用于防治动物身上的寄生虫的试剂

摘要

本发明涉及用于防治动物身上的寄生虫的新试剂，其包含制剂中的N－苯基吡唑，所述制剂包含脂族环状碳酸酯。

说明书

本发明涉及用于防治动物身上的寄生虫的新试剂，其包含在制剂中 的N-苯基吡唑类化合物，所述制剂包含脂族环状碳酸酯。

N-苯基吡唑类化合物及其良好的杀昆虫和杀螨活性从US 2006014802 A1、WO2005090313 A1、FR2834288 A1、WO09828277、 US06069157、WO200031043、DE19824487、WO09804530、WO09962903、 EP00933363、EP00911329、WO09856767、US05814652、WO09845274、 WO9840359、WO09828279、WO09828278、DE19650197、WO09824767、 EP00846686、EP00839809、WO09728126、EP00780378、GB02308365、 US05629335、WO09639389、US05556873、EP00659745、US05321040、 EP00511845、EP-A-234119、EP-A-295117和WO 98/24769中已知。尽 管利用许多N-苯基吡唑结构来实现该应用，大多数迹象表明，比较起来， 有一种出色的结构类型显示出最好的活性。1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯 基]-3-氰基-4-[(三氟甲基)亚磺酰基]-5-氨基吡唑(INN：氟虫腈)通常被 认为是这类化合物中防治大多数寄生虫的最有效的化合物。

N-苯基吡唑类化合物已经作为杀外寄生虫药上市超过10年了 (Hunter，J.S.，III，D.M.Keister和P.Jeannin.1994.Fipronil：A new compound for animal health.Proc.Amer.Assoc.Vet.Parasitol.39th Ann. Mtg.San Francisco，CA.Pg.48.)。它们以良好的和广谱的活性以及可接 受的兼容性而闻名。众所周知，现有的具有高含量DEE(Transcutol(乙 二醇单乙基醚))的制剂包含强烈的皮肤穿透(FR 1996-11446 A； Sicherheitsdatenblatt[安全数据表]：ISO/DIS 11014/29 CFR 1910.1200/ANSI Z400.1 Printing date 10/23/2001：TOP SPOT^TM：Fipronil 9.7％w/w)组分。通过制剂，这促进渗透进入皮脂腺和 上皮层(Skin distribution of fipronil by microautoradiography following topical administration to the beagle dog.Cochet，Pascal；Birckel，P.； Bromet-Petit，M.：Bromet，N.：Weil，A.；European Journal  of Drug Metabolism and Pharmacokinetics(1997)，22(3)，211-216.)。如果携带有 活性物质，皮脂腺的高浓度通过从皮脂腺的皮脂分泌可以有助于活性物 质的持久的有效性。然而，在常规制剂的情况下，N-苯基吡唑类化合物 渗入血液循环也是很可能的，因为各个毛囊通过血管供养，并且毛囊因 此仅仅由非常薄的屏障与血液循环隔开(Transfollicular drug delivery-Is it a reality？Meidan，Victor M.；Bonner，Michael C.；Michniak，Bozena B.； International Journal of Pharmaceutics(2005)，306(1-2)，1-14)。因此，活 性物质在动物上的有效性受到持续时间和浓度二者的限制，因为活性物 质进入血液循环，并且其在皮脂中的有效浓度因此而降低。

当前已知的制剂的这些缺点应当降低，其中改变制剂的基础性质， 而不会损失正面效果特性。为此目的，通过广泛分析和系列试验，我们 现在已经意外地从许多添加剂、溶剂和铺展剂中发现了能够增强N-苯基 吡唑类化合物的好的杀节肢动物效果特性的添加剂。

本发明涉及用于防治动物身上的寄生虫的新试剂，其包含制剂中的 N-苯基吡唑类化合物，所述制剂包含：

-脂族环状碳酸酯

-脂族环状或非环状聚醚。

本发明的杀节肢动物试剂是新的，并且与迄今为止描述过的制剂相 比，具有显著较好的和较长的持久效果，同时改善了使用者和靶标动物 的安全性。

对本领域的技术人员来说，N-苯基吡唑类化合物作为杀节肢动物活 性物质本身是已知，例如从上述文献中，这些文献在这里作为参考引入。

优选的苯基吡唑类化合物是式(I)的那些：

其中

X代表＝N-或C-R¹，

R¹和R³各自独立地代表卤素，

R²代表卤素、C_1-3-卤代烷基、S(O)_nCF₃或SF₅，

n代表0，1或2，

R⁴代表氢、氰基或下式的基团

或下列环状取代基之一：

R⁵代表氢、C_2-4-炔基、可以任选地被卤素或C_1-3-烷基单或多取代的 C_2-4-烯基，或R⁵代表C_1-4-烷基-(C＝O)-、C_1-4-烷基-S-、C_1-4-卤代烷 基-S-、-S(＝O)-C_1-4-烷基或-S(＝NH)-C_1-4-烷基、任选地被卤素取代的 苯基、任选地被卤素取代的呋喃基、-NR¹⁴R¹⁵基团、任选地被C_1-4- 烷基或C_1-4-卤代烷基单或多取代的环氧乙烷基团、或者任选地被 卤素、C_1-4-烷基或C_1-4-卤代烷基单或多取代的环丙基，

R⁶代表氢、C_1-4-烷基羰基或-NR¹⁶R¹⁷基团，

R⁷代表氢、C_1-4-烷基、C_1-4-烷基-S-或-NR⁹R¹⁰，

Y代表＝S、＝O、＝NH、＝N-C_1-4-烷基、＝N-OH或

R⁸代表C_1-4-烷基，

R⁹和R¹⁰各自独立代表氢、羟基或C_1-4-烷基，

R¹¹代表氢、C_1-4-烷基、-COO-C_1-4-烷基或-CONR¹²R¹³，

R¹²和R¹³各自独立代表氢或C_1-4-烷基，

R¹⁴和R¹⁵各自独立代表氢、C_1-4-烷基、C_1-4-卤代烷基或C_1-4-烷基-SO₂-，

R¹⁶和R¹⁷各自独立代表氢、C_1-4-烷氧基或C_1-4-烷基，其中C_1-4-烷基可 任选地被苯基、吡嗪基(pyranzinyl)或吡啶基取代，其中苯基、吡 嗪基(pyranzinyl)或吡啶基可被羟基、C_1-4-烷基，C_1-4-卤代烷基和/ 或C_1-4-烷氧基单或多取代，或者

R¹⁶和R¹⁷代表C_1-4-烷基羰基，C_1-4-烷氧基羰基，C_1-4-烷氧基-C_1-4-烷基羰 基或-(C＝O)NR²⁰R²¹基团，或者

R¹⁶和R¹⁷共同代表经双键与氮连接的＝CR¹⁸R¹⁹基团，

R¹⁸和R¹⁹各自独立代表任选地被羟基、C_1-4-烷基、C_1-4-卤代烷基和/或 C_1-4-烷氧基单或多取代的苯基，和/或R¹⁸和R¹⁹代表氢、C_1-4-烷基、 C_1-4-烯基或C_1-4-烷氧基，其中C_1-4-烷基、C_1-4-烯基或C_1-4-烷氧基可 以任选地被苯基取代，所述苯基任选地被羟基、C_1-4-烷基、C_1-4-卤 代烷基和/或C_1-4-烷氧基单或多取代，

R²⁰和R²¹各自独立代表氢、C_1-4-烷基或任选地被羟基、C_1-4-烷基、C_1-4- 卤代烷基和/或C_1-4-烷氧基单-或多取代的苯基，

R²²代表C_1-4-烷基。

卤素优选地代表氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。

C_1-4-烷基代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。

C_1-4-卤代烷基代表具有1至4个碳原子的、被一个或多个相同或不 同的卤素原子取代的直链或支链烷基；还包括全卤代烷基化合物。优选 的是氟代烷基。实例为-CF₂H、-CF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃。

优选地，取代基具有下列含义：

X优选代表C-R¹。

R¹和R³优选各自独立地代表氯或溴。

R²优选代表C_1-3-卤代烷基或SF₅。

R⁴优选代表氢、氰基或下式的基团

或下列环状取代基之一：

R⁵优选代表氢、C_2-3-炔基、可以任选地被卤素或C_1-3-烷基单取代的 C_2-3-烯基；或R⁵优选代表C_1-3-烷基-(C＝O)-、C_1-3-烷基-S-、C_1-3-卤 代烷基-S-、-S(＝O)-C_1-3-烷基或-S(＝NH)-C_1-3-烷基、任选地被卤素取 代的苯基、任选地卤素取代的呋喃基、基团-NR¹⁴R¹⁵、任选地被C_1-3- 卤代烷基取代的环氧乙基基团或者任选地被卤素、C_1-4-烷基或C_1-4- 卤代烷基单或多取代的环丙基。

R⁶优选代表氢、C_1-3-烷基羰基或-NR¹⁶R¹⁷基团。

R⁷优选代表氢、C_1-4-烷基、C_1-4-烷基-S-或-NR⁹R¹⁰。

Y优选代表＝S、＝O、＝NH、＝N-OH或

R⁸优选代表C_1-3-烷基。

R⁹和R¹⁰优选各自独立代表氢、羟基或C_1-3-烷基。

R¹¹优选代表氢、C_1-4-烷基或-CONR¹²R¹³。

R¹²和R¹³优选各自独立代表氢或C_1-3-烷基。

R¹⁴和R¹⁵优选各自独立代表氢、C_1-3-烷基，C_1-3-卤代烷基或C_1-3-烷基 -SO₂-。

R¹⁶和R¹⁷优选各自独立代表氢、C_1-3-烷氧基或C_1-3-烷基，其中C_1-3-烷 基可任选地被苯基、吡嗪基或吡啶基取代，其中苯基、吡嗪基或吡 啶基可被羟基、C_1-3-烷基，C_1-3-卤代烷基和/或C_1-3-烷氧基单或二取 代，或者

R¹⁶和R¹⁷代表C_1-4-烷基羰基、C_1-4-烷氧基羰基、C_1-4-烷氧基-C_1-4-烷基羰 基或-(C＝O)NR²⁰R²¹基团，或者

R¹⁶和R¹⁷共同代表经双键与氮连接的＝CR¹⁸R¹⁹基团。

R¹⁸和R¹⁹优选各自独立代表任选地被羟基、C_1-3-烷基、C_1-3-卤代烷基和 /或C_1-3-烷氧基单-或二取代的苯基，和/或R¹⁸和R¹⁹代表氢、C_1-3- 烷基、C_1-3-烯基或C_1-3-烷氧基，其中C_1-3-烷基、C_1-3-烯基或C_1-3- 烷氧基可以任选地被苯基取代，所述苯基任选地被羟基、C_1-4-烷基、 C_1-4-卤代烷基和/或C_1-4-烷氧基单-或二取代。

R²⁰和R²¹优选各自独立代表C_1-3-烷基或任选地被羟基、C_1-3-烷基、C_1-3- 卤代烷基和/或C_1-3-烷氧基单-或二取代的苯基。

R²²代表C_1-3-烷基。

特别优选地，式(I)取代基具有下列含义：

X代表C-R¹。

R¹和R³各自代表Cl。

R²代表CF₃。

R⁴代表CN，-C(＝S)NH₂或-C(＝O)CH₃。

R⁵代表-SCHF₂、-S(＝O)CF₃、-S(＝O)CH₃、-S(＝O)CH₂CH₃或代表1-三 氟甲基环氧乙基基团。

R⁶代表氨基或下列基团之一

根据本发明，能被使用的化合物的优选实例在下面列出：

根据本发明，能被使用的化合物的特别优选实例是：

尤其特别优选的N-芳基吡唑的实例为氟虫腈。

非常特别优选的N-芳基吡唑的另一个实例为5-氨基-4-三氟甲基亚 磺酰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-硫代氨甲酰基吡唑。

取决于取代基的性质和排布，活性物质可以，如果合适，以各种立 体异构形式，尤其是作为对映体和外消旋物，存在。根据本发明，既可 以使用纯立体异构体也可以使用其混合物。

如果合适，活性物质还可以以它们的盐的形式使用，其中适合的是 药物学上可使用的酸加成盐和碱式盐。

适合的药物学上可使用的盐是无机酸或有机酸(例如羧酸类或磺酸 类)的盐。可以提到的实例为盐酸、硫酸、乙酸、羟基乙酸、乳酸、琥 珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸，葡萄糖酸、 亚甲基双羟萘酸、谷氨酸或天冬氨酸的盐。适合的药物学上可使用的碱 式盐为，例如，碱金属盐，例如钠盐或钾盐，和碱土金属盐，例如镁盐 或钙盐。

此外还可以以活性物质的溶剂化物形式来使用它们，尤其是水合 物。溶剂化物理解为意味着活性物质自身的溶剂化物(尤其是水合物) 和活性物质盐的溶剂化物(尤其是水合物)两者。

作为固体，活性物质在某些情况下可以形成多种结晶变型。在药剂 中有利地使用具有适合的溶解特性的稳定变型。

除非另外指明，百分比数据应理解为基于完成制剂重量的重量百分 比。

通常，所述试剂按重量计包含1至27.5％的芳基吡唑，优选地按重 量计5至20％，特别优选地按重量计7.5至15％。

脂族环状碳酸酯优选为碳酸乙二酯或碳酸丙二酯，还可以使用混合 物。

制剂中脂族环状碳酸酯的含量可以在按重量计10％至按重量计70 ％的范围内广泛地变化，优选地按重量计从12.5至50％，特别优选地 按重量计从15至40％。

脂族环状和或非环状醚是本身已知的化合物。优选地，它们是来自 具有最多8个碳原子的二醇的醚，所述二醇例如是，乙二醇、二乙二醇、 丙二醇、二丙二醇。在非环状醚中，一个或两个OH基团载有C_1-4-烷基， 优选地，只有一个OH基团被醚化；特别优选的实例为：二乙二醇单乙 醚、二乙二醇单丙醚、二丙二醇单丙醚。优选的5-或6-元环状醚具有环 氧原子和4或5个环碳原子，并且任选地载有C_1-4-烷基取代基；优选地， 它们直接在环上或在C_1-4-烷基取代基上载有游离的OH基团。特别优选 的实例为四氢糠醇。根据本发明的试剂中脂族环状和或非环状醚的含量 可以在按重量计20至77.5％的广泛范围内变化，并且在按重量计在25 至65％范围内的含量和在按重量计25至50％范围内的含量分别是特别 优选的和非常特别优选的。

根据优选的实施方案，本发明的试剂可以另外包含一种或多种具有 最多三个碳原子的二元醇或三元醇和具有6至18个碳原子的有机脂肪 酸的酯。作为醇组分，根据本发明使用的酯包含具有最多三个碳原子的 二元醇或三元醇，例如，乙二醇、丙二醇或甘油。通常，醇的至少两个， 优选全部羟基被酯化。酯的酸组分是具有6至18个碳原子的脂肪酸， 可以是直链或支链的并且是单或多不饱和的。可以使用混合酯或者各种 类型酯的混合物。优选的甘油三酯为辛酸/癸酸甘油三酯 以及辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯。同样地，优选的是丙二醇与辛酸和/或 癸酸的酯(丙二醇辛酸酯癸酸酯)。特别优选地，这些辛酸/癸酸的甘油 或丙二醇酯具有0.08-1.3Pa.s的粘度范围(20℃)，并且优选为 0.08-0.40Pa.s。还可以使用它们的具有上述粘度范围的聚环氧乙烷-、聚 环氧丙烷-和/或碳酸丙二酯修饰的衍生物。作为实例提到具有 0.09-0.12Pa.s粘度范围的丙二醇二辛酸酯、丙二醇辛酸酯癸酸酯、具有 0.23Pa.s平均粘度的辛酸/癸酸二环氧甘油基琥珀酸酯 (Capryl-Caprin-Diglyceryl-Succinat)、具有0.27-0.30Pa.s粘度的中链辛酸/ 癸酸甘油三酯。

根据本发明的液体制剂可以包含一种或多种上述的酯。通常，根据 本发明的试剂按重量计包含0至40％比例的酯或酯混合物，优选地为按 重量计1至35％，特别优选地为按重量计1至12.5％并且非常特别优选 地为按重量计2.5至7.5％。

如果合适，常规的有机或无机抗氧化剂可以被用来稳定所述制剂。 作为无机抗氧化剂为，例如，亚硫酸盐和亚硫酸氢盐，尤其是亚硫酸氢 钠。优选酚类抗氧化剂，例如苯甲醚、丁基羟基甲苯和羟基苯甲醚，和 它们彼此的混合物。通常，使用按重量计0.01至1％，优选地0.05％至 0.5％，特别优选地按重量计0.075至0.2％。

提到的制剂成分，尤其是有机酯，可以借助酸化剂稳定化以防止可 能的水解降解。适合的酸化剂为药物学上可接受的酸，尤其是羧酸类， 例如，琥珀酸、酒石酸、乳酸或柠檬酸。它们优选的含量在按重量计0 至0.5％的范围之内，但是优选按重量计0至0.2％。

可以使用具有＜30mN/m，优选＜20mNm的低表面张力的，基于聚甲 氧基硅氧烷的聚合物表面活性剂，作为进一步的制剂助剂来改善铺展 性。上述表面活性剂是已知的乙氧基化和/或丙氧基化的，优选为中性的 或特别优选为阳离子的制剂助剂。作为优选的聚合物助剂的实例提到来 自Bayer GE Siliconics GmbH的甲氧基硅烷/环氧乙烷共聚物Belisil Silvet L 77。这些制剂助剂的含量可以在按重量计0.01至1.0％的广泛范 围内适当变化。优选的范围为按重量计0.2至0.4％。

如果合适，制剂可以进一步包含药物学上可接受的助剂和添加剂。

根据本发明的试剂还可以包含一种或多种其它的活性物质作为芳 基吡唑类化合物的组合参与物。作为上述联合活性物质的优选实例提 到：生长抑制剂，例如，甲壳质生物合成抑制剂，例如苯甲酰基苯基脲 类(例如杀铃脲(Triflumuron)、虱螨脲(Lufenuron))；苯基噁唑啉类 (例如乙螨唑(Etoxazol))；保幼激素类似物(例如烯虫酯(Methopren)、 烯虫乙酯(Hydropren)、吡丙醚(Pyriproxifen))以及这些活性物质彼此的 混合物。它们的含量可以在按重量计0.1至7.5％的广泛范围内变化，但 是优选地为按重量计0.25至5.0％，特别优选地为按重量计0.25至2.5 ％。

根据本发明的制剂可以还包含增效剂。在本申请意义上的增效剂应 理解为意味着它们本身不具有期望的活性，但是作为混合参与物能够增 加活性物质活性的化合物。这里以举例方式提到的是胡椒基丁醚、 MGK264、增效炔醚、脱叶磷(S，S，S-Tributylphosphorotrithioat)。

根据本发明的试剂是与环境友好的，并且与已知试剂相比具有降低 的毒性。因此，它们对使用者友好并且此外其特点在于容易处理。该试 剂具有有利的＞70℃的闪点，并且因此能够在不需要另外的防爆措施的 简单设备中制造。

因为具有有利的温血动物毒性，本发明的试剂适于防治在动物，尤 其是温血动物，特别优选为哺乳动物身上的寄生节肢动物，尤其是昆虫 和蜘蛛类，尤其特别是蚤类和蜱类。这些动物可以是家畜和有益动物以 及动物园动物、实验室动物、试验用动物和宠物。

这里描述的试剂特别用于对抗宠物和有益动物身上的外寄生虫。

本发明的试剂对害虫的全部或个别发育阶段具有活性，并且对抗性 或普通敏感的害虫种类具有活性。

所述害虫包括：

虱目(Anoplura)，例如，血虱属(Haematopinus spp.)、长颚虱 属(Linognathus spp.)、管虱属(Solenopotes spp.)、虱属(Pediculus spp.)、 阴虱属(Pthirus spp.)；

食毛目(Mallophaga)，例如，Trimenopon spp.、短羽虱属(Menopon spp.)、Eomenacanthus spp.、体虱属(Menacanthus spp.)、啮齿属 (Trichodectes spp.)、猫毛虱属(Felicola spp.)、Damalinea spp.、牛 毛虱属(Bovicola spp.)；

双翅目(Diptera)，短角亚目(Brachycera)，例如，斑虻属(Chrysops spp.)、虻属(Tabanus spp.)、蝇属(Musca spp.)、Hydrotaea spp.、 腐蝇属(Muscina spp.)、Haematobosca spp.、血蝇属(Haematobia spp.)、 厩蝇属(Stomoxys spp.)、厕蝇属(Fannia spp.)、舌蝇属(Glossina spp.)、 绿蝇属(Lucilia spp.)、丽蝇属(Calliphora spp.)、火蝇属(Auchmero- myia spp.)、瘤蝇属(Cordylobia spp.)、旋锥蝇属(Cochliomyia spp.)、 金蝇属(Chrysomyia spp.)、麻蝇属(Sarcophaga spp.)、污蝇属(Wohlfartia spp.)、胃蝇属(Gasterophilus spp.)、Oesteromyia spp.、肿蝇科(Oedemagena spp.)、皮蝇属(Hypoderma spp.)、牛虻属(Oestrus spp.)、鼻狂蝇属 (Rhinoestrus spp.)、蜱蝇属(Melophagus spp.)、虱蝇属(Hippobosca spp.)；

双翅目(Diptera)，长角亚目(Nematocera)，例如，库蚊属(Culex spp.)、伊蚊属(Aedes spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)、库蠓属(Culicoides spp.)、白蛉属(Phlebotomus spp.)、蚋属(Simulium spp.)；

蚤目(Siphonaptera)，例如，栉头蚤属(Ctenocephalides spp.)、 冠蚤属(Echidnophaga spp.)、角叶属(Ceratophyllus spp.)、蚤属(Pulex spp.)；

后气孔亚目(Metastigmata)，例如，玻眼蜱属(Hyalomma spp.)、 扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、牛蜱属(Boophilus spp.)、钝眼蜱属 (Amblyomma spp.)、血蜱属(Haemaphysalis spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、锐缘蜱属(Argas spp.)、钝缘蜱属 (Ornithodorus spp.)、残喙蜱属(Otobius spp.)；

中气门亚目(Mesostigmata)，例如，皮刺螨属(Dermanyssus spp.)、 禽刺螨属(Ornithonyssus spp.)、肺刺螨属(Pneumonyssus spp.)；

前气门亚目(Prostigmata)，例如，攫螨属(Cheyletiella spp.)、 Psorergates spp.、肉螨属(Myobia spp.)、蠕形螨属(Demodex spp.)、 新恙螨属(Neotrombicula spp.)；

无气门亚目(Astigmata)，例如，螨属(Acarus spp.)、癣螨属 (Myocoptes spp.)、痒螨属(Psoroptes spp.)、皮螨属(Chorioptes spp.)、 耳癞螨属(Otodectes spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、痂螨属(Notoedres spp.)、膝螨属(Knemidocoptes spp.)、Neoknemidocoptes spp.、胞螨 属(Cytodites spp.)、Laminosioptes spp.；

对对抗下列的作用给予特别强调：蚤类(蚤目(Siphonaptera)，例 如，栉头蚤属(Ctenocephalides spp.)、冠蚤属(Echidnophaga spp.)、 角叶属(Ceratophyllus spp.)、蚤属(Pulex spp.))，蜱类(玻眼蜱属 (Hyalomma spp.)、扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、牛蜱属(Boophilus spp.)、钝眼蜱属(Amblyomma spp.)、血蜱属(Haemaphysalis spp.)、 革蜱属(Dermacentor spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、锐缘蜱属(Argas spp.)、钝缘蜱属(Ornithodorus spp.)、残喙蜱属(Otobius spp.))和 上述的双翅目(Diptera)(斑虻属(Chrysops spp.)、虻属(Tabanus spp.)、 蝇属(Musca spp.)、Hydrotaea spp.、腐蝇属(Muscina spp.)、Haemato- bosca spp.、血蝇属(Haematobia spp.)、厩蝇属(Stomoxys spp.)、厕 蝇属(Fannia spp.)、舌蝇属(Glossina spp.)、绿蝇属(Lucilia spp.)、 丽蝇属(Calliphora spp.)、火蝇属(Auchmeromyia spp.)、瘤蝇属 (Cordylobia spp.)、旋锥蝇属(Cochliomyia spp.)、金蝇属(Chrysomyia spp.)、麻蝇属(Sarcophaga spp.)、污蝇属(Wohlfartia spp.)、胃蝇 属(Gasterophilus spp.)、Oesteromyia spp.、肿蝇科(Oedemagena spp.)、 皮蝇属(Hypoderma spp.)、牛虻属(Oestrus spp.)、鼻狂蝇属(Rhinoestrus spp.)、蜱蝇属(Melophagus spp.)、虱蝇属(Hippobosca spp.))。

有益动物和饲养动物包括哺乳动物，例如，牛、马、羊、猪、山羊、 骆驼、水牛、驴、兔、扁角鹿、驯鹿，毛皮动物，例如，貂、灰鼠、浣 熊，鸟类，例如，母鸡、鹅、火鸡、鸭。

实验室动物和试验用动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔、金仓鼠、狗 和猫。

宠物包括狗和猫。

特别强调在猫和狗上的应用。

所述应用既可以是预防性的也可以是治疗性的。

优选地，根据本发明的液体制剂用于点注(sopt-on)、浇淋(pour-on) 或喷洒施用，其中喷洒施用可以通过例如使用泵送喷洒或气溶胶喷洒 (加压喷洒)。针对特别指示，制剂还可以在用水稀释后作为浸泡浴 (Tauchbad)使用；在这种情况下，制剂应该包含乳化添加剂。

优选的施加形式是泵送喷雾、浇淋和点注。点注应用是尤其特别优 选的。

根据本发明的制剂的特点在于与常规“单剂量(Single-Dose)”塑 料管的优异兼容性，以及它们在各种气候地区的储藏稳定性。它们具有 低粘度并且能够没有任何问题的施加。

根据本发明的液体制剂可以通过使用，例如，常规的搅拌容器或其 它适合的仪器将相应数量的组分彼此混合来制备。如果成分需要的话， 还可以在保护气氛中或者使用其它方法来排除氧气地操作。

实施例

实施例1

100ml的液体制剂，由下列组成

10.0g的5-氨基-4-三氟甲基亚磺酰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-硫 代氨基甲酰基吡唑

72.7g的二乙二醇单乙醚

25.0g的碳酸丙二酯

5.0g的丙二醇辛酸酯癸酸酯

0.1g的丁基羟基甲苯

0.2g的丁基羟基苯甲醚

实施例2

100ml的液体制剂，由下列组成

10.5g的氟虫腈

57，75g的二乙二醇单乙醚

40.0g的碳酸丙二酯

5.0g的丙二醇辛酸酯癸酸酯

0.1g的丁基羟基甲苯

0.2g的丁基羟基苯甲醚

实施例3

100的液体制剂，由下列组成

10.5g的氟虫腈

72.75g的二乙二醇单乙醚

25.0g的碳酸丙二酯

5.0g的丙二醇辛酸酯癸酸酯

0.1g的丁基羟基甲苯

0.2g的丁基羟基苯甲醚

实施例4

100ml的液体制剂，由下列组成

10.0g的5-氨基-4-三氟甲基亚磺酰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-硫 代氨基甲酰基吡唑

57.7g的二乙二醇单乙醚

40.0g的碳酸丙二酯

5.0g的丙二醇辛酸酯癸酸酯

0.1g的丁基羟基甲苯

0.2g的丁基羟基苯甲醚

实施例5

100ml的液体制剂，由下列组成

11.4g的氟虫腈

60.0g的二乙二醇单乙醚

25.0g的碳酸丙二酯

5.0g的丙二醇辛酸酯癸酸酯

0.12g的丁基羟基甲苯

0.2g的丁基羟基苯甲醚

0.25g的Silvet L 77，来自Bayer GE Siliconics GmbH

对比实施例

市售可得的10％氟虫腈点注(spot-on)制剂，来自Merial Ltd.，3239 Satellite Blvd.，Duluth，GA 30096-4640，USA的商品名FRONTLINE。

生物学实施例

精确地按重量计量加入测试的制剂，以确保更好的可比较性。为此 目的，将20根移液管的含氟虫腈商业制剂(比较实施例)注入玻璃瓶 中，并且同样使用代码进行盲测。

使用Eppendorf移液管(体积至0.95ml)将各样品作为单独的点施 加到颈部(猫类和较小的狗)。对于超过1ml施加体积，将该体积平分 并且作为两个相距约10cm的点施加到颈部。

根据实施例2和4的，针对对抗蚤类和蜱类活性的进一步实验室试 验表明，根据本发明的上述制剂的制品具有对抗蜱类和蚤类非常好的和 持久的作用，在本测试中，也一致优于现有技术。此外，根据本发明的 上述制剂的制品在它们被靶标动物和使用者耐受方面是出众的，并且它 们因此非常适用于防治小型动物身上的蚤类和蜱类。因此，例如，根据 实施例2口服摄取2x制剂后和根据实施例4口服摄取3×制剂后，比现 有技术的制剂更好的耐受。

A.在狗身上对抗蚤类(猫栉头蚤(Ctenocephalides felis))的活性

在第-4和-1天期间，以每条狗使用约100头成熟的未进食的猫 栉头蚤(Ctenocephalides felis)的量来侵染狗1-2次。将蚤类置于动物 的颈部。

在第0天，通过检查唤醒动物身上的蚤类来调查在狗上侵染的结果。 记录活蚤类的数目。

在蚤类计数之后，处理动物。对照组的狗不进行处理。将待检验的 药剂作为点注以0.1-0.15ml/kg体重的施药量，或者作为喷雾以 1-1.5ml/kg体重的施药量给药至动物皮肤。在第0天进行一次施用。仅 仅使用临床上健康的动物。

在第1和2天，检查所有狗身上的活蚤类。将结果与初始数据一起 记录。

在第7、14、21、28和35天并且，如果合适，还在第42和49天， 以每条狗使用约100头成熟的未进食的猫栉头蚤(Ctenocephalides felis) 的量再次侵染所有狗。在所有情况下在再次侵染一天之后，检查所有狗 身上的活蚤类。将结果与初始数据一起记录。

如果在再次侵染后24至48小时之间，发现＞95％的效力，并且该效 果持续至少3-4星期，那么制剂被认为是非常有效的。

使用根据Abbott的修正公式计算效力：

KG：对照组；BG：处理组

发现制剂实施例2和4的药剂，分别以0.1和0.15ml/kg的剂量点注 使用，对猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)非常有效。

B.在狗身上对抗蜱类(血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)、变异革蜱(Dermacentor variabilis))的活性

在第-4和-1天期间，使用2％(Bayer AG，活性物质：盐 酸甲苯噻嗪)(0.1ml/kg体重)使狗镇静。一旦所有狗都已经安静(在 约10-15分钟之后)，将它们转移到运送箱中，并且将50头血红扇头蜱 (Rhipicephalus sanguineus)或变异革蜱(Dermacentor variabilis)(25♀， )施加于动物颈部。在约11/2小时之后，将动物从输送箱重新转移到 笼中。

在第0天，通过检查唤醒动物身上的蜱类来调查在狗身上侵染的成 果。在头和耳朵区域(包括耳朵的褶皱)，在颈部区域，在下腹上，在 下胸上，在脚趾和四肢的侧面和中间进行彻底的搜索。记录正在吸食的 活蜱类数目。除去死亡蜱类。

在蜱类计数之后，处理动物。对照组的狗不进行处理。将待检验的 药剂作为点注以0.1-0.15ml/kg体重的施药量，或者作为喷雾以 1-1.5ml/kg体重的施药量给药至动物皮肤。在第0天进行一次施用。仅 仅使用临床上健康的动物。

在第1和2天，检查所有狗上的活的和死亡的吸食蜱类。将结果与 初始数据一起记录。在第2天，从狗上除去所有活的和死亡的蜱类。

在第7、14、21、28和35天并且，如果合适，还在第42和49天， 在所有情况下以每条狗使用50头血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus) 或变异革蜱(Dermacentor variabilis)(25♀，)的量再次侵染所有狗。 在所有情况下在再次侵染两天之后，检查所有狗上的活的和死亡的吸食 蜱类。将结果与初始数据一起记录。在再次侵染之后第二天，从狗上除 去所有活的和死亡的蜱类。

如果在第2天并且在所有情况下在再次侵染之后第二天，发现＞90％ 的效力，并且该效果持续至少3星期，那么制剂被认为是非常有效的。

为了计算效力，使用根据Abbott的修正公式：

KG：对照组；BG：处理组

发现制剂实施例2和4的药剂，分别以0.1和0.15ml/kg的剂量点注 使用，对血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)非常有效。

C.在猫类上对抗蚤类(猫栉头蚤(Ctenocephalides felis))的活性

在第-1天，以每只猫使用约100头成熟的未进食的猫栉头蚤 (Ctenocephalides felis)的量来侵染猫。将蚤类置于动物的颈部。

在第0天，通过检查唤醒动物身上的蚤类来调查在猫上侵染的结果。 记录活蚤类的数目。

在蚤类计数之后，处理动物。对照组的猫类不进行处理。将待检验 的药剂作为点注以0.1-0.15ml/kg体重的施药量给药至动物皮肤。在第0 天进行一次应用。仅仅使用临床上健康的动物。

在第2天，检查所有猫身上的活蚤类。将结果与初始数据一起记录。

在第7、14、21、28和35天并且，如果合适，还在第42和49天， 以每只猫使用约100头成熟的未进食的猫栉头蚤(Ctenocephalides felis) 的量再次侵染所有猫类。在所有情况下在再次侵染两天之后，检查所有 猫类身上的活蚤类。将结果与初始数据一起记录。

如果在第2天和在所有情况下再次侵染之后第二天，发现＞95％的 效力，并且该效果持续至少3-4星期，那么制剂被认为是非常有效的。

使用根据Abbott的修正公式计算效力：

KG：对照组；BG：处理组

发现制剂实施例2和4的药剂，分别以0.1和0.15ml/kg的剂量点注 施用，对猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)非常有效。

D.在猫身上对抗蜱(篦子硬蜱(Ixodes ricinus))的活性

在所有情况下，在第-2天，使用温和的镇静剂使猫镇静(马来酸 乙酰丙嗪)。一旦所有猫已经安静(在约10-15分钟之后)，每只猫30-50 头篦子硬蜱(Ixodes ricinus)(15-25♀，15-)施加于动物颈部。

在第-1天，通过检查唤醒动物的蜱类来调查在猫身上侵染的成果。 在头和耳朵区域，在颈部区域，在下腹上，在下胸上，在侧腹上和在四 肢上进行彻底的搜索。记录吸食的活蜱类数目。除去死亡蜱类。

在蜱类计数之后，将动物分组。在第0天进行处理。对照组的猫类 不进行处理。将待检验的药剂作为点注以0.1-0.15ml/kg体重的施药量给 药至动物皮肤。在第0天进行一次施用。仅仅使用临床上健康的动物。

在第2天，检查所有猫类上的活的和死亡的吸食蜱类。将结果与初 始数据一起记录。从猫上除去所有活的和死亡的蜱类。

在第7、14、21、28和35天并且，如果合适，还在第42和49天， 在所有情况下以每只猫30-50头篦子硬蜱(Ixodes ricinus)(15-25♀， 15-)的量再次侵染所有猫类。在所有情况下在再次侵染两天之后， 检查所有猫类上的活的和死亡的吸食蜱类。将结果与初始数据一起记 录。在再次侵染之后第二天，从猫上除去所有活的和死亡的蜱类。

如果在第2天并且在所有情况下在再次侵染之后第二天，发现＞90％ 的效力，并且该效果持续至少3星期，那么制剂被认为是非常有效的。

使用根据Abbott的修正公式计算效力：

KG：对照组；BG：处理组

发现根据制剂实施例2和4的药剂，以0.1-0.15ml/kg的剂量点注使 用，对篦子硬蜱(Ixodes ricinus)非常有效。

E.对抗蚤类和蜱类经5至7星期的效力

在经五至七星期的时期内，测试根据本发明的试剂对抗蚤类和蜱类 的效力。根据A至D项的描述进行测试。结果在表1a、1b、2a、2b和 3中显示。