格列美脲水溶液给药系统及其制备方法

摘要

本发明涉及一种格列美脲水溶液给药系统及其制备方法，属医药技术领域。一种格列美脲水溶液制剂，由活性成分格列美脲和药学可接受的辅料组成，每100ml制剂中含有格列美脲0.1－10g，优选0.1－5g，最优选0.1－2g。本发明的优点是：成功解决了格列美脲极难溶解的问题，且通过一系列的处方筛选工作极大的提高了该溶液的稳定性。该系统或组合物通过舌下喷雾形式给药，可避免消化道作用、胃肠道反应和肝脏首过效应，并且有起效快、生物利用度高、特别适用于餐后血糖的控制，可用于饮食控制及运动仍不能适当控制的2型糖尿病的治疗。还具有使用方便、其剂量可以根据需要进行调整、顺应性好，特别适合老年人和不便于吞咽的患者，且制备工艺简单可行，适合工业化生产等优点。

说明书

技术领域

本发明涉及格列美脲水溶液给药系统及其制备方法，优选舌下喷雾剂，属于医药技术领域。

背景技术

糖尿病是由体内胰岛素相对或绝对不足所引起的糖、脂肪、蛋白质等全身性慢性代谢紊乱性疾病，起初长期无症状，以后出现血糖升高及尿中有糖，临床上表现出所谓“三多一少”症状(即多饮、多尿、多食和身体消瘦)，如不能长期维持血糖接近正常水平，易并发心血管、肾、视网膜、神经、皮肤等组织器官的病变而致残或致死。第5届国际糖尿病联盟会议曾指出，目前全球已经诊断的2型糖尿病患者已达1.3亿人，21世纪2型糖尿病将在中国、印度等发展中国家流行，到2025年，全球糖尿病患者将突破3亿，而我国糖尿病患者总数将接近1亿，成为仅次于印度的世界上糖尿病患者人数第二多的国家。目前我国在北京等经济比较发达的地区，市区居民糖尿病发病率已高于5.3％。随着我国人民生活水平的不断提高，糖尿病的发病率还将继续提高，因此开发预防和治疗糖尿病的药物将有十分巨大的社会和经济效益。磺脲类药物可通过与β细胞表面特异受体相互作用而促进胰岛素分泌。其降血糖作用肯定，被广泛视为中度非肥胖2型糖尿病患者的一线降血糖药物。

格列美脲(glimepiride)(化学名：1-[4-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺基]-3-(反式-4-甲基环己基)脲)是德国Hoechst MarionRoussel公司研制开发的药物，现在是法国Sanofi-Aventis(赛诺菲-安万特)旗下的药物。1995年率先在瑞典上市，商品名为Amaryl(亚莫利)，1995年11月30日通过FDA核准在美国上市。是治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的新一代磺酰脲类长效口服降血糖药，其降糖作用主要是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，部分提高周围组织对胰岛素的敏感性，同时又具有胰外降糖作用。据文献报道，其降血糖作用起效较格列吡嗪快，与胰岛素受体结合和解离的速度比格列本脲快，较少引起较重低血糖，给药0.5mg/d即有效。格列美脲可单独用于控制饮食、锻炼无效的患者，也可与其他降糖药或胰岛素配伍使用，具有高效、长效、安全、低剂量、低毒性、药物不良反应少等优点。其化学结构式如下：

格列美脲为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，熔点205～209℃，在氯仿中溶解，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶或不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶或不溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中极微溶解。从原料药的性质来看，原料在各种介质中的溶解度都较小。格列美脲服后2～3小时达血药峰值，口服4mg平均峰值约为300ng/ml，t1/2约5～8小时，本品在肝脏内经P450氧化物代谢成无降糖活性的代谢物，60％经尿排泄，40％经粪便排泄。给药的通常起始剂量：在初期治疗阶段，格列美脲的起始剂量为1～2mg每天一次，早餐时或第一次主餐时给药。那些对降糖药敏感的患者应以1mg每天一次开始，且应谨慎调整剂量。格列美脲与其他口服降糖药之间不存在精确的剂量关系。格列美脲最大初始剂量不超过2mg。通常维持剂量：通常维持剂量是1～4mg每天一次，推荐的最大维持量是6mg每天一次。剂量达到2mg后，剂量的增加根据患者的血糖变化，每1～2周剂量上调不超过2mg。

格列美脲目前的制剂均为片剂、(软)胶囊剂和分散片等固体制剂，药物的溶出和吸收受到一定的限制。

美国专利(专利号4 379 785)显示其制剂包含格列美脲和/或其盐类可以口服给药治疗糖尿病，其剂型为片剂，包含通常的载体和辅料如：滑石粉、淀粉、乳糖或硬酯酸镁。这个专利也显示出使用有活性的基质和/或精细的分散形式是有益的，但是它没有提供任何细节关于其使用的基质有好的生物利用度。

欧洲专利(专利号0 649 660)是关于肠道给药的非水溶性的药物制剂，包括生产格列美脲的方法。它描述的制剂包含水不溶性的和/或亲脂性介质和一种或多种生理上可耐受的水溶性的或以胶束状态溶于水中的两性表面活性剂。

国际专利申请(专利号WO 2007/072218 A2)是关于一种新的配方组分和剂量单位的并且粒径非常精细的格列美脲和/或其盐的制剂。该专利认为通过改变原料药的粒径可以影响药物的溶解性和生物利用度。

中国专利(公开号CN 1739493A)该专利涉及格列美脲新的药物制剂(格列美脲分散片)及配方组成，以及它的制备方法。但该方法仍不能很好的解决溶出慢及溶解度差的问题，并且制备分散片过程繁杂。

中国专利(公开号CN 1709242A)该专利涉及一种格列美脲软胶囊及其制备方法，虽然该方法使格列美脲成溶液型、混悬液型，但其使用的溶解剂、助溶剂等主要附加剂均为有机溶剂及动植物油，有机溶剂的加入，不仅对人身体无益还会增加生产成本。

发明内容

本发明要解决的第一个技术问题是克服已有格列美脲固体口服制剂的稳定性差、溶出度及生物利用度低等问题，提供一种生物利用度高、起效快、质量稳定、具有良好降糖作用的格列美脲溶液给药系统。

本发明要解决的另一个技术问题是提供一种简单易行的格列美脲口腔给药系统制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种格列美脲水溶液制剂，由活性成分格列美脲和药学可接受的辅料组成，每100ml制剂中含有格列美脲0.1-10g，优选0.1-5g，最优选0.1-2g。

所述每100ml制剂中所含组分及其含量如下，余量为水：

格列美脲      0.1-10g

助溶剂        0.1-20g

稳定剂        0.05-10g。

所述每100ml制剂中还含有以下组分中的一种或几种，所含组分及其含量如下，余量为水：

防腐剂        20-30ml(液体)或0.001-0.003g(固体)

表面活性剂    0.1-2g

矫味剂        0.025-20g

吸收促进剂    0.001-50g

抗氧剂        0.01-0.25g。

所述的助溶剂为二乙胺、烟酰胺、葡甲胺、乙二胺、乙酰胺、乙醇胺、单乙醇胺、尿素或其它脂肪族胺中的一种或几种。优选乙酰胺或葡甲胺；每100ml制剂中含有助溶剂0.1-20g，优选0.2-20g，更优选0.4-15g。

所述的稳定剂为吐温80，泊洛沙姆，α、β、γ-环糊精的环糊精类、烷基取代的环糊精类，如甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等，磺甲基醚β-环糊精，麦芽糖基β-环糊精；优选羟丙基-β-环糊精，每100ml制剂中含有稳定剂0.05-10g，优选0.1-5g。

所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、吐温60、司盘20、苄泽中的一种或几种；表面活性剂优选吐温80，每100ml制剂中含有表面活性剂0.1-10g，优选0.1-5g，更优选0.1-2g。

所述防腐剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、乙醇、尼泊金乙酯、对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、甘油、醋酸洗必泰及季铵化合物类阳离子表面活性剂中的一种或几种；防腐剂优选甘油或乙醇，每100ml制剂中含有防腐剂20-30ml，优选20ml。

所述的吸收促进剂为α、β、γ-环糊精的环糊精类、及烷基取代的环糊精类，如甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等，磺甲基醚β-环糊精，麦芽糖基β-环糊精，胆酸盐类，月桂酸，乳酸乙酯，丙二醇，月桂醇，二甲基亚砜，十二烷基氮卓酮，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338；吸收促进剂优选泊洛沙姆188，每100ml制剂中含有吸收促进剂0.001-50g，优选0.01-30g，最优选0.1-10g。

所述的矫味剂为甜叶菊糖苷、糖精钠、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、阿斯帕坦、薄荷脑等；矫味剂优选甜叶菊糖苷、木糖醇、薄荷脑或阿斯帕坦；每100ml制剂中含有矫味剂0.025-20g，优选0.025-15g。

所述的抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏磷酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸钠；抗氧剂优选硫代硫酸钠，每100ml制剂中含有抗氧剂0.01-0.25g，优选0.05-0.2g。

所述制剂为喷雾剂、口服液、糖浆剂或其他液体制剂。

所述格列美脲给药系统为液体给药系统，优选舌下给药的剂型。

根据本发明，舌下给药的剂型有滴剂、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂、微球及乳剂等。考虑到用药的方便性、工业化生产的可行性和上述剂型的特点，本发明优选舌下喷雾剂。

本发明格列美脲舌下喷雾剂通过如下制备方法制得：取格列美脲，加入助溶剂，后加入约占总体积70％的水，超声约20分钟后，用70±10℃水浴加热至呈透明液体，后依次加入吸收促进剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、抗氧剂、表面活性剂中的一种或(和)多种；最后加水至全量，溶液混合成澄清透明后，在无菌条件下分量装入多剂量给药容器中即得产品。

由于格列美脲溶于水后，溶液稳定性较差，通过经典恒温试验推测其有效期仅1.3年，不适于生产、运输和储存。故进行了稳定性的研究工作。在处方筛选过程中，通过考察一系列的稳定剂和/或抗氧剂，最终确定了一种稳定剂/或抗氧剂使得溶液的稳定性得到明显的提高，经典恒温试验推测其有效期约为11年。

本发明的优点是：本发明优选格列美脲作为溶液给药系统中的活性成分，成功解决了格列美脲极难溶解的问题，该系统或组合物通过喷雾形式给药，可避免消化道作用和肝脏首过效应，并且有起效快、生物利用度高、特别适用于餐后血糖的控制，可用于饮食控制及运动仍不能适当控制的2型糖尿病的治疗。还具有使用方便、剂量可根据需要进行调整、顺应性好，特别适合老年人和不便于吞咽的患者。且制备工艺简单可行，适合工业化生产等优点。

下面结合较佳实施方式对本发明作进一步说明，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所做的任何本领域的等同替换均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

实施例1：格列美脲舌下喷雾剂

一.组分：

格列美脲             10g

吐温80               6g

葡甲胺               45g

泊洛沙姆188          2g

羟丙基-β-环糊精     1g

甘油                 200ml

甜叶菊糖苷           0.4g

重蒸水 加至          1000ml

二.制备方法：

先分别将格列美脲和葡甲胺过100目筛，先将格列美脲与处方量的葡甲胺混合，加入适量水，超声约20分钟后，70±10℃水浴加热溶解至澄清溶液后，依次分别加入处方量的吐温80、泊洛沙姆188、甘油、羟丙基-β-环糊精、甜叶菊糖苷，加入适量重蒸水，超声混合均匀后，加水至1000ml，然后过滤、罐装、封口、包装，检验合格即为成品。

实施例2：格列美脲舌下喷雾剂

一.组分：

格列美脲              10g

葡甲胺                25g

吐温80                6g

羟丙基-β-环糊精      1g

甘油                  200ml

阿斯帕坦              0.4g

重蒸水 加至           1000ml

二.制备方法：

先分别将格列美脲和葡甲胺过100目筛，先将格列美脲与处方量的葡甲胺混合，加入适量水，超声约20分钟后，70±10℃水浴加热溶解至澄清溶液后，依次分别加入处方量的吐温80、甘油、羟丙基-β-环糊精、阿斯帕坦，加入适量重蒸水，超声混合均匀后，加水至1000ml，然后过滤、罐装、封口、包装，检验合格即为成品。

实施例3：格列美脲舌下喷雾剂

一.组分：

格列美脲              10g

葡甲胺                50g

吐温80                10g

羟丙基-β-环糊精      1g

乙醇                  200ml

甜叶菊糖苷            1g

重蒸水加至            1000ml

二.制备方法：

先分别将格列美脲和葡甲胺过100目筛，先将格列美脲与处方量的葡甲胺混合，加入适量水，超声约20分钟后，70±10℃水浴加热溶解至澄清溶液后，依次分别加入处方量的吐温80、乙醇、羟丙基-β-环糊精、甜叶菊糖苷，加入适量重蒸水，超声混合均匀后，加水至1000ml，然后过滤、罐装、封口、包装，检验合格即为成品。

实施例4：格列美脲舌下喷雾剂

一.组分：

格列美脲              10g

葡甲胺                45g

羟丙基-β-环糊精      1g

甘油                  200ml

甜叶菊糖苷            0.4g

重蒸水加至            1000ml

二.制备方法：

先分别将格列美脲和葡甲胺过100目筛，先将格列美脲与处方量的葡甲胺混合后再加入适量水，超声约20分钟，70±10℃水浴中并加热溶解至澄清溶液后，依次分别加入处方量的甘油、羟丙基-β-环糊精、甜叶菊糖苷，加入适量重蒸水，超声混合均匀后，加水至1000ml，然后过滤、罐装、封口、包装，检验合格即为成品。

实施例5：格列美脲舌下喷雾剂

一.组分：

格列美脲            10g

葡甲胺              30g

硫代硫酸钠          2g

羟丙基-β-环糊精    1g

甘油                200ml

木糖醇              15g

薄荷脑              0.5g

重蒸水加至          1000ml

二.制备方法：

先分别将格列美脲和葡甲胺过100目筛，先将格列美脲与处方量的葡甲胺混合后再加入适量水，超声约20分钟并70±10℃水浴中加热溶解至澄清溶液后，依次分别加入处方量的硫代硫酸钠、木糖醇、羟丙基-β-环糊精，加入适量重蒸水，另外将甘油与薄荷脑混合后与格列美脲溶液混合，混合均匀后，加水至1000ml，然后过滤、罐装、封口、包装，检验合格即为成品。

实施例6：格列美脲舌下喷雾剂

一.组分：

格列美脲            10g

葡甲胺              40g

羟丙基-β-环糊精    30g

乙醇                200ml

木糖醇              15g

薄荷脑              0.5g

重蒸水加至          1000ml

二.制备方法：

先分别将格列美脲和葡甲胺过100目筛，先将格列美脲与处方量的葡甲胺混合后再加入适量水，超声约20分钟并70±10℃水浴加热溶解至澄清溶液后，依次分别加入处方量的羟丙基-β-环糊精、木糖醇，加入适量重蒸水，另外将乙醇与薄荷脑混合后与格列美脲溶液混合，超声混合均匀后，加水至1000ml，然后过滤、罐装、封口、包装，检验合格即为成品。

实施例7：格列美脲舌下喷雾剂

一.组分：

格列美脲          1g

葡甲胺            1g

羟丙基-β-环糊精  1g

甘油              300ml

吐温80            1g

木糖醇            15g

薄荷脑            0.5g

泊洛沙姆188       1g

硫代硫酸钠        0.5g

重蒸水加至        1000ml

二.制备方法：

先分别将格列美脲和葡甲胺过100目筛，先将格列美脲与处方量的葡甲胺混合，加入适量水，超声约20分钟后，70±10℃水浴加热溶解至澄清溶液后，依次分别加入处方量的吐温80、羟丙基-β-环糊精、硫代硫酸钠、木糖醇，泊洛沙姆188，加入适量重蒸水，另外将甘油与薄荷脑混合后与格列美脲溶液混合，超声混合均匀后，加水至1000ml，然后过滤、罐装、封口、包装，检验合格即为成品。

实施例8：格列美脲舌下喷雾剂

一.组分：

格列美脲          100g

葡甲胺            200g

羟丙基-β-环糊精  10g

甘油              300ml

吐温80            20g

木糖醇            150g

薄荷脑            5g

泊洛沙姆188       100g

硫代硫酸钠        2.5g

重蒸水加至        1000ml

二.制备方法：

先分别将格列美脲和葡甲胺过100目筛，先将格列美脲与处方量的葡甲胺混合，加入适量水，超声约20分钟后，70±10℃水浴加热溶解至澄清溶液后，依次分别加入处方量的吐温80、羟丙基-β-环糊精、硫代硫酸钠、木糖醇，泊洛沙姆188，加入适量重蒸水，另外将甘油与薄荷脑混合后与格列美脲溶液混合，超声混合均匀后，加水至1000ml，然后过滤、罐装、封口、包装，检验合格即为成品。

实施例9：制剂对口腔黏膜刺激性实验

本发明进行了离体蟾蜍上颚实验考察以上实施例1，2，3，4格列美脲舌下给药系统的毒性，剂量为每只蟾蜍给予1喷(100微升/喷)，连续7天给药，制作上颚的病理切片。

结果显示该制剂毒性可逆，毒性较小。离体蟾蜍上颚实验显示该制剂对粘膜刺激性很小。

实施例10：药代动力学和生物利用度实验

一.材料和方法：

1.药物：按照实施例5方法制备的制剂

2.方法：6条比格犬，雄性，体重10～12kg，采用双周期交叉自身对照实验设计，比较实施例4制剂舌下给药(每只2mg)及普通对照片口服(每只2mg，格列美脲片，上海天赐福生物工程有限公司，批号071202)的药代动力学，计算绝对生物利用度。两种制剂给药前和给药后0.5、1.0、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、9.0、11.0、24.0和48.0h，分别自前腿静脉采血3mL，置肝素处理过的试管中，3000rpm离心10min，吉非罗齐为内标。采用液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)法测定血药浓度。

二.结果：

具体测定结果见表1：

表1：比格犬格列美脲舌下给药及口服给药后主要药代动力学参数及生物利用度

结果表明：比格犬格列美脲舌下喷雾给药及口服给药后，其体内药代动力学过程均符合二房室模型，tmax分别为2.41±0.86h和6.36±1.65h。舌下喷雾给药吸收较快。舌下喷雾给药制剂的相对生物利用度大于100％。

实施例11：经典恒温实验

由于格列美脲水溶液不稳定，故需加入一种或多种稳定剂以改善其稳定性，通过经典恒温试验评价稳定剂作用。

一.材料和方法：

1.材料：按照实施例5方法制备的制剂(1)和按照实施例5方法制备的除去硫代硫酸钠的制剂(2)。

2.方法：分别取制剂(1)和制剂(2)样品溶液，用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液灌装于2mL安瓿中，熔封，分别置于70，80，90和100℃的恒温烘箱中，各温度按试验设计时间，每次分别取出2支安瓿，水浴中终止反应，溶液混匀后，配制成供试品溶液，进样20μL测定含量。

二.结果：结果见以下各表。

表2：不含/含稳定剂的格列美脲溶液分解数据

表3：不含稳定剂的格列美脲溶液不同温度下的回归方程及分解速率常数

根据Arrhenius指数定律：lgK＝-E/2.303RT+lgA，以lgK对1/T作线性回归，得回归方程：lgK＝-5330.5/T+12.829，|r|＝0.9879。由此推算室温(25℃)的分解速度常数K及有效期为：K_25℃＝8.7382×10^-6h^-1，t_0.9^25℃＝1.37年。

表4：含稳定剂的格列美脲溶液不同温度下的回归方程及分解速率常数

根据Arrhenius指数定律：lgK＝-E/2.303RT+lgA，以lgK对1/T作线性回归，得回归方程：lgK＝-6195.5/T+14.806，|r|＝0.9839。由此推算室温(25℃)的分解速度常数K及有效期为：K_25℃＝1.03688×10^-6h^-1，t_0.9^25℃＝11.6年。

由试验结果可知，加入稳定剂的格列美脲溶液稳定性远远高于不加稳定剂的格列美脲溶液。

实施例12：影响因素试验

一.材料和方法

1.材料：按照实施例5方法制备的制剂(批号：080407)

2.方法：

(1)强光照射试验

对本品样品(批号：080407)用安瓿熔封后放置在4500±500LX照度下照射10天，于0、5、10天取样检查。

(2)高温试验

对本品样品(批号：080407)用安瓿熔封后放置在60℃恒温环境中放置10天，于0、5、10天取样检查。

(3)加速试验

配制3批样品(按实施例5的方法制备)，放置于40℃，RH75％条件下3个月后考察各指标。

二.结果

(1)强光照射试验：结果见表5。

表5：强光照射试验

(2)高温实验：结果见表6。

表6：高温试验

(3)加速试验，结果见表7。

表7：加速试验结果

本发明提供了一种格列美脲的新的药物制剂即格列美脲喷雾剂，并提供了其制备方法。本发明是采用某种水溶性的助溶剂使格列美脲在水中达到较高的溶解度，解决了格列美脲难溶的问题，使其由在水中不溶到在水中的溶解度可达到20mg/mL，故可以极大的提高该难溶性药物的溶出和缩短达峰时间，也为制备该药物的其他液体制剂奠定了良好的基础。