无  变色  变色  17   无龟  裂无  变色  变色  17   无龟  裂无  变色

结果：通过以上试验，结果表明用此工艺制备的硫酸庆大霉素片无论素片还是糖衣片稳定性较好，产品质量指标符合药典标准要求，说明该工艺进行放大生产可行，产品质量稳定、可控。