预防和治疗含醇的液体和醇替代品引起的中毒的药剂和方法

摘要

本发明涉及药物，并且可用于发展药物和方法，其用于毒理学实践，并且被人在家里使用，以预防和减少危险疾病(例如醇替代品和酒精饮料中的毒性成分引起的中毒)的风险。本发明以邻位乙二硫醇类形式的已知化合物的用途为基础。它们被用于新目的，即用于发展药剂，该药剂的性质使其可以预防、治疗由醇替代品中毒产生的病理学过程或减小速度。本发明的药剂减少或阻断酒精和其衍生物的药理学效果，即对中毒发展的发病机制产生直接效果。所述药剂在经口给药时最有效。也公开了试验数据项目，其证明了本发明药剂和预防方法可以广泛用于将来，所述方法包括在饮用低质量含酒精的饮料和醇替代品之前和之后服用所述药剂。本发明的用途使减少由替代品引起的中毒事件的数量以减少中毒的严重性和在家里消费含酒精的饮料的毒性作用成为可能。

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，并且涉及用于毒理学实践的药物，并且也涉及在包括涉及中毒风险的家庭使用酒精饮料情况下用作预防剂的药物。

一直增加的与自愿使用酒精饮料和含酒精的饮料(无论是故意服用还是偶然服用)相关的中毒数量以及滥用醇替代品正成为严重的医疗和社会问题。根据官方数据，仅在俄罗斯联邦内每年就有数千人由于这种类型的中毒而死亡。通常，医学上登记的中毒病例一直由使用某些毒物和乙醇造成，饮料由于其不充分的纯化质量，或整体上不打算被用作可食用物，常常含有这些毒物。已知非乙醇酒精添加剂在饮料的成分中使用时增加乙醇毒性，所述饮料通常被允许消费。

本发明主要涉及发展用于解决本领域中的问题的方法和手段。

背景技术

为了清楚的理解下文，本文对本发明的领域中使用的术语进行说明。

醇类(或酒精类)是烃衍生物，由羟基(OH)取代氢原子形成。本文使用的术语“醇类”应被理解为任何种类的醇：单原子的或多原子的、脂肪族的或脂环族的，具有任何长度的碳链，或任何一种可得到的异构体。术语“醇”也可以表示这类醇，其具有不同的官能团，即氨基醇、卤化醇、硫代醇和其它。

本文也将讨论许多醇的醚，例如溶纤剂。

总体上说，根据世界卫生组织(WHO)接受的疾病国际分类(ICD)，第10次修改版(ICD-10)，在本发明中认为的中毒是指XIX类，T-51、T-52组。

典型的毒物(在本发明中将讨论由其产生的中毒)，具体地是下列物质：

1.一元醇类(链烷醇类)

甲基醇(甲醇、原醇、木醇)CH₃OH；

根据ICD-10，其毒性作用被归类为T-51.1组；

乙基醇(乙醇、酒精)C₂H₅OH；在本发明中，乙醇不被认为是自身依赖性毒物，但是与其它毒物联合，其毒性作用被增加和特别地改变，并且在这种情况下，当与其它毒物联合时由乙醇导致的中毒被证明是被本发明领域涵盖的；根据ICD-10，其毒性作用被归类为T-51.0组；

丙基醇(具体地是，正丙醇、异丙醇或丙-2醇，或二级丙醇；异丙醇、高酒精(perspirit))C₃H₇OH；

根据ICD-10，其毒性作用被归类为T-51.2组；

丁基醇类(一级正丁醇或丁-1醇，或正丁基原醇；二级正丁醇，或丁-2醇，一级异丁醇、叔丁醇)C₄H₉OH；

根据ICD-10，其毒性作用被归类为T-51.3组；

戊基醇类(共计8个异构体，其中最实用的是正戊基醇，或戊-1醇，或正丁基原醇)C₅H₁₁OH；

根据ICD-10，其毒性作用被归类为T-51.3组。

2.二元醇类(二醇类、烷二醇类)：

乙二醇(乙二醇-1，2)CH₂OHCH₂OH；

丙二醇(丙二醇-1，2)CH₃CHOHCH₂OH；

根据ICD-10，其毒性作用被归类为T-52.3组。

3.多元醇：

四氢糠基醇

(四氢呋喃酒精、四氢呋喃基醇)；CHCHCHC(OH)CH₂O

糠醛(呋喃醛)

根据ICD-10，其毒性作用被归类为T-51.8组。

其它适于本发明的毒物的毒性作用被归类为T-51.8和T-51.9以及T-52组(均根据ICD-10)。

上文所述毒物在工业应用最广泛的领域如下：

甲醇用于涂料和清漆工业，也用于乙醇的变性。

乙醇在广泛多种的商品中用于生产酒精饮料(并且这是本文主要的意义)。

异丙醇用于生产防冻剂。丙醇用作合成树脂、精油等的溶剂。

丁醇用于生产传压流体，在很多工业中和不同有机合成等中也用作溶剂。

一级正戊醇是被称为杂醇油的基本成分，所述杂醇油看起来像一种油性液体，是含酒精的酵母发酵产物的蒸馏终产物的混合物。

四氢糠基醇用作抗结晶剂，也用于不同的有机合成中。

从化学的观点看，当使用酿酶发酵时，通过糖的酵母发酵生产乙醇是形成醇和二氧化碳的催化多步糖分解过程。为了保证酵母的生命周期，将生物学上可利用的氮和磷源加入被发酵的液体溶液(或酿造物(brew))，这必然产生乙醇之外的某些其它一级醇：甲醇、丙醇、异丁醇和异戊醇，任选活性戊醇(2-甲基丁醇-1)。除了第一种以外，它们全部被统称为杂醇油。除了醇类，在酿造物中，与乙醇一同存在所谓的挥发性混合物的组成包括醛类、酸类和醚类。实际上值得相信的事实是，在产生的酒精水溶液的蒸馏和分馏过程中，将乙醇水溶液从其它醇类和某些其它挥发性混合物完全纯化是不可能的。同时，所获得的最终乙醇水溶液的质量由其它残留的醇类的质量(其含量越少，终产物的质量越高)和其组成决定。此外，终产物不可避免地包括在发酵过程中同时形成的一定量的醛类。必需考虑，很多酒精饮料根本不在发酵后进行蒸馏(例如啤酒)。

因此，应该考虑，在很多情况下，通过对某个体生物施用某些同时存在的以其它醇类、其醛类和醚类的形式存在的毒性混合物和其它毒性混合物和其代谢物，服用酒精饮料伴随由乙醇本身和其代谢产物引起的中毒。

术语“醇替代品”(AS)被理解为允许消费的酒精饮料的不适当的替代物。有条件地，该术语可以包含两类饮料：第一类包括以适于饮用的乙醇为基础的饮料(这种饮料没有经历足以得到标准质量的纯化操作)，或以工业乙醇为基础的液体(被称为“真的”替代品)；第二类包括不含乙醇的或含特别制备的乙醇和其它烃类(包括醇类和/或其衍生物)的混合物的液体。

第一类特别包括下列物质：

水解酒精和亚硫酸盐酒精(由木材的水解产生的乙醇)；

变性醇(与甲醇和醛类混合的工业醇)

粗制的醇(经发酵的含有乙醇和杂醇油：丙醇、丁醇、戊醇和其它醇类和其异构体的生物质的蒸馏产品)；

古龙香水、洗剂、其它香料和化妆品液体(含有精油和/或不同成分的添加剂的乙醇溶液)；

以劣质乙醇为基础制备的掺杂的酒精饮料。

抛光用液体(工业乙醇与丁醇、戊醇、氯仿、丙酮等的混合物)；

不同的液体(胶类、漆等)。

第二类特别包括下列物质：

酒精类(包括乙醇)；

醛类，酮类；

醇醚类；

上文具体说明的化合物的衍生物；

以上文具体说明的化合物为基础制备的工业液体。

AS引起的中毒的特征是，在生物中的原始毒药的生物学转化产物通常被证实具有比母体化合物更强的毒性。具体地说，甲醇、乙二醇和其醚、四氢糠基醇和其它被认为是这类原始毒性较低的物质。具有这些性质的物质常常被称为易产生毒性的(toxifiable)，而所述过程本身被称为“毒物中毒”，这意味着在代谢过程中形成比天然毒物更毒的物质可行性，并且在这种情况下其量影响中毒的性质和严重性。根据可替代的术语学，该天然毒物的生物学转化过程被称作“致死性合成”。

在本发明中，术语毒物表示至少一种选自下组的物质：

醇(不是乙醇或酒精)；

醇衍生物；

醇替代品、

中毒(或中毒)是由化学内环境稳定异常引起的病理学状态，所述化学内环境稳定异常由生物的不同生化结构与外生源或内生源的毒性物质的相互作用导致。术语“中毒”表示完全的中毒过程，其从其非常原始的症状开始发展，直到疾病的全面的临床模式，其内容取决于主要受体的毒性的生理学功能，即与这个毒物(毒药)选择性相互作用的某些生化结构。与内源性中毒不同，外源性中毒通常被称为中毒，与毒性物质根据其自身代谢在生物内的积累(自体中毒)有关。

中毒作为化学病因学疾病的分类以3个指导原则为基础：发病机理原则、临床原则和疾病分类学原则。

从发病机理原则的观点看，本发明讨论的中毒：

根据发展的原因，被归类为偶然的和/或故意的；

根据起源，作为一个原则，被归类为家庭的，更少见地被归类为工业的；

根据毒物进入生物的途径被归类为经口施用，很少见地被归类为吸入，还更少见地-透皮递送；

根据毒物的起源被归类为外源性中毒。

根据中毒的发展、过程和终止的一般模式，本发明中讨论的毒物中毒可以是如下中毒：

急性的，即在毒性物质单次施用给生物后，临床中毒模式是以快速和强烈的过程发生的，终止时康复或死亡；

亚急性的，即在毒物单次(或在一段短时间内几次)施用给生物后，中毒的临床发展以减速的方式进行，导致更大或更小的对健康的持续性损伤；

慢性的，这类中毒特征是通常以小的亚毒性剂量，反复的，具有系统性特征，或间歇的施用毒物给生物，其自然地伴随其持续的效果和持久的对健康的损伤的症状学，并且后者增加和周期地恶化；

亚慢性的，这种类型的中毒与慢性中毒不同之处是其毒物施用期间的持续时间较短，这通常以周或月来衡量。

根据严重性的程度，本文讨论的中毒可以分类如下：

轻度的、中等严重的、严重的或致死的。

在本发明中，术语“中毒”被理解为由任何上文所述的毒物引起的任何上文具体说明的可实现的中毒。

讨论的中毒病因学因素是醇类和/或其衍生物，或其它以毒性浓度在生物内积累的毒物，其能够导致化学内环境稳定的异常，即破坏解毒的天然系统的平衡，所述系统意欲将生物从多种起源的毒性物质净化出来。

醇类和醇替代品(AS)引起的中毒的发病机制按下列两个主要方面进行分析：

毒物代谢动力学方面(搜寻问题的答案，在生物内毒物发生了什么)；

毒物作用动力学方面(在毒物的作用下生物发生了什么)。

在毒物代谢动力学方法的框架中，阐明下列性质：

毒物的理化性质，其决定它们在生物内的行为：分子量、在水和脂肪中的溶解度、被离子化的能力；

与蛋白和某些毒性的受体形成价键的能力；

对进入生物的途径的说明，在分子、细胞和器官水平上的分布；

在生化系统中的生物学转化；

从生物排泄的模式。

在毒物作用动力学方法的框架中，研究下列性质：

中毒的产生毒性的效果，与不同生化结构的生理学功能的异常相关，起毒性受体的作用，这由讨论的毒物的特异症状表明。

体细胞发育的效果，出现在一般生物的系统中，其对化学创伤的适应性反应(垂体-肾上腺系统的刺激功能，血循环集中的休克反应等)。

在这种情况下，应该考虑，作为化学疾病的任何类型的中毒总是以确定的生理学系统为基础而发生的，但是随其活性的结果的不同而不同，这获得了其不适当的致病性质。

在中毒的发病机制中，有以下几个选择的主要因素：

1.浓集系数，即毒性物质在生物的生物学介质中的分子浓度(正常地，μg/ml)，其是指导性因素，因为它与血液中在毒物的毒性浓度下的临床症状的出现有关，并且与其在致死浓度值(CL)下进一步发展直到潜在的致死结果有关。

2.时间因素-确定毒物毒性剂量在生物内的滞留时间，其进入和释放的速度。这个因素显示毒物作用时间和其毒性作用之间的关系。确定浓度和时间因素的动力学，可以区分中毒的产生毒性阶段和体细胞发育阶段，以及在产生毒性阶段中的毒物吸收和消除时间。

3.空间因素-确定进入、释放的途径，以及毒物分布的空间，其在很多方面与供给器官和组织的血液相关。

4.年龄因素-反应在人生命中不同的年龄特异性阶段中生物对毒物的敏感性的程度，其从儿童期到极高龄明显地变化，其时对毒性作用的抵抗减弱10倍和更多。

5.治疗因素，确定生物对实施的解毒治疗的反应，这可以产生发展主要中毒症状的浓度阈值的几倍增加，并且充分缩短产生毒性阶段的时间。

研究中毒的致病机理以下列观点为基础：毒性受体作为毒物识别和作用的特定位置。

为了实现生物学作用，任何化学物质被认为具有至少2种特定的特征：与受体的亲和力和固有的物理化学活性。

术语“亲和力”被理解为物质与受体相互作用的程度，该程度由与“物质-受体”复合物的解离速度成反比的度量来衡量。

物质毒性的程度由其能与重要的靶细胞结合和调整相位的分子最小数量定义。此处重要的不仅是使有毒的受体的数目，而且也是其对整个生物的生命活性的重要性程度。也重要的是形成“毒物-受体”复合物的速度、其稳定性和逆转解离的能力，其可以成为比受体被毒物饱和的程度更显著的因素。

毒性作用不必具有严格的选择性，它可以在整体上对细胞发生。这个原则在很多毒物的作用中被实现，其中通常的特性是它们不是电解质。术语“非电解作用”表示所有的效果，其由理化性质直接定义，例如令人兴奋的或令人上瘾的物质，其是本文描述的毒物(醇类)的特征。

本文考虑的组中的物质的最具代表性的特征是存在膜-毒素引起的特定的膜-毒性-作用。后者的特征是将磷脂酶活性证明为基础液体-晶体膜结构的瓦解和破裂(并且进一步发生细胞丧失)的结果。

在很多研究成就中发现，在链烷醇和醇替代品引起的中毒下，其自身膜-毒性-作用或其代谢物的直接机理是脂类的过氧化(POL)。脂类过氧化细胞内膜的过程获得了伴有大量细胞丧失的连锁反应的特征，所述细胞丧失是耗尽生物天然抗氧化系统(AOS)的结果。

解毒(解毒)，作为化学抵抗的最显著机理之一，是在生物内生化和生物物理学反应的复合体，其涉及化学内环境稳定维持，这是由天然解毒(外生源和内生源的毒性物质的中和作用)的若干系统合作发挥功能确保的，所述系统包括：

血液免疫系统(血液蛋白和血细胞)；

肝解毒系统(微粒体的，涉及P-450酶，和非微粒体的，在用于疏水和亲水物质的生物学转化的特定的酶的组成中)。对于本文的毒物来说，这类酶是醇脱氢酶和肝缩醛脱氢酶；

排泄器官系统(胃肠道、肾、肺和皮肤)。

在外源性和内源性毒性物质的血液浓度不超过一定的阈值水平的情况下，天然解毒的一般系统的正常功能合理可靠地将外源性和内源性毒性物质从生物清除。另外，在毒性受体存在毒性物质分子的积累，并且有中毒模式发展。其表现的程度取决于不同因素的组合，在大量情况下，其可以部分地或全面地与代谢物的积累相关，这被证实具有比天然物质(甲醇、乙二醇等)显著更大的毒性，其生物学转化沿中毒途径进行。另一方面，毒性物质对生物的作用强度在发病前的异常下增加，所述异常存在于主要解毒系统部分，尤其是肝、肾和免疫的功能(处境毒性)，并且对于老年和年老的患者来说，毒性物质对生物的作用强度也增加。在这种情况下，在低于阈值的毒素血浓度下发展毒性作用。

在所有超过毒性负载阈值水平的情况下，需要以加速的方式刺激或附加维持用于清洁的发挥天然解毒功能的系统。

解毒的毒物作用动力学效果以一定的临床症状学显示，其内容取决于毒物的临床分期和选择性毒性。

在急性中毒的产生毒性阶段(期)中，该阶段在血液存在毒物的毒性浓度时进行，首先引起注意的是疾病的特定症状，其取决于明确的毒性受体的模式和功能作用，毒性物质与所述受体相互作用。

在与急性中毒不同的慢性中毒中，在长期一般躯体障碍之后，后来显著显示特定的产生毒性症状。

中毒的医学治疗包括组合的实施特定的治疗措施，其在2个主要方向实现：

1)终止任何进一步的进入，并且实施从生物加速释放毒性物质(主动解毒的输出方法)，以及，如果可能，通过应用特定的(具有解毒作用)药物疗法，实施毒物的快速中和作用，所述治疗减小毒物的毒性(毒物代谢动力学校正)；

2)药理学保护和维持生物的所述功能，所述生物主要经历毒性物质引起的损伤，即对症治疗和复苏帮助(毒物作用动力学校正)。

在具有明显选择性毒性的中毒的某些模式下，特异解毒剂(抗毒剂)的应用能够立即影响毒性物质或其受体，减小其毒性。

体细胞发育阶段中的解毒方法也涉及消除在实质器官损伤(例如在急性肾或肝功能不全的情况下)的情况下发展的内因性中毒(endotoxicosis)。

在链烷醇的毒性作用中，2种成分被强调为特异性的和非特异性的。

非特异性作用与理化性质的特性有关，并且被所谓的非电解质作用(即整体分子物质通过存在的机理的作用)调节。非电解质作用表现为膜流化作用，作为结果，显示其不正常的功能。所述链烷醇类-固有的渗透活性引起不同器官和组织间的液体置换，血小板聚集的抑制、发展了心律不齐的心肌膜对肾上腺素的敏化。

非电解质中毒的临床表现(其涉及所述醇类和其代谢物)的特征是类似处于中毒(或眩晕)的状态、心肌收缩能力减弱以及细胞内代谢障碍。

在实验室和临床条件下研究最多的是乙醇中毒的模式。已经确定了一系列其脑、肝、心和肾毒作用，向突触性(synaptotropic)和向膜性(membranotropic)性质的毒性作用的机理。在下文中将简要描述这些机理，以至于在它们的基础上，通过类比，稍后表征本文考虑的毒物的毒性作用。

乙醇通过氧化物还原酶，即通过在肝细胞胞质溶胶的(后者是特定的NAD-依赖性酶)，肝的微粒体乙醇氧化系统(MSES)中的醇脱氢酶(ADG)，以及通过在组织中的过氧化氢酶、氧化酶和过氧化酶氧化。乙醇的氧化导致形成醛，即乙醛。乙醛被含有FAD的肝酶(即乙醛脱氢酶(AcDH))氧化，以形成乙酸(醋酸)，其逐渐被代谢，进一步生成CO₂和H₂O。

对中枢神经系统(CNS)的乙醇毒性作用的实现由功能性介质系统的异常调节，所述异常由该作用导致，并且在膜-作用效果中表现。它的特定的对γ氨基丁酸(GABA)的影响，谷氨酸能系统改变膜离子通道的渗透性和亲和力，由此改变神经递质系统的功能。

在生物学转化乙醇中，产生大量乙醛、醋酸盐和ADG-NADH酶的回收形式。最终，它是一系列由乙醇的引入导致的生化异常的原因。在乙醇中毒的情况下，柠檬酸循环被乙醛阻断，不再能利用乙酰基-辅酶A，其导致形成酮类，并且改变脂肪酸合成的过程。根据这个基础，发展代谢性酸中毒。众所周知，大量乙醛导致呼吸链线粒体功能异常，由此使其能量功能紊乱。以此为基础，形成心肌膜功能异常。

根据我们的观点，必须指出ADG能够催化醇转化为醛的氧化还原反应，并且不仅适用于乙醇，还适用于很多其他醇类，至少上文对其提及所谓的中毒现象的那些醇。另一个支持这个原因的论据是下列事实：在许多醇类引起的中毒中，乙醇被用作特异解毒剂，其效果由它竞争性抑制醇脱氢酶并且接着防止这些毒物的氧化的能力来解释。可以归类为这类醇的是，甲醇、碳链长度至多有5个原子的脂肪族醇类、二元醇，以及其具有醇基团的醚(二醇单醚)，即那些醇和其衍生物，其是根据本发明的典型毒物。

因此，对于至少由所述醇类的那些导致的醇中毒(所述醇通过ADG被氧化为其醛)，观察到所述毒物的毒性影响的相当相似的模式。

细胞膜理化性质的失调、醇生物学转化产物引起的膜损伤、增长的细胞质的酸中毒、能量过程的失调、细胞蛋白和脂质自溶过程的激活、脂质代谢异常、过氧化物过程的激活是特定的醇类作用的特征性特征。在这个基础上，发展了最重要器官的细胞中的坏死和营养不良的(脂肪变性)变化。

甲醇毒性作用一般由其代谢物(即甲醛和甲酸)调节。甲醛本身是最强的毒物，其代谢物也能破坏氧化和磷酸化的链，导致代谢性酸中毒，改变大量主要生化过程的正常过程。

在乙二醇中毒中，相继出现它的生物学转化产物，例如乙醛酸(在涉及ADG的第一次酶转化后)；这是单醛，乙醇醛(glycole aldehyde)(在涉及ADG的第二次酶转化后)，这是二元醛，之后是草酸盐，羟基乙酸。那个系列的所有物质破坏柠檬酸循环酶的功能。出现的醛类是有毒的，并且长时间在生物内积累，并且醛类可以以逐系统的方式破坏重要的生物功能。

乙二醇单醚经历近似相同的代谢途径，因为ADG“攻击”它的醇基团，由于这种原因，单醚被转化为相关的醛。根据这一点，从乙二醇单醚形成羟乙酸(oxyacetic acid)，其出现也导致细胞代谢性酸中毒。在共同作用下，这些化合物调节低钾血症和低钙血症的出现，破坏葡萄糖、乳酸的正常代谢和三磷酸腺苷(ATP)合成，并且破坏大量酶系统的功能。

在细胞水平，将上文描述的过程认为是发展一系列致病性异常的开始：内环境稳定障碍(代谢性酸中毒、水-电解质不平衡、凝血变化和其它障碍)，以及形成继发综合征：意识抑郁、中枢和吸入闭塞呼吸异常、急性心脏血管功能不全、实质器官的损伤等。在上述基础上，发展了很多具有致死风险的过程。这些过程包括以下情况：

急性呼吸窘迫(换气和实质功能不全)；

循环窘迫(以心肌收缩能力衰退、毒性心肌病、低血容量性(血量减少的)休克和其它原因为基础)；

脑障碍；

实质器官(肝、肾、心肌)的损伤和功能障碍。

在AS-中毒的临床模式中，选出下列特征性症状：

毒性脑病；

呼吸异常；

血液循环异常；

毒性肝病；

毒性肾病；

内环境稳定障碍(水-电解质平衡、酸-碱平衡)；

胃-肠障碍。

这些综合征详细描述在下列参考文献中：[来源1：Luzhnikov E.A.，Ostapenko Yu.N.等人。“Emergency status under acute poisonings”M.，2001]。迄今为止，在根据本发明的甲醇、乙二醇和其毒物引起的中毒中，乙醇已被用作特异解毒剂，并且作为醇脱氢酶的竞争性抑制剂经肠和/或静脉内施用[来源1，第155-156页]。这个治疗方法具有大量缺点，因为乙醇本身能抑制酶系统和实质器官的功能，其面临以下需求：持续全面监测患者状态、患者天然解毒系统能力、发病前因素、中毒严重性、中毒阶段等。

本发明的目的是使有效药剂进入循环，以预防或阻断病理学过程的发展，或减少其速度，所述病理学过程由单次的和反复的，特别是延长的和系统性使用含酒精的饮料导致，所述饮料也含有乙醇本身以外的毒物。这些毒物作为出现于酒精发酵制备过程中的天然混合物存在于饮料中。毒性混合物存在于饮料中可能也存在一些其它原因。此外，本发明集中于将有效方法和药剂引入毒理学实践，以对醇类和其衍生物引起的中毒进行预防和药物治疗。

通过设计用于经肠或肠胃外给药的药剂，解决了该指定的任务，所述药剂表示至少一种通式(1)的邻位乙二硫醇，并且如果需要，与药学上可接受的载体或食物的载体一同配制。所述邻位乙二硫醇是指下列通式的物质

R₁(CH₂)_nCH(SH)CH(SH)(CH₂)_mR₂    (1)

其中R₁和R₂可以独立地选自下列基团：(-H)、(-OM’)、(-COOM’)、(-SO₃M’)、(-O-CH₂-SO₃M’)、(-PO₃M₂’)、(-PO₂SM₂’)、(-PO₃M”)、(-PO₂SM”)，其中符号M’表示氢或碱金属离子，符号M”表示碱土金属离子，其中m和n独立地选自0至5的整数。通式(1)的化合物是现有技术已知的。其描述和合成途径被列举在，例如ChemicalEncyclopedia[来源2：“Chemical Encyclopedia”，M.：SovietEncyclopedia Publishing House，1990，v.2，第91-92页]。所述邻位乙二硫醇(VD)具体地是指下列化合物：

1.乙二硫醇(二巯丙醇、二巯基丙醇、双硫代甘油、英国抗路易斯毒气剂[BAL])，其具有下式：

2.2，3-二巯基丙烷磺酸钠(“二巯丙磺钠(Unithiol)”，DMPS)，其具有下式：

3.2，3-二巯基琥珀酸(“二巯基丁二酸”，DMSA)，其具有下式：

4.2-(2，3-二巯基丙氧基)乙烷磺酸钠(“Oxathiol”)，其具有下式：

邻位乙二硫醇类被用作抗辐射活性的药物，当重金属和其化合物引起中毒，特别是由砷、铅、汞引起中毒时，也用作解毒剂[来源3：Mashkovsky M.D.“Medications”，M.，1993]。这些是具有2个邻位巯基的低分子化合物，由于所述巯基，它们对重金属(包括放射性核素)表现出良好的捕捉能力。

这些物质的用途在毒理学实践的技术领域中是已知的。当砷、铋、汞、锑或锌引起中毒时，乙二硫醇(BAL)和2，3-二巯基丙烷磺酸钠(DMPS)用作解毒剂[来源4：Shiebak V.M.，Panchenko L.F.等人“TheFundamentals of Clinical and Analytical Toxicology”(参考文献手册)，由Tomilin V.V.//Moscow教授编辑，2002，第46页]。2，3-二巯基丙烷磺酸钠(DMPS)、2，3-二巯基琥珀酸(DMSA)和其它邻位乙二硫醇(VD)用作针对所谓的破坏性毒物的解毒剂，所述破坏性毒物包括重金属盐、砷和其化合物，以及某些磷和氯的化合物。也已知，在精神错乱酒精中毒(alcoholicum)、急性酒精中毒、麻醉品中毒的情况下，在与其它解毒剂组合的综合治疗中，施用DMPS(2，3-二巯基丙烷磺酸钠)[来源3]。已知在作为其阶段之一的解毒治疗中，使用2，3-二巯基丙烷磺酸钠，快速减轻戒断综合征[来源5：“Alcoholism”，由G.V.Morozov，M.编辑，Medicina Publishing House，1985，第314-321页]。也已知在由使用乙醇或其它精神活性物质导致的依赖性疾病的过程中，使用VD阻断或减少病理学过程的发展(专利RU 2229291)。

本发明提供已知物质用于新目的的用途。

发明内容

申请人首次发现，在上文列出的已知指标下，在经肠给药后，邻位乙二硫醇类(VD)显示了出人意料的更强的效果，此外还出人意料地发现，在给药后，尤其是口服给药后，邻位乙二硫醇提供了新的效果，其首先表现在阻断和/或抑制病理学过程的发展，所述病理学过程是由使用含乙醇的饮料(含有毒性混合物)和/或含醇的饮料(不仅含有乙醇作为醇，而且含有醇替代品作为醇)导致。这个效果以下列出人意料发现的性质为基础：提出的邻位乙二硫醇类(VD)物质在体内结合甲醇、乙二醇和其它一元醇类和多元醇类的直接代谢物。由于我们发现这个相互作用的特性，这个效果被非常强烈地显示出来，所述特性是本发明的基本特征。

第一个特征是，VD与特定的毒物的相互作用的产物不能在生理学条件下裂解，即它们具有化学抵抗性。换句话说，在体内这个反应不可逆地进行。

第二个特征是，为了显著的、基本的显示所述对生物的药理学作用，必需使本发明提出的物质(VD)进入肝(尽可能快和完全)。为了进行该作用，非常适合的途径是肠途径给药或，如果后者被阻止，并且与它同等，这种注射给药是适当的，其使特定的物质进入门静脉血流。尤其通过VD的门静脉内输注或其它门静脉内输注或经脐输注，得到了这个效果。

第3个特征(附加的特征)是，如果这类毒物作为醇衍生的醛与水溶性邻位乙二硫醇反应，然后反应产物也变成水溶性的，得到通过肾与尿一同被排出的能力。这对于长度为3个原子和更多的碳链来说，是非常重要的，因为从丙醛开始，这些醛类的水溶性差，并且其随链长增加而减小。基于这个行为，如本文提出的药剂和方法，除了这些是解毒剂药物治疗的药剂和方法外，已成为有效解毒的活性药剂和方法；它们不仅加速毒物消除，而且能通过肾进行毒物的排泄。对于酮类的排泄，相同的过程是真实的。在毒物排泄过程中涉及肾有优势地影响致病机理的浓集系数。

第4个特征，也是附加的特征，如下：由于其适当的理化性质，醇类容易地克服了组织血原性屏障，并且非常均一地分布于器官和组织。然后，在其中，醇类经历生物转化，第一阶段被转化为醛类。醛类比醇类毒性更大，具有更强的反应性。醛类与血浆蛋白的末端基团和血细胞、酶和其它要素反应，改变它们的功能(由此免疫、止血、呼吸、CNS、心肌、能量功能和很多其它功能受到影响)。换而言之，醛类的毒性受体比醇类的显著地更多。与醇类不同，醛类被证明在克服组织血源性障碍中明显更差等，其导致它们在那些器官和组织中积累，醇代谢在所述器官和组织中开始(即醇氧化的第一阶段)。同时，在肝酶-醛脱氢酶的作用下，发生醛氧化。鉴于上文所述，在肝外的器官和组织中，任何进一步的醛氧化被阻止，这加剧了醛类的暴露(时间因素)和毒性作用。这个问题本身以特别急性方式在属于黄种人人种的人中显示出来，因为他们具有遗传上预先决定的降低的醛脱氢酶活性。根据本发明的药剂和方法的应用能够找到该问题的新解决方案。明显地，在使根据本发明的活性物质(VD)进入肝后，发生醛的结合。这导致在“醇-醛”可逆反应中的平衡变化。于是，根据Le Chatelier原则，系统通过加强醇氧化和随后减小其在肝中浓度，对其反应。根据相同的原则，这导致醇从其它器官和组织进一步流出以及其流入肝，以恢复浓度。如果存在于肝的VD被保持，则由流入肝的醇氧化得到的新醛的量被再次结合，并且该循环重复发生。因此，应用根据本发明的物质在所有器官和组织上降低了毒性负荷，因为这些物质促进毒物从极其重要的器官和组织快速排泄。根据中毒致病机理的观点，尽可能快地开始实施这类药物治疗是重要的事情。根据本发明，在保持活性物质(VD)进入肝的条件下实现的本文描述的循环被申请人称为“生物的醇-醛解毒循环”(CAAD)。也指出，CAAD也通过预防性VD给药来实现。因此，CAAD对中毒致病机理的时间因素和空间因素产生有益影响。

因此，申请人已发现了邻位乙二硫醇类的一类新的药理学活性，即他们能够在体内使生物从醇类和其代谢物解毒，已知所述醇类和其代谢物是烈性毒物，例如甲醇和甲醛、丙醇、丁醇和戊醇及其醛、二元醇类和其醛和单醚，以及二元醛类，并且在此基础上，在这些中毒中，利用它们作为特异解毒剂(第一基本特征)。根据这个新目的的用途的第二基本特征是邻位乙二硫醇的给药方法，根据该方法，必须确保它最终完全并快速进入肝，因为正是在这个器官内最初发生毒物代谢和其中毒。在此情况下，最佳解决方案是经肠给药，但是在患者状况需要时，指出了将药物给药至门静脉血流或经脐给药与经肠给药一同进行，或用将药物给药至门静脉血流或经脐给药的方式代替经肠给药。以此为基础，申请人提供了用于预防和药物治疗由上文详细说明的毒物导致的中毒的药剂和方法。

技术结果的说明

以下，由组表征，列出效果，其通过被说明的药剂和方法(即技术结果)得到，首先，其与在意欲家庭使用的乙醇溶液中含有的典型毒物的使用有关，或与滥用含酒精的饮料有关，所述饮料也含有毒性混合物，以及与本文考虑的毒物的使用有关。

第1组：毒物代谢动力学校正治疗

化学结合毒物；

防止毒物与毒性的受体结合；

加速毒物和/或其毒性代谢物从生物排泄；

加速毒物从其占据的器官和组织(脑、肺等)排泄；

预防天然毒物的中毒；

增加毒物或其代谢物和根据本发明的药剂的活性物质的反应产物的水溶解性；

减小由醇替代品中的一种或多种毒物的存在导致的乙醇毒性；

改善毒物排泄；

预防或减小对呼吸链线粒体作用的毒性影响。

第2组：毒物作用动力学校正治疗

恢复实质器官的功能；

恢复神经递质系统的功能；

恢复CNS功能；

恢复细胞的能量功能。

第3组：预防

预防由毒物在其可能进入生物的过程中导致的急性或亚急性中毒的出现或发展；

预防在反复或有规律地使用含醇的液体或醇替代品的过程中导致的亚慢性或慢性中毒的出现或减少其发展的速度，所述液体含有亚毒性剂量的毒物；

减少在毒物可能摄入的情况下的中毒的严重性；

增加浓集毒性的阈值水平；

影响浓集系数以减小毒性浓度值；

影响浓集系数以至于减小脑中的毒物量；

减少毒物暴露(时间因素)；

减小生物对毒物的敏感性；

在其发病前损伤的过程中增强肝和肾解毒功能(减少处境毒性)；

减小内毒素休克出现的风险和发展的严重性。

因为申请人已发现通式(1)化合物的新性质，本发明的再一个方面是在摄入至少一种根据本发明的毒物后，应用至少一种邻位乙二硫醇作为预防中毒的发生或发展的药剂。这个目的是新的，因为它不以已知的解毒、这些物质的抗氧化性质为基础。涉及使用VD作为制备药物的活性药剂的目的也是新的，所述药剂配制成剂型或非剂型，用于预防或药物治疗由根据本发明的毒物导致的中毒。这类药物可以代表组合物，并且也包括其他活性成分。对于配制的形式，它们可以是用于摄食或肠胃外给药的液体或固体药物。

邻位乙二硫醇可以终止生物膜的自由基破坏的过程，具体地说，它们保护髓磷脂的臭氧层免受损伤，保护肝细胞、血管和脑结构。在上文说明的邻位乙二硫醇类的行为的基础上，其给药能够阻断或减低对心肌组织、胰腺、血管系统、CNS和生物的其他器官和系统的损伤作用。

邻位乙二硫醇类对所述过程的这些和其他效果与施用毒物的药理学效果有关，允许那些效果的出现，所述效果被罗列在上文，并且代表要求保护的技术方案的技术结果。

根据本发明，施用毒物的毒性作用表现为对很多生物的器官和系统的影响，即这些毒性作用导致同时开始或激活相当数量的病理学过程。在考虑上文所述的邻位乙二硫醇类的性质或行为的情况下，可以推断后者对全部数量的这类病理学过程具有有益的影响，但是这个影响可以被显示或实现，尽管同时，但是具有不同程度的表现。其影响对特定病理学过程的表现程度首先取决于其所处的阶段。某些过程的发生可以通过根据本发明的药物的预防性给药被阻断，而其他已经开始的病理学过程可以通过施用这些药物被抑制。对特定病理学过程的表现影响，如毒物施用的毒性作用所调节的，也取决于根据本发明的药剂的剂量、个体的躯体和其他特性、施用药物的策略、毒性负荷和其他因素。

申请人已经发现，当经口施用药剂时，上文说明的生理学上有优势的效果以特别强的程度被证明。这个现象似乎与活性物质进入肝的高速度和所述物质与肝酶相互作用的某些特性有关。该较不显著的效果在通过口腔黏膜、鼻的局部给药和吸入式给药也可以被观察到。

上文说明的效果显著地扩展了迄今为止已知的邻位乙二硫醇类的性质。它们已知的解毒活性用于减少急性戒断状况，即用于治疗由酒精中毒影响的人。对患者用2，3-二巯基丙烷磺酸钠治疗精神错乱酒精中毒，所述患者患有原始(第三)临床分期的酒精中毒，所述临床分期的特征是严重精神性障碍的出现。已知的抗氧化活性也很好地补充了邻位乙二硫醇类的新能力。之前申请人已经发现邻位乙二硫醇类能够减轻家庭水平宿醉(或酒精戒断综合征)状况的严重性，其暗示使用乙醇的有害结果，其出现在使用乙醇后的第二天。这个效果由VD在体内对乙醛的活性导致(专利RU第2157647C1号，2000)。目前，以在试验中新发现的效果为基础，可以断言邻位乙二硫醇类(作为活性物质)的效果通过它们的给药显示，其与使用AS的事实分离地发生，例如通过在摄入AS前数周(药物治疗过程)或数天，或数小时的期间内预防性给药显示。针对其他毒物有相同的现象。重要的是，注意申请人已经确定邻位乙二硫醇类对由醇类和其不同起源的代谢物引起的中毒的发病机制的普通联系的作用。

因此，很有理由对邻位乙二硫醇类的已知性质与上文说明的性质的协同作用得出结论，其允许为新目的，推荐其应用。

提出的药剂的药物形式可以包括适于经肠给药，特别是经口给药、通过探针给药、经鼻给药、通过口腔黏膜的局部(包括经颊和舌下)给药，或通过吸入或通过注射给药的形式。提出的药剂可以具有用于注射给药的溶液形式。在这种情况下，通过将根据本发明提出的活性物质与适当的液体成分混合，并且在相关制备设备的辅助下进行其给药，从而制备输注溶液。药物制剂可以表示组合物，并且可以便利的离散的给药单位的形式提供，可以药剂学领域熟知的任何方法配制。所有这些药学方法包括将活性物质与液体载体或细粉碎的固体载体或它们两者(如果需要)混合的步骤，随后的步骤是，将产品模压成期望的形状，如果这是需要的。

适于口服给药的药物制剂可以表现为离散的单位的形式，例如片剂、胶囊、扁囊剂，它们各自含有初步处方量的活性成分；或表现为粉末或颗粒的形式；或表现为溶液、悬浮液或乳液的形式。活性成分还可以表现为大丸剂或糊剂的形式，或以其纯的形式存在，即不含载体。用于口服给药的片剂和胶囊，除了附加的生理学上有活性的成分，也可以含有通常被接受的添加剂，例如黏合剂、填充剂、润滑性物质、松软物(fluffer)、湿润性物质。通过任选和一种或多种附加的成分以所述形式挤压或压模，可以制备片剂。在适当的机器中，可以通过挤压呈自由流动形式的活性成分，例如以任选方式与黏合剂、润滑性物质、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的粉末或颗粒，制备压制片剂。在适当的机器上，通过模-铸造粉状化合物的混合物(被惰性液体稀释剂湿润的混合物)，制备模制片剂。可以用根据本技术领域熟知的方法用壳包衣片剂。液体口服制剂可以呈例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或可以表现为在使用前用水或其他适当的溶剂混合的干产品的形式。这些液体制剂，除了附加引入的生理学活性成分，也可以含有通常被接受的添加剂，例如悬浮剂、非水性溶剂(其可以包括食用油)、矫味添加剂、芳香剂、着色剂或防腐剂。可以任选制备上文列举的形式，以提供其中含有的活性物质的缓慢或控制的排泄。

意欲通过口腔黏膜局部给药，例如通过经颊或舌下给药途径的形式包括含有在其矫味剂基质(例如碳水化合物，例如蔗糖、阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分的锭剂，以及在基质中含有活性成分的软锭剂，所述基质是例如明胶、甘油、碳水化合物、阿拉伯胶等。对于上文说明的活性物质的鼻内给药，可以使用的形式是例如气溶胶或可成粉的粉或滴剂。这些滴剂可以用水性或非水性基质制成，其也含有一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。液体气溶胶便于从加压的包装得到。对于吸入给药，根据本发明的化合物便于从用于制备气溶胶喷雾的吹入器、吸入式加压包装或其他方便的装置得到。在压力下的包装可以含有适当的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氧化碳或其他适当的气体。对于在压力下的气溶胶的情况，通过使用供应计量的量的阀提供喷雾，从而确定剂量单位。

可选择地，对于通过吸入或吹入给予根据本发明的物质，可以使用干粉末状混合物的形式，例如活性物质和相关粉末状基质的粉末状混合物，所述基质是例如乳糖、淀粉、滑石。粉末状组合物可以表现为单一剂量的形式存在，例如胶囊、药筒、明胶或粘着性硬膏剂包装，从上述形式可以通过吸入器或吹入器引入所述粉末。

如果需要，使用上文描述的形式，其适于提供活性成分的持续释放。

根据本发明的药物药剂也可以含有一种或多种其他活性成分，其添加，作为原则，用于增强由本发明提出的物质的作用，以及其可以用于获得添加的成分和根据本发明的化合物的协同作用。加入的活性成分可以是选自以下的成分：维生素、维生素前体、维生素衍生物、有机酸、有机酸衍生物、脂质、生理学上有活性的肽、氨基酸、氨基酸衍生物、酶、酶衍生物、酶前体、辅酶、辅酶衍生物、辅酶前体、碳水化合物、矿物质、金属离子源、蛋白和其混合物。例如，加入氨基酸是有优势的，其是神经递质，例如甘氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)。加入金属离子源是有优势的，因为由甲醇、乙二醇和很多其他毒物引起的中毒破坏水-电解质平衡，导致低钙血症，由此引起肌肉强直收缩。在这种情况下，加入二价金属离子源也是有优势的，因为它们中的一些，例如镁、钙、锰在酶催化中发挥重要作用，其构成辅酶组合物分的一部分。钙(作为很多过程的调节剂)的缺乏，如上文指出的，以及其代谢毒性抑制加速很多病理学过程的发展。作为在根据本发明的药剂组合物中有优势的添加剂也可以是脂质的来源，特别是磷脂，例如卵磷脂、糖脂，其他肝保护物，特别是维生素，例如α-生育酚、其前体、其衍生物，生理学上有活性的肽，例如神经肽，以及很多其他本技术领域已知的生理学上有活性的物质。

可以理解，除了上文部分列举的成分，根据本发明的药剂可以包括其他成分、药剂，其在这种应用领域中被认为是常规的，并且被用于本文特别讨论的药剂的形式。例如，用于口服给药的药物可以含有矫味剂或结构-形成剂。特别地，明显地涉及中毒预防的根据本发明的药剂可以配制成药物形式或非药物形式，例如配制成食物产品形式，特别是饮料。

含有分级剂量的优选形式是含有有效剂量的根据本发明活性物质的形式，如下文所述，或含适当部分的所述剂量的形式。

为了达到被推荐的目标，根据本发明，上文说明的含有有效量活性成分的药剂可以通过口服或不同的方便的途径以每日剂量0.1至250mg/kg(每千克患者体重)引入。一般成人的每日剂量水平通常的范围是约5mg至约10g，通常地在更小的约50mg至约2g的范围内，最优选的范围是从100至1000mg每天。以离散单位的形式提供的药剂的片剂或其他形式，为了其方便使用，可以含有在这种剂量下有效的量，或多个量，例如含有50mg至1000mg，通常为约200至500mg的单位。

根据本发明的药剂优选经口引入，采用精确的给药量和分别地，所述物质剂量应根据应用说明书或专家推荐给予。但是，实际使用的剂量取决于很多因素，其包括性别、年龄、体重、危险因素、毒物摄取引起的状况、个体的躯体和精神神经学特性等。在确定施用药剂的时间和持续时间(速度)时，应注意相同种类的因素。可以推荐药剂以过程的形式给药，当它在可能使用含酒精的饮料前可以被开处方时，其涉及中毒的风险或危害，和/或毒物进入生物的其他可能的途径(呼吸，吸入)，或在使用这类饮料(或通过其他方式使毒物进入生物)后一定的时间间隔内，或在使用之前和之后，或在使用含有毒物的饮料的不同的组合中。根据这一点，调节给予药剂的时刻和使用含酒精的饮料或AS或其他毒物的施用时刻之间的时间关系的上文所列举的和其他可能的备选者可以彼此部分组合。

对于肠胃外给药，通常使用特别制备的输注剂。对于它的制备，将根据本发明的活性物质与适当的溶剂混合。作为该溶剂可以使用特别调节的水。

下文显示的实施例说明了本发明的本质，但是不限制要求保护的发明的范围。

实施例1.二巯丙磺钠片剂

混合25g二巯丙磺钠(粉末状物质)、5g乳糖、10g二氧化硅气凝胶、30g淀粉、5g羟乙酸淀粉钠、5g硬脂酸镁、1g泛酸钙、7g叶酸，润湿所得混合物，充分搅拌，均化并且压片，得到0.5g片剂。

片剂配方

实施例2.用颗粒填充的速溶胶囊，其包括：

  成分  mg  二巯基丙醇  50  二巯基丁二酸  50  二巯丙磺钠  100  琥珀酸  100  柠檬酸钙  100  卵磷脂  50  氧化镁  50  盐酸吡哆醇  20

根据药理学技术中已知的技术制造颗粒。

用于上文描述的目的的应用已采用实验动物进行了检测。申请人主动对邻位乙二硫醇类的解毒行为(使用二巯丙磺钠作为实例)进行了研究。

实施例3.本工作的实验部分采用初始体重为150-250g的Wistar-100品系的雄性大鼠进行。这些动物在人工光照(每天12小时)的条件下饲养，并且自由接触标准复合饲料和水。

这些动物被分为4组(3个实验组，1个对照组)。每一组在进行实验前都被检测生化血液指标：甘油三酯，肝脏酶类：过氧化物过程强度的丙氨酸氨基转移酶(AlAT)、或血清谷丙转氨酶(SGPT)和天冬氨酸氨基转移酶(AsAT)指标-TBA-阳性产物(用硫代巴比土酸进行检测)，以及生物抗氧化系统的指标：尿酸，维生素E、A；SH基团。

在第一实验组(EG1)中，在没有预防也没有处理的情况下，使动物中毒；在一小时内对这些动物施用以明胶胶囊的形式的安慰剂。在第二实验组(EG2)中，在中毒前1小时，将明胶胶囊中的二巯丙磺钠以150mg每千克体重的量，经口给予这些动物。在第三实验组(EG3)中，在中毒后半小时内，对所述动物施用相同量的胶囊中的二巯丙磺钠。

为获得甲醇导致的急性中毒，将甲醇水溶液以1ml剂量经口和单次给予大鼠。

动物实验结果显示，中毒大鼠(EG1)的血浆中脂质过氧化终产物，TBA-阳性化合物的浓度数值较同期的二巯丙磺钠给药组(EG2，EG3)在增加方面有明确不同。EG1大鼠的主要内源性抗氧化剂-维生素E、A、SH基团的含量明显减少。所有三组动物的幅度图表的比较显示，维生素E水平的剧烈降低出现在只接受甲醇和安慰剂的动物中。同时接受二巯丙磺钠和甲醇的动物将维生素E的平均值维持在对照组数值的水平上。在其他内源性抗氧化剂：维生素A和SH基团的变化中观察到相同的模式。

也证明了，酶标记物对损伤性肝细胞的活性(AlAT，AsAT)在EG1中明显高于接受二巯丙磺钠的组。对EG2和EG3的生化指标的比较显示，接受二巯丙磺钠作为预防措施的EG2组动物，从中毒显著更好地存活。这在观察动物、它的行为和反应时也表现出来。

在中毒后12天内检查按照生物学伦理学准则断头处死的动物组织的结果显示，在EG1动物组织中发生最大损伤。在肺组织中，清楚地看到病灶性浸润、肺泡隔膜增厚和气肿部位。在心肌中，观察到心内膜血管的强烈充血、个体纤维的碎片化。在肝中，观察到肝细胞的颗粒状的和滴状的营养不良、中央静脉的强烈充血，存在二环细胞、扩散的梁(beam)结构。肾受到变化的影响最小，观察到一些血管的充血和脑层中的适度变化。

对于EG3动物，在组织中观察到类似变化，这些变化表现更不明显：肝更完整，保留了梁结构；心肌细胞中的营养不良变化更不明显；肺中没有气肿部位。接受二巯丙磺钠作为预防措施的EG2动物的组织中变化最小。在肝中，在中央静脉充血的情况下，肝细胞更完整，尽管也观察到颗粒状的营养不良。在肺中存在病灶性浸润。在心肌组织中存在肌细胞耗损。

本试验组织学研究的结果允许对效果得出如下结论：邻位二硫醇类对甲醇引起的急性中毒表现出了治疗性和预防性的性质。

实施例4.本研究的实验部分采用初始体重为150-250g的Wistar-100品系的雄性大鼠。这些动物在人工光照(每天12小时)的条件下饲养，并且自由接触标准复合饲料和水。

这些动物被分为4组(3个实验组，1个对照组)。每一组在开始实验前都被检测生化血液指标：甘油三酯，肝脏酶类：过氧化物过程强度的丙氨酸氨基转移酶(AlAT)、血清谷丙转氨酶(SGPT)和天冬氨酸氨基转移酶(AsAT)指标-TBA-阳性产物(用硫代巴比土酸进行检测)，碱性磷酸酶，以及生物抗氧化系统的指标：尿酸，维生素E、A；SH基团。

在第一实验组(EG1)中，在没有预防也没有处理的情况下，使动物中毒；在一小时内对这些动物施用以明胶胶囊形式的安慰剂。在第二实验组(EG2)中，在中毒前1小时，将明胶胶囊中的二巯丙磺钠以150mg每千克体重的量，经口给予这些动物。在第三实验组(EG3)中，在中毒后30分钟内，也对这些动物施用胶囊中的二巯丙磺钠。

为获得乙二醇导致的急性中毒，将乙二醇水溶液以1ml剂量经口和单次给予大鼠。

动物实验结果显示，中毒大鼠(EG1)的血浆中脂质过氧化终产物，TBA-阳性化合物的浓度数值较同期的二巯丙磺钠给药组(EG2，EG3)在增加方面有明确不同。EG1大鼠的主要内源性抗氧化剂-维生素E、A、SH基团的含量明显减少。所有三组动物的幅度图表的比较显示，维生素E水平的剧烈降低出现在只接受乙二醇和安慰剂的动物中。同时接受二巯丙磺钠和乙二醇的动物将维生素E的平均值维持在对照组的数值水平上。在其他内源性抗氧化剂：维生素A和SH基团的变化中也观察到相同的模式。EG1动物的碱性磷酸酶水平升高。

也证明了，酶标记物对损伤性肝细胞的活性(AlAT，AsAT)在EG1中明显高于接受二巯丙磺钠的组。对EG2和EG3的生化指标的比较显示，接受二巯丙磺钠作为预防措施的EG2动物，从中毒显著更好地存活。对照组动物的所述指标被证明是稳定的。

在中毒后12天内检查按照生物学伦理学准则断头处死的动物组织的结果显示，在EG1动物组织中存在最大损伤。在肺组织中，清楚地看到病灶性浸润、肺泡隔膜增厚和分离的气肿部位。在心肌中，观察到血管的强烈充血和营养不良性变化。在肝中，观察到肝细胞的颗粒状的和滴状的营养不良、中央静脉的强烈充血、非大量扩散的梁结构。在肾、小肠和胰腺中没有观察到可见的变化。

对于EG3动物，在组织中观察到类似变化，但是与EG1组相比，这些变化表现更不明显：肝保持得更完整，保留了梁结构；心肌细胞中的营养不良变化更不明显；尽管也观察到个体肌细胞肥大，肺中没有气肿部位，尽管肺泡隔膜增厚。接受二巯丙磺钠作为预防措施的EG2动物的组织中变化最小。在肝中，在中央静脉强烈充血的情况下，肝细胞保持得更完整，尽管也观察到颗粒状的营养不良。在肺中存在病灶性浸润。在心肌组织中存在肌细胞耗损。

本试验对动物组织的组织学研究结果允许对效果得出如下结论：邻位二硫醇类对乙二醇引起的急性中毒表现出了治疗性和预防性的性质。