一种治疗小儿腹泻及小儿感染性腹泻的药物组合及制备方法

摘要

本发明是开发一种标本兼治，既能抑制、杀灭病菌，兼能强身健体、不影响婴幼儿的生长发育、富含多种微量元素，又与“口服补液”有协同作用的治疗小儿腹泻及小儿感染性腹泻的药物组合及制备方法。本品对由脾虚或感受风寒、湿热、暑热和饮食不当引起的非感染性腹泻有效率达85％，对腹泻伴有的发热、腹痛、腹胀、呕吐、纳差等都有很好的治疗作用。本品适用于祛湿止泻，和中运脾。用于湿困脾土所致的小儿泄泻。症见：泄泻、大便稀溏或水样、腹胀、腹痛、纳差、呕吐、或见发热、舌淡苔白腻、以及轮状病毒性肠炎和非感染性腹泻见上述证候者。制备方法：取原药材：广藿香、苍术、茯苓、泽泻、厚朴(姜制)、车前草、陈皮、六神曲(炒)，经净制、炮制、配料、提取、精制、过滤、浓缩配制、灌装、检漏、包装等过程即得。本发明的优点是：配方独特，制法合理；对小儿腹泻及小儿感染性腹泻有良好效果。

说明书

一.技术领域：

本发明涉及一种治疗小儿腹泻及小儿感染性腹泻的药物组合及制备方法。属于医药领域， 适用于祛湿止泻、和中运脾，用于湿困脾土所致的小儿泄泻。症见：泄泻、大便稀溏或水样、 腹胀、腹痛、纳差、呕吐、或见发热、舌淡苔白腻、以及轮状病毒性肠炎和非感染性腹泻见 上述证候者。

二.技术背影：

小儿腹泻是我国婴幼儿常见病，严重影响儿童、特别是婴幼儿的健康和生长发育，以前 主要用西药抗生素治疗，但西药毒副作用大，而目前的中药止泻药仅针对脾胃虚弱引起的消 化道功能紊乱进行治疗：小儿广朴止泻口服液正好弥补前面止泻药的不足，无毒副作用，能 抑制和杀灭大肠杆菌及轮状病毒，兼有健脾开胃、退热、消食和提高机体免疫力等作用。同 时，本品富含钾、钠、镁、锌等人体微量元素，对腹泻引起的脱水、电解质失衡有调节作用。

本品在新药研究前，从1978年-1983年共治疗小儿腹泻159例，并与159例西药组作对 照，结果表明：小儿广朴止泻口服液在退热、止呕、止泻等作用优于西药组，临床上小儿易 于接受，没有副作用。该药的新药临床研究是在河南中医学院等四家国家指定的临床基地进 行，经过三年的临床观察，总计观察患儿477例，总有效率达78.69％。临床观察结论为：小 儿广朴止泻口服液治疗小儿轮状病毒性肠炎、致病性大肠杆菌肠炎和非感染性腹泻具有止泻 速度快，疗效好，安全无毒等特点。

本品对由脾虚或感受风寒、湿热、暑热和饮食不当引起的非感染性腹泻有效率达85％， 对腹泻伴有的发热、腹痛、腹胀、呕吐、纳差等都有很好的治疗作用。临床症状消失率分别 为96％、94％、99％、98％和85％，且起效快。同时，本品富含钾、钠、镁、锌等人体微量 元素，对腹泻引起的脱水、电解质失衡有调节作用。通过十余年的系统药理药效学、毒理学、 生产工艺、质量标准等方面的研究证明：本品可控性强，临床疗效确切，没有毒副作用。

药效学实验显示小儿广朴止泻口服液通过抑制胃肠运动功能而起到止泻作用，并通过实 验证实小儿广朴止泻口服液对大肠杆菌O₅₅及轮状病毒所致的腹泻有显著疗效。经小儿广朴 止泻口服液治疗的大肠杆菌病乳兔内的细菌分离结果证明，该药液具有抑制和灭杀大肠杆菌 的作用。实验还表明，该药液能增强脾虚小鼠巨噬细胞的吞噬能力，并具有显著提高脾虚小 鼠周围血抗体形成的作用，免疫功能的提高对于增强机体抗病毒、抗细菌能力及促进胃肠病 变的修复亦起重要作用。

三.发明目的：

本发明是开发一种纯中药制剂，具有标本兼治，既能抑制、杀灭病菌，兼能强身健体、 不影响婴幼儿的生长发育、富含多种微量元素，与“口服补液”有协同作用的治疗小儿腹泻 及小儿感染性腹泻的药物组合及制备方法。

四.技术方案：

1.配方

本发明药物成分有：广藿香、苍术、茯苓、泽泻、厚朴(姜制)、车前草、陈皮、六神 曲(炒)。

本发明药物配方组成重量配比范围(4000支)：规格：10ml/支、批量：20000支。

厚朴1～1000kg、车前草1～1000kg、泽泻1～1000kg、陈皮1～1000kg、苍术1～1000kg、茯 苓1～1000kg、六神曲1～1000kg、广藿香1～1000kg。

本发明使用的增溶剂种类重量配比范围如下一种或几种：

增溶剂：吐温80(1-99％)、吐温20(1-99％)、吐温40(1-99％)、吐温60(1-99％)；

防腐剂：苯甲酸钠1-99％、苯甲酸钾1-99％、山梨酸1-99％、脱氢醋酸1-99％；

矫味剂：蔗糖0.1-100kg、葡萄糖0.1-100kg、果糖0.1-100kg、液状葡萄糖1-99％；

2.制备方法

取原药材广藿香、苍术、茯苓、泽泻、厚朴、车前草、陈皮、六神曲，经净制、炮制、 配料、提取、精制、过滤、浓缩配制、灌装、检漏、包装等过程即得。

五、技术优点：

本发明的优点是：配方独特，制法合理；属于医药领域，适用于祛湿止泻、和中运脾。 用于湿困脾土所致的小儿泄泻。症见：泄泻、大便稀溏或水样、腹胀、腹痛、纳差、呕吐、 或见发热、舌淡苔白腻、以及轮状病毒性肠炎和非感染性腹泻见上述证候者。

六、实施实例：

1.原药材的前处理过程及工艺条件(包括炮制、提取、浓缩)

1.1广藿香

1.1.1净制：取药材放于选药工作台上，挑选，除去泥土、非药用部位等杂质，然后，放于洗 药槽内用水淋洗，每隔5min淋洗一次，每次淋洗2min共淋洗10次，最后一次淋洗后，用湿 布覆盖，闷润20min备用。

1.1.2切制：将润好的药材用切药机切成10～15mm左右的小段。

1.1.3干燥：将切后的药材，平铺于干燥盘内，厚度约2cm，放于干燥箱内，50-60℃干燥，干 燥过程中，每隔2h翻动药材一次并将干燥盘上下调换。干燥10-12小时，待药材水分降至12％ 以下时取出，晾凉，称重，装于洁净的容器内，封好，贴上标签，(注明药材名称、规格、批 号、重量、加工日期、操作人等)计算收率。入中间站。

1.2陈皮

1.2.1净制：取药材放于选药工作台上，挑选，除去泥土、非药用部位等杂质，然后，放于洗 药槽内用水淋洗，每隔5min淋洗一次，每次淋洗2min共淋洗5次，最后一次淋洗后，用湿 布覆盖，闷润20min备用。

1.2.2切制：将润好的药材用切药机切成3～5mm的丝。

1.2.3干燥：将切后的药材，平铺于干燥盘内，厚度约2cm，放于干燥箱内，50-60℃干燥，干 燥过程中，每隔2h翻动药材一次并将干燥盘上下调换。干燥10-12小时，待药材水分降至12％ 以下时取出，晾凉，称重，装于洁净的容器内，封好，贴上标签，(注明药材名称、规格、批 号、重量、加工日期、操作人等)计算收率。入中间站。

1.3苍术

1.3.1净制：取药材放于选药工作台上，挑选，除去泥土、非药用部位等杂质，然后，放于洗 药槽内用水淋洗，每隔5min淋洗一次，每次淋洗2min共淋洗10次，最后一次淋洗后，用湿 布覆盖，闷润90min，备用。

1.3.2切制：将润好的药材用切药机切成2～4mm的厚片。

1.3.3干燥：将切后的药材，平铺于干燥盘内，厚度约2cm，放于干燥箱内，50-60℃干燥，干 燥过程中，每隔2h翻动药材一次并将干燥盘上下调换。干燥10-12小时，待药材水分降至12％ 以下时取出，晾凉，称重，装于洁净的容器内，封好，贴上标签，(注明药材名称、规格、批 号、重量、加工日期、操作人等)计算收率。入中间站。

1.4厚朴

1.4.1净制：取药材放于选药工作台上，挑选，除去泥土、非药用部位等杂质，然后，放于洗 药槽内用水淋洗，每隔5minl淋洗一次，每次淋洗2min共淋洗10次，最后一次淋洗后，用 湿布覆盖，闷润50min备用。

1.4.2切制：将润好的药材用切药机切成3～5mm的丝。

1.4.3干燥：将切后的药材，平铺于干燥盘内，厚度约2cm，放于干燥箱内，50-60℃干燥，干 燥过程中，每隔2h翻动药材一次并将干燥盘上下调换。干燥10-12小时，待药材水分降至12％ 以下时取出，晾凉，称重，备用。

1.4.4炮制：取生姜，洗净捣烂，加水1L压榨取汁，姜渣再加水1L重复压榨一次，合并汁液； 取净厚朴加姜汁拌匀，待药透汁尽，置炒药机内，用文火(炒药温度200～350℃)炒干，取 出，晾干。称重，装于洁净的容器内，封好，贴上标签，(注明药材名称、规格、批号、重量、 加工日期、操作人等)计算收率。入中间站。

1.5茯苓

1.5.1净制：取药材放于选药工作台上，挑选，除去杂质。称重，装于洁净的容器内，封好， 贴上标签，(注明药材名称、规格、批号、重量、加工日期、操作人等)计算收率。入中间站。

1.6神曲

1.6.1净制：取药材放于选药工作台上，挑选，除去杂质。备用。

1.6.2炮制：选后的药材置炒药机内，用文火(炒药温度200～350℃)炒至微黄色，取出，晾 凉。称重，装于洁净的容器内，封好，贴上标签，(注明药材名称、规格、批号、重量、加工 日期、操作人等)计算收率。入中间站。

1.7泽泻

1.7.1净制：取药材放于选药工作台上，挑选，除去泥土等杂质，然后，放于洗药机内用水反 复淋洗干净，置于润药槽内，加1～1.5倍量水，用湿布覆盖，闷润5h，至药透水尽，取出备 用。

1.7.2切制：将润好的药材用切药机切成2～4mm的厚片。

1.7.3干燥：将切后的药材，平铺于干燥盘内，厚度约2cm，放于干燥箱内，60℃～80℃干燥， 干燥过程中，每隔2h翻动药材一次并将干燥盘上下调换。干燥10-12小时，待药材水分降至 12％以下时取出，晾凉，称重，装于洁净的容器内，封好，贴上标签，(注明药材名称、规格、 批号、重量、加工日期、操作人等)计算收率。入中间站。

1.8车前草

1.8.1净制：取药材放于选药工作台上，挑选，除去杂质。称重，装于洁净的容器内，封好， 贴上标签，(注明药材名称、规格、批号、重量、加工日期、操作人等)计算收率。入中间站。

操作执行SOP：

清洁执行SOP：

2.提取操作过程及工艺条件

2.1提取

2.1.1水蒸气蒸馏法提取挥发油

取广藿香、苍术、厚朴、陈皮，放于多功能提取罐中，加水1500kg浸泡1小时，然后 通入水蒸汽加热至沸，打开冷凝器，使冷凝液进入油水分离器中，蒸馏时间为5小时，(挥发 油收率≥0.85％)，分出挥发油，备用。蒸馏后的水溶液(约1000L)另器收集，备用。

提取挥发油后的药渣再加入茯苓、泽泻、车前草、六神曲，然后水煎煮二次，煎煮温度 为100℃，第一次加水2400L，煎煮1.5小时；第二次加水1800L煎煮1小时。然后合并二次水 煎液及蒸馏后的水溶液，用翅片过滤器200目滤布滤过，滤液用双效浓缩罐减压 (-0.06Mpa～-0.09Mpa)浓缩，蒸汽压力0.1～0.2Mpa、温度50～70℃，浓缩至相对密度为 1.12～1 14(60℃测)，放出浓缩液。

2.1.2超临界萃取法提取挥发油

取广藿香、苍术、厚朴、陈皮用超临界萃取法提取挥发油。设定条件：萃取压力10～ 25MPa、萃取温度33～48℃、CO2流量2～4L/min的范围内。先对萃取釜和分离釜进行预 热，贮灌则进行冷却。达到预定温度时，打开CO₂气瓶送气，并打开高压泵升压，达到预定 压力时，开始循环萃取，调节CO₂流量，恒温恒压后，萃取预定时间后，从分离釜收集萃取 液，备用。

2.1.3醇沉

将浓缩液(约65L)放入2M³醇沉罐中，启动搅拌浆，缓缓加入95％的乙醇，使溶液中含乙醇 浓度为75％，，醇沉罐夹层通入冷水冷却(5-10℃)24小时，然后放出上清液，用管式离心机离心后. 备用。

2.1.4回收乙醇

取上述上清液加到双效浓缩罐中通入蒸汽(0.1～0.15MPa)回收乙醇至无醇味，然后将浸膏 放出，得浸膏约58～63L，相对密度1.14(60℃).备用。

2.1.5水沉

将回收乙醇的药液放入沉淀罐中，加纯化水至90L，搅拌均匀，冷却(5～10℃)24小时，过 滤，装入洁净的容器中，封好，贴上标签，(注明药材名称、规格、批号、重量、加工日期、 操作人等)计算收率。入冷库。

3.制剂操作过程及工艺条件

3.1配制

3.1.1制备单糖浆

向熬糖锅中加入纯化水，打开蒸汽阀门加热，当温度达60℃时，加入蔗糖，边加热边搅 拌，沸腾10分钟，用快快过滤器(80目)趁热过滤，(压缩空气压力保持0.15Mpa)。

3.1.2配液

将批量原料所提取的水提浸膏、挥发油(与13L吐温-80混匀)、苯甲酸钠和3.1.1项中 制备的单糖浆置于浓配灌中，搅拌20～30分钟，搅匀后加入纯化水，启动磁力搅拌器搅拌 30～40分钟，至均匀。

3.1.3过滤

将搅拌均匀的药液用筒式滤芯过滤(0.8um)，过滤速度200L/小时，过滤后请验。

半成品检验(1)澄明度：为澄明液体

(2)PH值在5.0-7.0范围内；相对密度：不低于1.115

3.1.4贮存

将过滤后的药液泵入贮存罐内，常温保存，检验合格后灌装。

3.2灌装、检漏

3.2.1灌装

灌装量：10.0～10.4ml/支。调整塑料成瓶灌装机至下述状态：冷却循环水打开，加热板 温度加到140-150℃，热合温度加到140-150℃，压缩空气压力0.6MPa，冲切速度10-18板/分. 包装材料为PVC/PE复合片。开机运行检查空板成型情况，合格后(标准符合成品的外观质 量标准)，进行灌装，在灌装过程中每小时取样1～2次，每次取5支，检查药液装量。灌装 成型品由检板工随时检出不合格品，灌装合格品码在洁净不锈钢网盘内，准备检漏。

3.2.2检漏

将装有灌装合格品的不锈网盘整齐码放在检漏柜的小车托架上，推入检漏柜内，关紧柜门， 打开真空泵，待压力达到-0.05MPa后，保持10分钟，破坏真空，打开柜门，取出检漏后的药品， 检查是否有漏的，将合格品装入洁净的周转箱中，每箱贴上标签，标明品名、批号、生产日期、 数量，并复核签字，入中间站贮存。不合格品销毁。

3.2.3灭菌

将检漏合格品装入指定容器内封好，送至指定地点用钴60照射，照射剂量为5KGY。

3.3包装

3.3.1目检  检查药液中是否有杂质、异物，将合格品装入周转箱中，每箱贴上标签，标明品 名、批号、生产日期、数量，并复核签字。不合格品消毁。

3.3.1折说明书  用折纸机横向对折两次。

3.3.2打印批号  在小盒、大箱的批号处准确清晰地打印上批号和有效日期、生产日期。

3.3.3将药放入瓶托上，装入小盒内，药板上放一张说明书，两端盒盖盖好，在两侧盒盖开口 处正中各贴19mm封口签一张。

3.3.4包装结束后，将产品入成品待验区，请验，合格后办理入库手续并入库。

七、附图说明：

为更详细的说明实施实例的工艺过程，绘制工艺流程图，详见说明书附图：

图1：前处理工艺流程。

注：冷库温度：0-5℃。

图2：制剂工艺流程图。

注：

1.虚线框内为10万级洁净区。

2.洁净区内温度：18-26℃：相对湿度：45-65％。

3.洁净区与室外静压差≥10Pa：区内不同等级及区与非洁净区之间的静压差≥5Pa。

4..区内各工位照度≥300Lux。