由天然钍盐制备钍228

摘要

本发明涉及从天然钍盐制备228Th的方法，其顺序地包括：a)通过至少一次用硫酸钡共沉淀镭，将镭与该盐中存在的其他放射性元素分离，该共沉淀包括：i)向所述天然钍盐的水溶液中加入硫酸和钡盐以形成钡－镭硫酸盐共沉淀物和ii)从形成共沉淀的介质中分离共沉淀物；b)提取钍228，钍228来自于分离的共沉淀物中镭228的衰变；和，任选地c)纯化和浓缩以此提取的钍228。应用：制备用于核医学的放射性药物产品，特别是用于放射免疫疗法来治疗癌症和AIDS。

说明书

技术领域

本发明涉及由天然钍盐制备钍228的方法。

该方法允许以非常高的产率获得高纯度的钍228，尤其适用于制备用于核医学的放射性药物产品，特别适于放射免疫学用于治疗癌症或AIDS。

背景技术

放射免疫疗法通过注射由单克隆抗体或肽组成的配对而对生物体中的癌性细胞照射，发射α或β颗粒的放射性元素被移植在其上面，并且由于它们的特异性抗原，所以可以选择性地与这些癌细胞结合。

α-放射源放射免疫疗法更适合用于治疗弥散性癌症，例如多发性骨髓瘤，和用于治疗肿瘤的微小转移(micrometastases)，而β-放射源放射免疫疗法更加适合用于治疗几毫米直径的固体癌症和血液性癌症，例如淋巴瘤和白血病。

某些钍228的子代，特别是铋212，一种α-放射源，和铅212，一种β-放射源，和铋212的放射性母体，可以用于α-放射免疫疗法，尤其用于治疗胰腺癌，或者其他腹膜癌症和黑素瘤，对于这些疾病来说，α-放射免疫疗法已经进行了临床前试验，尤其在美国。

然而，要制备包含这些子代的放射性药物产品制剂首先要能提供高纯度的钍228，从而能以工业规模生产。

如同时附加的图1中所示，其显示了钍232的放射性衰变，钍228形成了钍232放射系的一部分，其构成了从诸如独居石或硅酸钍矿的矿石中提取的天然钍的主要成分。

发明人因此提出了一个目标，即开发从天然钍中生产高纯度钍228的方法，并且产率和花费适合于工业开发。

发明内容

这个目标和其他目标已经通过本发明得以实现，本发明提出了从天然钍盐生产钍228的方法，该方法顺序地包括：

a)通过至少一次用硫酸钡共沉淀镭，将镭(²²⁴Ra和²²⁸Ra)与该盐中存在的其他放射性元素分离，该共沉淀包括：

i)向所述天然钍盐的水溶液中加入硫酸和钡盐以形成钡-镭硫酸盐共沉淀物，和

ii)从形成共沉淀物的介质中分离共沉淀物；

b)提取钍228，钍228来自于分离的共沉淀物中镭228的衰变；和，任选地

c)纯化和浓缩所提取的钍228。

因此，根据本发明，钍228是从天然钍盐制备的，通过与硫酸钡共沉淀而捕获该该盐中存在的镭，和进一步地从如此获得的共沉淀物中提取钍228，钍228来自于其所包含的镭的衰变，在提取过程之后任选接着纯化和浓缩所提取的钍228。

应当注意的是，用硫酸钡共沉淀放射性元素(特别是镭)本身不是新的，。因而，例如，许多作者已经研究了其机制，如H.A.Doerner和WM.M.Hoskins(Journalof the American Chemical Society，47(3)，662-675，1925)[1]和L.Gordon和K.Rowley(Analytical Chemistry，29(1)，34-37，1957)[2]。最近，T-C.Chu和J-J.Wang(Journal ofNuclear and Radiochemical Sciences，1(1)，5-10，2000)[3]利用共沉淀评估了台北北投盆地温泉和河水中镭226的含量。

然而，对于发明者的认识来说，共沉淀从来没有作为从天然钍盐制备钍228方法的一个步骤被提出过。

除此之外，现有技术中进行共沉淀的方式与放在本发明方法上下文的使用明显相矛盾，本发明进行共沉淀的天然钍盐的水溶液优选具有1mol/l或更高的盐浓度，因此具有很高的盐负荷。

根据本发明，天然钍盐优选为硝酸钍，在这种情况下，钡盐本身优选为硝酸钡。

然而，天然钍盐也可为例如氯化钍，这种情况下，那么钡盐有利地是氯化钡。

在发明人的工作内容中，为了获得接近于100％的产率，发明人发现在镭共沉淀和随后钍228的提取过程中，共沉淀过程中形成的钡-镭硫酸盐颗粒必需具有非常细的粒度，也就是说，实际上如果可能的话，50％体积的粒度分布小于10μm，50％数量的粒度分布小于0.5μm。

他们还发现，当在子步骤i)中，在搅拌下将硫酸和钡盐依次的顺序加入到钍盐水溶液中，并且在颗粒形成的整个过程中维持搅拌，可获得如此粒度的钡-镭硫酸盐颗粒。

在本发明的上下文范围内，这是优选的实施方式。

而且，已经发现，共沉淀产率还受硫酸与钡盐的比率影响，过量的硫酸对钡-镭硫酸盐颗粒的形成是更加有利的。

这就是为什么硫酸优选以相对于钡盐过量的量加入到钍盐水溶液中，而钡盐本身优选以相对于钍盐不足的量加入。

给出一个实例，已经证明0.12至0.27的Ba/H₂SO₄摩尔比和约2×10^-3的Ba/Th摩尔比完全合适。

为了最大可能地减小实现本发明方法所需设备的工作体积，需要最小化由于向钍盐溶液加入硫酸和钡盐而产生的稀释作用。

因此，优选加入高浓度形式的硫酸，理想地是36N，和固体形式的钡盐，例如粉末的形式。

共沉淀物形成后，需要将其从形成共沉淀的介质中分离出来。

非常小粒度的共沉淀物，对于获得产率接近于100％的镭共沉淀物来说其是必需的，是指没有任何固体/液体分离技术可以用于进行该分离。特别是，如果使用简单的死端式过滤，该非常小的粒度将使过滤介质变得堵塞。而且，不必形成结块，且不必使共沉淀物干燥。保持其处于沉淀状态或在液体中悬浮对于例如使得该方法后面步骤中的悬浮更容易是有益的。

可以使用各种技术来获得该结果，例如：

·使用交叉流动过滤膜(用于微量过滤或超滤)，这促进了其中已形成共沉淀物的介质渗透通过过滤介质而不使共沉淀物堵塞过滤介质；或者

·使用絮凝剂来收集共沉淀物并使之沉淀，接着除去沉淀作用产生的上清液。

合适的絮凝剂是，例如SNF Floerger出售的低电荷阴离子聚丙烯酰胺。

根据实现本发明方法的优选方式，在步骤a)和b)之间还包括洗涤共沉淀物的步骤以除去天然钍，通过将该共沉淀物与微酸性水溶液接触可以有利地实施该步骤，例如大约0.5当量浓度的硝酸水溶液。

因此，如果通过交叉流动过滤来实施子步骤ii)，为了如所希望的那样降低共沉淀物存在的介质中的天然钍的浓度，可有利地增加补偿性的透析过滤步骤，该步骤通过向原料中补充液体来补偿通过过滤介质的渗透率。

作为一种变型，当子步骤ii)是通过絮凝化共沉淀物和移除所得上清液来实施时，通过使用弱酸性水溶液将共沉淀物再制浆数次，每次接着将其倒出，而实施洗涤操作。

根据实现本发明方法的另一优选方式，不论实施子步骤ii)的方式如何(絮凝或交叉流动过滤)，通过将共沉淀物与弱酸性水溶液接触来提取由镭衰变所得的钍228。

关于纯化和浓缩如此提取的钍228，优选通过离子交换色谱，更优选通过阳离子交换来实施，在这种情况下，用于提取钍228的水溶液有利地是弱酸性水溶液以使钍为Th⁴⁺的形式，这适合于与例如树脂或溶剂形式的阳离子交换剂结合。在这里同样的是，该弱酸性水溶液可尤其是大约0.5当量浓度的硝酸水溶液。

根据实现本发明方法的一个特别优选的方式，在步骤a)中进行数次连续的共沉淀，优选至少4次共沉淀，发明人的确已经发现累积的共沉淀导致共沉淀产率的增加，因而对于相同产率来说，使得减少步骤a)的持续时间和减小设备的体积成为可能。

这些共沉淀有利地在相同的反应器中进行，在这种情况下，子步骤ii)优选通过沉降和从该反应器中除去所得上清液而进行。

在其他优点当中，本发明的方法制备了与医疗用途和需求相一致的高纯度的钍228，也就是说，制备的纯钍228不含任何放射痕量的放射性母体，且不具有显著浓度的外源性化学杂质，因此能被用于制备用于核医学的放射性药物产品。

因此，本发明的主题还在于通过如上述定义方法获得的钍228在制备用于核医学的放射性药物产品中的应用，特别用于放射免疫疗法，最特别用于α-放射免疫疗法。

在参照附图的下述实施例的教导下，本发明将更加清楚地被理解。

当然，给出这些实施例仅作为本发明主题的示例，而绝不构成对该主题的限制。

附图说明

图1显示了钍232的放射性衰变链。

图2显示了本发明方法如何以工业规模应用的一个实施例的简化图。

图3显示了当进行洗涤时，用于洗涤本发明方法获得的絮状物的硝酸水溶液中元素钍浓度的变化。

具体实施方式

实施例1：以工业规模实施本发明的方法：

图2示意性地显示了本发明的方法如何以工业规模应用的一个实施例。

在该实施例中，该方法包括：

·在相同的反应器中，通过连续地用硫酸钡进行多次共沉淀，将天然钍盐中的镭(²²⁴Ra和²²⁸Ra)与其中存在的其他放射性元素分离，每次共沉淀包括钍盐水溶液的制备，钡-镭硫酸盐的就地形成，接着共沉淀物的絮凝作用和共沉淀物与上清液的分离；

·用洗涤溶液洗涤如此获得的絮凝物以除去该絮凝物空隙液体中存在的天然钍；

·用提取液从如此冼涤的絮凝物中提取由镭228衰变得到的钍228；和然后

·经过离子交换树脂纯化和浓缩如此提取的钍228。

所有这些操作都在室温下进行，即22士2℃的温度。

1.通过硫酸钡共沉淀

每次共沉淀都起始于向装有搅拌系统2的反应器1中引入天然钍盐的水溶液，优选1mol/l或更高的浓度，该溶液通过在搅拌下将该盐溶解于适当体积的水中而预先获得。

钍盐优选是高纯度的硝酸钍，即理想地是至少99.8％的纯度，例如由Areva NC提供的硝酸钍。

接着，每次共沉淀都包括钡-镭硫酸盐颗粒的就地形成。

如上所述，如果希望获得产率接近于100％，那么在共沉淀和随后的钍228提取过程中，这些颗粒优选50％体积的粒度分布(D₅₀)小于10μm和50％数量的粒度分布小于0.5。

为了这样做，每次共沉淀都包括在搅拌下向反应器中引入硫酸，接着之后立即引入钡盐，例如硝酸钡，并在搅拌下维持该反应混合物一段时间，该时间根据共沉淀的动力学和以该动力学所希望获得的共沉淀产率而预先选择。

硫酸必须以相对于钡盐过量的量存在于反应混合物中。相反，钡盐本身必须相对于钍盐不足。例如大约0.2的Ba/H₂SO₄摩尔比和大约2×10^-3的Ba/Th比得到了极好的结果。

而且，优选硫酸以高浓度形式引入反应器1，理想地是36N硫酸，而钡盐本身优选以固体形式引入该反应器，例如以粉末形式，以减小由于向天然钍盐溶液加入这些物质而产生的稀释作用，以此最大可能减小实现本发明方法所需设备的工作体积。

在形成钡-镭硫酸盐颗粒之后，每次共沉淀都包括向反应器引入低荷电阴离子聚丙烯酰胺类型的絮凝剂，例如SNF Floerger出售的那些，然后停止搅拌以允许钡-镭硫酸盐颗粒聚集和停留在反应器的底部。

每次共沉淀之后，所获得的是上清液，上清液通过排水系统3从反应器1中被除去，经由线路4引向槽5，槽5被提供用于接收该方法中产生的各种残留废液，从第二次共沉淀起直至多次共沉淀的最后，絮凝物本身保留在反应器1中，并且因此附加到在先前共沉淀产生的絮凝物上。

最终获得的是单个的絮凝物6，其由多次共沉淀中产生的多个絮凝物形成。

2.洗涤絮凝物并从洗涤过的絮凝物中提取钍228

如图2所示，可在搅拌下通过加入洗涤溶液在反应器1中进行絮凝物的洗涤，接着沉淀絮凝物，从反应器中除去洗涤液，这些操作重复一次或多次。

另一种可能性在于例如在柱子中收集絮凝物和将洗涤溶液渗滤通过该絮凝物而使其得到洗涤。

还可能进行洗涤并结合对絮凝物在反应器中再制浆和通过树脂纯化，以除去间隙中的钍232。

镭228衰变获得的钍228还可通过向反应器1中加入提取溶液，接着沉淀或将提取溶液渗滤通过柱子中的絮凝物而得以提取。

洗涤溶液和提取溶液都优选是弱酸性水溶液，例如大约0.5当量浓度的硝酸水溶液。这是因为低酸度不仅允许非常有效地纯化天然钍絮凝物，接着从那里以高产率提取钍228，而且其还使得存在于废提取液中的钍228成为阳离子形式Th⁴⁺，这种形式适合于随后将其结合到阳离子交换树脂上以使其纯化和浓缩。

洗涤絮凝物过后，废洗涤溶液经由线路4被送至槽5中，而絮凝物保留在反应器1中，并与提取溶液接触。

提取钍228之后，满载放射性元素的废提取溶液经由线路7被送至纯化/浓缩装置8。

3.纯化和浓缩钍228

如图2中可看到的，用于纯化和浓缩钍228的装置可包含预装有阳离子交换树脂的柱8，其优选具有与废提取液相同的附加酸度以使得不需要添加任何反应物或进行任何稀释，而将钍228结合到该树脂上。适合的树脂例如由Purolite提供。

然后，可通过改变酸度将以此结合的钍228轻易地洗脱以使其成为阴离子形式。

实施例2：试验性验证：

在通过水溶液溶解钍盐，和用硫酸钡共沉淀，洗涤絮凝物和从该絮凝物提取钍228的方面，本实施例通过实验室试验来验证如何实现上述本发明方法。

1.用硫酸钡共沉淀

该实验是在相同的反应器中进行十次连续的共沉淀，这在此后将被称为共沉淀1至10。

每次共沉淀1、2、4至6和8至10通过顺序执行下述操作来进行：

-在以750转/分钟的磁力搅拌(磁棒)下将40g硝酸钍(相应于16g钍)溶于50ml水中；

-加入0.9ml 36N H₂SO₄(″Pro analysis″，来自于Merck)；接着，两分钟以后，-加入0.5g硝酸钡粉末(来自于Prolabo)；

-加入硝酸钡(该加入表示为t0)之后监测24小时钡-镭硫酸盐颗粒的形成，通过：

·在t0+2h、t0+6h、t0+23h和t0+24h移开样品以测量放射活性，和

·在t0+23h移开样品以分析粒度；

-在t0+24h加入2ml以0.2g/l的量溶解在水中的絮凝剂(AH912SH，来自于SNF Floerger)；

-停止搅拌，使混合物静置1小时；和

-排出上清液。

共沉淀3和7以如上所述相同的方式进行，除了：

·对于共沉淀3，钡-镭硫酸盐颗粒的形成进行了96小时，以使用于放射活性测量的样品在t0+2h、t0+6h、t0+95h和t0+96h被移开，而用于粒度分析的样品在t0+95h被移开；和

·对于共沉淀7，钡-镭硫酸盐颗粒的形成进行了72小时，以使用于放射活性测量的样品在t0+2h、t0+6h、t0+71h和t0+72h被移开，而用于粒度分析的样品在t0+71h被移开。

在t0+2h、t0+6h、t0+23h、t0+71h和t0+95h被移开的样品都经过0.1μm过滤器过滤。在t0+24h、t0+72h和t0+96h提取的样品被分为两批，即经过滤的批次和未经过滤的批次。

根据NF M 60-790-6标准，通过锕228上的γ-光谱学来测定放射活性。该方法在样品移开和分析之间包含至少4天的延迟时间，以″除去″短期存在的放射性元素(不包括它们的放射性前体)。

用硫酸钡共沉淀镭在钍的放射性衰变链上引入了两个突变：一个位于钍232和镭228之间，另一个位于钍228和镭224之间。这些突变分别被图1中的箭头f1和f2象征性地显示。

因此，所分析的锕228仅衍生自其前体，即镭228。其代表未沉淀的镭，并且其活性与镭228的活性相平衡。

那么，由该分析计算的共沉淀产率如下：

利用Malvern MASTERSIZER S仪器在液相中进行粒度分析。

下表I给出了锕228的活性，以kBq/l表示；共沉淀产率，以百分比表示；D50值，以μm表示；和数量D50值，以μm表示。对于十次共沉淀中的每次都获得了这些参数。

表I

  共沉淀  时间  t0+h  累积时间  (小时) [Ac228]×50 kBq/l  产率  (％)  D₅₀  体积  (μm)  D₅₀  数量  (μm)  1  2  2 1.88  91.0  6  6 0.70  96.6  23  23 0.33  98.4  1.67  0.17  24  (经过滤)  24 0.26  98.7  24  (未经过滤)  24 0.49  97.6  2  2  26 3.6  82.7  6  30 1.93  90.7  23  47 1.03  95.0  4.13  0.13  24  (经过滤)  48 0.99  95.2  24  (未经过滤)  48 1.25  94.0  3  2  50 0.96  95.4  6  54 0.47  97.7  95  143 0.50  97.6  4.72  0.14  96  (经过滤  144 0.41  98.0  96  (未经过滤)  144 0.81  96.1  4  2  146 0.64  96.9  6  150 0.38  98.2  23  167 0.40  98.1  7.18  0.22  24  (经过滤)  168 0.38  98.2  24  (未经过滤)  168 0.51  97.5

表I(续)

  5  2  170  0.52  97.5  6  174  0.38  98.2  23  191  0.41  98.0  7.45  0.2  24  (经过滤)  192  0.35  98.3  24  (未经过滤)  192  0.58  97.2  6  2  194  0.36  98.3  6  198  0.39  98.1  23  215  0.4  98.1  8.06  0.22  24  (经过滤)  216  0.36  98.3  24  (未经过滤)  216  0.48  97.7  7  2  218  0.45  97.8  6  222  0.48  97.7  71  287  0.35  98.3  5.63  0.25  72  (经过滤)  288  0.35  98.3  72  (未经过滤)  288  0.47  97.7  8  2  290  0.41  98.0  6  294  0.46  97.8  23  311  0.39  98.1  6.62  0.19  24  (经过滤)  312  0.38  98.2  24  (未经过滤)  312  0.51  97.5  9  2  314  0.46  97.8  6  318  0.44  97.9  23  335  0.44  97.9  6.65  0.27  24  (经过滤)  336  0.35  98.3  24  (未经过滤)  336  0.44  97.9

表I(续)

  10  2  338  0.4  98.1  6  342  0.45  97.8  23  359  0.44  97.9  6.84  0.13  24  (经过滤)  360  0.35  98.3  24  (未经过滤)  360  0.41  98.0

该表显示，在第一次共沉淀后t0+24h可能获得近乎98％的共沉淀产率，并且当在相同的反应器中连续进行几次共沉淀后该产率并没有下降。

然而，该表还显示共沉淀产率的动力学在第四次共沉淀之后显著增加，因为该共沉淀和随后的共沉淀在t0+2小时的产率分别达到了96.9％、97.5％、98.3％、97.8％、98.0％、97.8％和98.1％，而前三次共沉淀仅仅为91.0％、82.7％和95.4％。

因此，在以工业规模实现本发明方法的上下文中，累积共沉淀以缩短它们的持续时间显然是有益的。

2.洗涤絮凝物

将十次共沉淀后获得的絮凝物(体积：3ml)引入安装了40纸过滤器的16mm内径的柱子(工作体积：16ml)中。

接着，以10ml/h的流速将0.5N硝酸水溶液连续地和以上行方向通过该柱。

用电感耦合等离子体原子发射光谱法连续分析离开柱子的洗涤溶液的元素钍的浓度。

如图3所示，其绘制了浓度的变化与洗涤溶液累积体积的曲线图，浓度以g/l表示，体积以ml表示，絮凝物间隙容积中的钍可以很容易地和完全地通过使用低浓度的硝酸水溶液洗涤而除去。

应当注意的是，在洗涤过程中没有发现絮凝物分解。

3.从经洗涤的絮凝物提取钍228

用弱至中度搅拌，使用0.5N硝酸水溶液将经洗涤的絮凝物重新悬浮。

利用该溶液提取形成的钍228。在66小时提取产率达到100％。

引用的参考文献

[1]H.A.Doerner和WM.M.Hoskins，Journal of the American Chemical Society，47(3)，662-675，1925.

[2]L.Gordon和K.Rowley，Analytical Chemistry，29(1)，34-37，1957.

[3]T-C.Chu和J-J.Wang，Journal of Nuclear and Radiochemical Sciences，1(1)，5-10，2000.