识别移液针进液口内堵塞物、凝结物或凝块的方法

摘要

一种用在分析设备中从盛液容器中吸取液体和/或释放液体到盛液容器中时识别移液针进液口的堵塞物的方法，所述移液针在进液口上或者在其附近设有电极(E1)，或者移液针本身即为一种形式的电极(E1)，其中：移置移液针，使进液口浸入盛液容器的液体内；将一定量的溶液被吸入移液针或从移液针释放出来；进一步移置移液针，使进液口从盛液容器的液体内取出；在移液针的移置过程中，基于移液针位置检测电极(E1)与对电极(E2)之间的电容(Kmeasurement)；将检测到的电容(Kmeasurement)与在相应移液针位置上预先设定的参考值(Kreference)进行比较，以及如果在一个移液针位置或多个移液针位置上检测到的电容(Kmeasurement)与预先设定的参考值(Kreference)之间的偏差超过预先设定的阈值，则输出关于移液针进液口存在堵塞物的信息。

说明书

本发明涉及一种在分析仪器中的移液针当从盛液容器中取液体和/或将释放 液体入容器时识别其进液口内的堵塞物、凝结物或凝块方法，还涉及一种具有 用于识别堵塞物、凝结物或凝块的装置的分析仪器。

在分析仪器中，特别是用于医疗和化学分析过程的设备，需要对液体频繁 的进行移液操作，液体的成分常常会形成结块或凝结物，如血液、血清和类似 液体。对这些液体进行移液和定量的移液装置含有至少一个移液针，移液针是 空心的且有一尖端，在其附近有一释放口。移液针被引入样品或测量容器中， 借助于连接的泵，能够吸入或释放液体。特别地，当被移液的液体会形成凝结 物或结块时，有发生移液针堵塞的危险。那尤其会使得被吸入或释放的液体量 变得不准确并导致分析结果发生错误。凝结物、结块或凝块会影响例如光谱分 析测定过程的结果。

因此现有的分析设备中含有一系统，借助该系统能够用来识别移液针内的 堵塞物。当释放或接收液体时，该系统检测到压力的增加或降低，若该压力的 增加或降低超过阈值则表明有堵塞物。上述方法适合大剂量给液，因为那样的 话在有堵塞物的情况下会有明显的压力变化发生。上述系统不适合用于非常小 剂量的情况，因为小剂量的情况下，有堵塞物时压力变化是非常微小的，压力 变化难以被检测到，甚至根本检测不到。进一步存在的问题是在检测压力的上 升或下降的过程中，周围空气压力的波动会影响其结果。此外，上述方法需要 配备额外的压力传感器，由此会造成相应的分析设备造价更为昂贵。

相比之下本发明提供一种价廉又可靠的方法，当移液针排出或释放液体时， 能够识别移液针内的堵塞物、凝结物或凝块，同时提供一种能够实施以上方法 的分析设备。特别地，本发明试图提供一种根据本发明的方法和分析设备，能 够识别小剂量液体移液过程中的堵塞物、凝结物和凝块。

根据本发明，该目标通过如下方法来实现，在分析设备中在进行从盛液容 器中取液和/或释放溶液进入盛液容器的操作时，识别移液针进液口的堵塞物， 移液针在进液口上或在进液口附近有电极(E1)，或者移液针本身就是一种形式 的电极(E1)，其中

-移液针以进液口浸入盛液容器的液体内的方式被移置，

-一定量的溶液被吸入移液针或被移液针释放，

-移液针进一步以进液口从盛液容器的液体内取出的方式被移置，

-在移液针的移置过程中，基于移液针位置，电极(E1)和对电极(E2)之 间的电容(K_measurement)被检测，

-检测到的电容(K_measurement)与在相应的移液针位置上预先设定的参考值 (K_reference)进行比较，以及

-如果检测到的在一个移液针位置或多个移液针位置的电容(K_measurement)与 预先设定的参考值(K_reference)之间的偏差超过预先设定的阈值，则关于移液针 进液口存在堵塞物的信息将被输出。

在此说明书和权利要求书中涉及移液针内的堵塞物时，该术语包括任意种 类的堵塞物，特别是包括凝结物和凝块，它们的出现可能是由于吸入了液体中 的颗粒、吸入了凝结的血液成分、或在移液针进液孔处或移液针内液体中的成 分分离、沉淀或凝固了造成的。

该方法特别适合于对会凝结或结块的液体进行移液和给液，例如血液、血 清、细胞悬液、含蛋白的溶液、含DNA的溶液、凝胶和浆状液。

在该方法中移液针进液口上或其附近有导电性电极，或者移液针本身即为 一种形式的电极。该电极与周围环境形成良好的绝缘。

电容测量中的对电极(counter-electrode)可以被设计排列成多种形式。在 本发明一具体实施例中对电极被排列在盛液容器下面或旁边。更好的是被排列 在盛液容器下面。在另一可选择的实施例中，容器壁或者它的一部分可作为对 电极。如果是那样的话，容器壁或者它的一部分具有导电性。在进一步可选择 的实施例中，对电极被设置在移液针本身之中，例如电极被设置在移液针上， 而对电极被设置成是两个同轴的管状电极，也可以是一个管状体和一个同轴设 置于其中的针状电极。

电容是用于储存电能量的部件特征物理量。电容器就是一种具有这种显著 储能特征的电子部件。电容器的电容由它的结构尺寸决定。当电容器的电极或 金属板的表面积越大、电极或金属板之间的间隔越小、以及电极或金属板间的 电介质的介电常数越大时，电容器的电容越大。介电常数说明了电介质比空气 优越的程度。

当移液针或电极进入含水、含离子的液体时，电容会出现尖锐的跳跃式增 加。在此区域中，基于移液针位置的电容变化具有最大的变化。与相应位置对 应的电容的导数在此处会达到最大值。当对移液针进行相反方向移动时，也就 是说将移液针的尖端从液体中移出，电容会出现跳跃式的下降。

如果堵塞物、凝结物或凝块存在于移液针进液口上，特别是凝结物从移液 针进液口悬垂下来时，在液体和移液针进液口之间会由之形成连接或跨接部分， 甚至在移液针已经从液体内移出的情况下也会形成。该形成于液体表面和移液 管进液口之间的连接或跨接部分是导电的。存在上述情况时，移液针在一定的 移动行程上检测到的电容会比预计的没有上述由凝结物形成连接时的电容要高 一些，且与容器中液体的高度有关。所预计的电容在这里被作为参考值 (K_reference)，并且基于容器内液面的高度变化可以容易的计算出这个值，液面高 度的变化基于移液操作过程中从容器内取出的液体容量和容器尺寸。如果检测 到的在移液针的一个位置或多个位置的电容与预先设定的参考值之间的偏差超 过预先设定的阈值，可以判断其显示有堵塞物、凝结物或凝块的存在，且相关 信息被输出。在本发明更优选的实施例中，在移液针移动行程的多个部分上对 电容(K_measurement)进行检测，其中这些部分至少包括移液针进液口从液体中移 动到液体外空间的行进距离。

相应地，对电容的测量包括移液针移动形程中的这些部分，其中出现了电 容的最大变化，而且对检测到堵塞物特别相关。通过检测移液针进入盛液容器 内液体这一移动过程中电容的变化，可以确定盛液容器实际上是否装有理论盛 液量。通过检测移液针移出液体过程中电容的变化，可以确定在移液针完成吸 取或释放液体操作后，容器里的实际液体量是否达到理论盛液量，还可以确定 移液针的进液口是否存在堵塞。

在本发明更优选的实施例中，移液针的整个移动行程中均对电容 (K_measurement)进行测量。

通过对电容变化过程不间断的测量就可以精确监控液体移液过程，特别是 吸取液体过程，在此过程中特别是吸起液体时可以确定移液针的进液口是否不 再在液体内且因此有空气被吸入。另外，上述方法还可以检测到液面上的气泡 和较大的泡沫。

在本发明更优选的实施例中，基于移液针位置的电容参考值(K_reference)由下述 过程得到：

-移液针以进液口浸入盛液容器内的液体的方式被移置，

-移液针进一步以进液口从盛液容器内的液体中移出的方式被移置，且没有 液体被移液针吸入，

-在移液针的移置过程中，基于移液针位置，电极(E1)和对电极(E2)之 间的电容(K₀)被检测，且

-在维持参考值(K_reference)时，对测得的电容(K₀)基于移液针与容器内液体 高度变化相关的位置进行修正，该变化基于在移液操作中转移的液体量和容器 尺寸而发生。

如果在移液针浸入液体中或从液体中取出时检测移液针上的电极与对电极 之间的电容，发现均会出现电容的跳变。该电容变化受到滞后作用影响，即， 移液针浸入液体中或从液体中取出时电容变化的曲线不是恰好吻合的关系而是 相对于彼此偏移。当从一个环境变化到另一个，即，从液体到空气中或反之亦 然，电容会发生跳变，且不论是哪种情况，相对于与移液针的实际位置都有一 个定的延时。延时效应的大小尤其与容器尺寸和液体性质有关。在测定电容参 考值时要考虑电容变化的滞后作用。

因此，在计算电容参考值时，还需要考虑液体的吸取或释放，因此首先必 须测定没有液体被吸取或释放时的电容(K₀)。测定没有液体被吸取或释放时的 电容(K₀)的过程可以对单个样品单独进行或者从比较数据中得到。

因此，在本发明的优选实施例中，基于移液针位置的电容(K₀)被测量并 存储，在考虑到盛液容器中液体表面高度和液体表面高度的变化后计算得到参 考值(K_reference)。

本发明还进一步涉及一种其中包含一个识别装置的移液设备，该识别装置 能在从盛液容器中吸取液体和/或释放液体到盛液容器中的过程中识别移液针进 液口处的堵塞物，该移液设备包括：

-移液针，其进液口上或者附近设有电极(E1)或者移液针本身即为一种形 式的电极(E1)，

-用于垂直移置移液针的装置，

-用于对移液针降低压力以将一定量液体吸入移液针或增加压力以将一定量 的液体从移液针释放的装置，

-用于检测电极(E1)和对电极(E2)之间基于移液针移置位置的电容的装 置，

-用于将检测到的电容与各自的移液针位置预先设定的参考值进行比较的装 置，以及

-用于当在一个或多个移液针位置检测到的电容与预先设定的参考值之间的 偏差超过预先设定的阈值时即输出移液针进液口有堵塞物的信息的装置。

另外，本发明还涉及包含至少一个上述移液设备的分析设备。

上述的移液设备或上述分析设备尤其适用于涉及以上提及的液体的化学和 医疗分析过程。从这个方面说，样品不受移液设备能够检测到的较大结块和凝 结物的污染是非常重要的。根据本发明的移液设备尤其能够适用于对大约1-2μl 这样非常小剂量的样品进行移液时检测移液针的堵塞物。现有的通过检测压力 来识别堵塞物的方法不能识别如此小剂量样品的堵塞问题。

更适宜地，移液针针对干扰电容进行屏蔽处理。由周围的设备或分析设备 自身部件造成的电容会对移液针的电极与对电极之间电容的测量带来干扰。因 此，屏蔽移液针以杜绝上述干扰电容是恰当的。例如同轴排列方式能够用来实 现屏蔽。

从以下详细说明和附图可以清楚本发明的其他优点、特征和具体实施方式。

图1是移液针从盛液容器中移出后的示意图，

图2是移液针从盛液容器中移出后的示意图，其中在移液口有一凝块，

图3是电容的变化曲线。

图1是移液针1，其包括一分隔气泡2，分隔气泡2将吸入的液体3和移液 针内的系统液体3’分隔开来。移液针1已经从盛液容器5中移出，盛液容器5 中装有液体4。在移液针1的进液口11与液面41之间有空气。

如附图2所示，移液针1已经从盛液容器5中移出，盛液容器5中装有液 体4，移液针1里带有吸入的液体3。移液针1的进液口11与液面41之间有凝 块6，它在液体3和4之间形成了电传导连接。在该位置测得的电极与对电极之 间的电容(K_measurement)，与理想情况即没有凝块时测得的电容不同，理想情况是 只有空气介于移液针1和液面41之间，即附图1所示的情况。只有当移液针1 继续从液面41移走，而且凝块6不再接触液体4或液面41时电容才会发生急 剧变化。

根据本发明的方法可以识别如附图2所示的凝块，并且可以输出相关信号。 移液针据此可以进行完全自动化或半自动的冲洗，这样可疑样品会被丢弃，移 液可以重新进行。

图3的曲线有移液针移入液体时测得的移液针上的电极与对电极之间的电 容变化(曲线a；K_reference)、移液针从液体中移出但没有取走液体时的电容变化 (曲线b；K_{reference-without})、移液针从液体中移出并取走了液体但没有凝块时的电容 变化(曲线c；K_{reference-with})、移液针从液体中移出并取走了液体且带有凝块时的 电容变化(曲线d；K_{measurement-with，clot})。

X轴表示移液针进液口相对于盛液容器的垂直位置(无单位)。Y轴表示测 得的电容(无单位)。

从图中可以清楚的看到在移液针移入液体和移液针移出液体但没有取走液 体的过程中电容的急剧变化(曲线a和b)以及电容变化之间的滞后作用。曲线 a和b中测得的电容对应于这样一个系统的电容参考值，该系统包括已知的容器 几何尺寸，已知液体和已知液体量，但是它不涉及移液操作过程。

这里检测到的值对于实际的移液操作过程而言仍然需要修正由移液或加液 过程中液面高度变化带来的偏差。液面高度的偏差在附图3中被标为ΔFL。当 有液体被取走时，在没有液体被取走时测量的电容曲线b向右移动，即，在有 移液操作时，当移液针从液体中移出，电容的急剧下降比无移液操作时发生的 要早。曲线在X轴上的位移与液面高度变化有关，该变化通过容器几何尺寸与 取走的液体量可以很容易的计算得到。附图3中的曲线c表示移液针被移出时 的电容变化，该变化因移液操作过程而进行了修正。

如果移液针的进液口在移液过程中检测到了凝块或凝结物，则当移液针从 液体中移出时，电容的急剧下降只会发生在明显晚于没有凝块的情况(曲线c)， 实际检测到的电容变化对应的曲线(曲线d；K_{measurement-with，clot})相对于没有凝块 情况的曲线向左移动。如果检测到的电容(K_measurement)与参考值之间的间隔超 过预先设定的阈值，将会输出有凝结物或凝块的信息。为此，只要将曲线中电 容值急剧变化的区域中的单个或多个电容值进行比较，足夷。