含有血管紧张素转化酶抑制剂、B族维生素和银杏叶提取物的药物组合物

摘要

本发明涉及一种含有药用剂量的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及其活性代谢产物或其可药用盐中的一种、药用剂量的B族维生素中的一种或几种、药用剂量的银杏叶提取物(GbE)及可药用载体的药物组合物。以及该药物组合物在制备用于治疗、预防或延缓脑卒中的药物中的用途。本发明提供的药物组合物制成的药物，在治疗、预防或延缓脑卒中疾病方面优于单纯的降压药物，且更方便患者服用。本发明属于药学领域。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有药用剂量的血管紧张素转化酶抑制剂、药用剂量的B族维生素中的一种或几种、药用剂量的银杏叶提取物以及可药用载体的药物组合物，以及该药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓脑卒中的药物中的用途。本发明属于药学领域。

背景技术

在我国，脑卒中既是造成死亡的最主要原因之一，也是持续致残及丧失生活自理能力的主要原因。这就使得选择理想的降压药物，在降压的同时进一步减少脑卒中危险显得更加重要[范利，控制高血压、高血脂与预防脑卒中的关系，人民军医，2004，47(8)：479-481；张红叶等，我国十组人群脑卒中危险因素的前瞻性研究，中国慢性病预防与控制，1996，4(4)：150-152]。

高血压防治的最终目的是控制危险因素、保护靶器官和提高患者的生存率，而血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药对此有不可替代的作用，是临床控制血压最常用药物。依那普利(enalapril)是一种无疏基、长效、口服ACEI，每日仅需口服一次，常用剂量为5-20mg，临床广泛用于治疗轻、重度高血压病。其他临床常用的ACEI还有：贝那普利(benazepril)、赖诺普利(lisinopril)、福辛普利(fosinopril)、咪达普利(imidapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、卡托普利(captopril)等。

ACEI降压药物在临床上还存在一定问题，首先其降压疗效有一定限度，大量文献报道总有效率仅为50％～60％左右，40％～50％无效或疗效不显著。与其他降压药相比，ACEI降压药的靶器官保护作用无明显优势。2003年欧洲心脏病学会高血压治疗指南报道，在对包括46553名随机患者的5个试验研究中，比较ACEI与传统药物的疗效，评价指标包括总死亡率、心血管死亡率、所有心血管事件、心肌梗死和心力衰竭，结果未发现ACEI在上述方面优于老药。

B维生素有B1、B2、B6、B12、B4、叶酸、烟酸、泛酸和生物素等。

维生素B12又叫钴胺素，参与制造骨髓红细胞，防治恶性贫血。叶酸是一种广泛存在于绿色蔬菜中的B族维生素，化学名称为“蝶酰谷氨酸”。叶酸对人体有重要的营养作用。人类(或其它动物)如缺乏叶酸可引起巨幼红细胞性贫血和白细胞减少症。

银杏叶提取物(GbE)为银杏科植物银杏(Ginkgo biloba L.)的干燥叶提取物。通过现代提取工艺制成，为浅黄棕色可流动性粉末，有固有的香气，味苦。主要化学活性成份为总黄酮及总内酯。到目前为止已知其化学成分的银杏叶提取物多达160余种。主要有黄酮类、萜类、酚类、生物碱、聚异戊烯、奎宁酸、亚油酸、蟒草酸、抗坏血酸、a-己烯醛、白果醇、白果酮等。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种药物组合物，该药物组合物含有药用剂量的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及其活性代谢产物或其可药用盐中的一种、药用剂量的B族维生素中的一种或几种、药用剂量的银杏叶提取物及可药用载体。本发明提供的药物组合物制成的药物，在治疗高血压的有效效果的基础上，具有一定的预防脑卒中的有益效果。

在临床实践或是已经发表的科研文献中，我们尚未发现ACEI类抗高血压药物、B族维生素和银杏叶提取物联合用于心血管疾病的治疗。在实验中，我们惊讶地发现，本发明提供的含有药用剂量的ACEI类抗高血压药物和药用剂量的B族维生素及药用剂量的银杏叶提取物的组合物制成的药物，除对高血压有良好的治疗效果外，还能明显预防脑卒中，从而降低脑卒中的发生率。我们正在进行的药物组合物分子生物学作用机制的部分研究结果提示：ACEI类抗高血压药物合并B族维生素及银杏叶提取物的联合应用，除该组合物产生更加稳定的降低血压效果外，还能通过如下作用预防高血压并发症的发生：①保护血管内皮细胞，免于糖基化终末产物和低密度脂蛋白氧化修饰引起的内皮损伤；②激活抗凝系统，增加血管扩张因子及血小板修饰因子的释放，减少血栓形成，增强内皮细胞和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)的连接，进一步促进纤维蛋白溶解系统的功能。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种药物组合物，含有药用剂量的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及其活性代谢产物或其可药用盐中的一种、药用剂量的B族维生素中的一种或几种、药用剂量的银杏叶提取物及可药用载体。

根据本发明，所述血管紧张素转化酶抑制剂及其活性代谢产物或其可药用盐包括依那普利(enalapril)、贝那普利(benazepril)、赖诺普利(lisinopril)、福辛普利(fosinopril)、咪达普利(imidapril)、雷米普利(ramipril)、卡托普利(captopril)、喹那普利(quinapril)、西拉普利(cilazpril)、培哚普利(perindopril)、地拉普利(delapril)、莫昔普利(moexipril)、螺普利(spirapril)、群多普利(trandolapril)和阿拉普利(alacepril)及其活性代谢产物或其可药用盐。

通过试验研究，ACEI的含量分别为：依那普利2.5mg～40mg、贝那普利2.5mg～40mg、赖诺普利2.5mg～80mg、福辛普利10mg～80mg、咪达普利2.5mg～40mg、雷米普利1.25mg～20mg、卡托普利12.5mg～100mg、喹那普利5mg～80mg、西拉普利1.25mg～5mg、培哚普利2mg～16mg、地拉普利15mg～120mg、莫昔普利3.75mg～30mg、螺普利3mg～30mg、群多普利0.5mg～4mg、阿拉普利12.5mg～100mg，上述物质的活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。

这些药物在本发明中更佳的治疗有效量分别为：依那普利5mg～40mg、贝那普利5mg～40mg、赖诺普利5mg～40mg、福辛普利10mg～40mg、咪达普利2.5mg～10mg、雷米普利2.5mg～20mg、卡托普利25mg～100mg、喹那普利10mg～40mg、西拉普利2.5mg～5mg、培哚普利4mg～8mg、地拉普利15mg～60mg、莫昔普利7.5mg～30mg、螺普利3mg～15mg、群多普利0.5mg～2mg、阿拉普利25mg～100mg，上述物质的活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。

根据本发明，所述B族维生素选自维生素B6、维生素B12和叶酸中的一种或几种。本发明中的维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质，本发明中维生素B6的剂量优选2mg-50mg，本发明中的维生素B6的剂量可与上述物质进行替换以产生等价效果；本发明中的维生素B12包括钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质，本发明中维生素B12的剂量优选0.001mg-2mg，本发明中的维生素B12的剂量可与上述物质进行替换以产生等价效果；叶酸包括叶酸、甲酰四氢叶酸、L-甲基叶酸、叶酸可药用盐、叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢产物和可在体内代谢和/或生成叶酸的物质，本发明中叶酸的剂量优选0.1mg-5mg，本发明中的叶酸的剂量可与上述物质进行替换以产生等价效果。

根据本发明，所述银杏叶提取物(GbE)为银杏科植物银杏(Ginkgo biloba L.)的干燥叶提取物，通过现代标准化工艺提取而成，为浅黄棕色可流动性粉末，有固有的香气，味苦。主要化学活性成份为总黄酮(占24％，主要包括山柰素、槲皮素和异鼠李素3种单黄酮及其衍生物)及总内酯(占6％)。本发明中银杏叶提取物的剂量优选40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为马来酸依那普利，含量为相当于5mg-40mg依那普利的量；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为马来酸依那普利，含量为相当于5mg-40mg依那普利的量；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为马来酸依那普利，含量为相当于5mg-40mg依那普利的量；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为依那普利拉，含量为相当于5mg-40mg依那普利的量；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为依那普利拉，含量为相当于5mg-40mg依那普利的量；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为依那普利拉，含量为相当于5mg-40mg依那普利的量；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为盐酸贝那普利，含量为相当于5mg-40mg贝那普利的量；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为盐酸贝那普利，含量为相当于5mg-40mg贝那普利的量；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为盐酸贝那普利，含量为相当于5mg-40mg贝那普利的量；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为贝那普利拉，含量为相当于5mg-40mg贝那普利的量；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为贝那普利拉，含量为相当于5mg-40mg贝那普利的量；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为贝那普利拉，含量为相当于5mg-40mg贝那普利的量；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为赖诺普利，含量为5mg-40mg；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为赖诺普利，含量为5mg-40mg；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为赖诺普利，含量为5mg-40mg；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为福辛普利，含量为10mg-40mg；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为福辛普利，含量为10mg-40mg；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为福辛普利，含量为10mg-40mg；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为咪达普利，含量为2.5mg-10mg；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为咪达普利，含量为2.5mg-10mg；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为咪达普利，含量为2.5mg-10mg；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为雷米普利，含量为2.5mg-20mg；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为雷米普利，含量为2.5mg-20mg；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为雷米普利，含量为2.5mg-20mg；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利，含量为25mg-100mg；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利，含量为25mg-100mg；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利，含量为25mg-100mg；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为喹那普利，含量为10mg-40mg；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为喹那普利，含量为10mg-40mg；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为喹那普利，含量为10mg-40mg；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为西拉普利，含量为2.5mg-5mg；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为西拉普利，含量为2.5mg-5mg；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为西拉普利，含量为2.5mg-5mg；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为培哚普利，含量为4mg-8mg；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为培哚普利，含量为4mg-8mg；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为培哚普利，含量为4mg-8mg；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为地拉普利，含量为15mg-60mg；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为地拉普利，含量为15mg-60mg；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为地拉普利，含量为15mg-60mg；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为莫昔普利，含量为7.5mg-30mg；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为莫昔普利，含量为7.5mg-30mg；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为莫昔普利，含量为7.5mg-30mg；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为螺普利，含量为3mg-15mg；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为螺普利，含量为3mg-15mg；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为螺普利，含量为3mg-15mg；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为群多普利，含量为0.5mg-2mg；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为群多普利，含量为0.5mg-2mg；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为群多普利，含量为0.5mg-2mg；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为阿拉普利，含量为25mg-100mg；所述的B族维生素为叶酸，含量为0.1mg-5mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为阿拉普利，含量为25mg-100mg；所述的B族维生素为维生素B6，含量为2mg-50mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素转化酶抑制剂为阿拉普利，含量为25mg-100mg；所述的B族维生素为维生素B12，含量为0.001mg-2mg；所述的银杏叶提取物含量为40mg-240mg。

根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分来自于ACEI类抗高血压药物中的一种，一个活性成分来自一种或几种B族维生素，一个活性成分来自银杏叶提取物。该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，应该特别指出的是，将含有ACEI类抗高血压药物、B族维生素和银杏叶提取物的药物组合物制成片剂或胶囊。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。

该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。

本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。

本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次。其中优选每日服用一次。

所述药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式使用。上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。

本发明的另一个目的是提供含有药用剂量的血管紧张素转化酶抑制剂及其活性代谢产物或其可药用盐中的一种、药用剂量的B族维生素中的一种或几种、药用剂量的银杏叶提取物和可药用载体的药物组合物在制备预防、治疗或延缓脑卒中及其危险因素的药物中的用途。

本发明中，术语“药用剂量”是指为达到有效控制或治疗疾病目的，临床医生根据患病个体病情严重程度对患病个体施与药物的剂量。应当理解本发明提供的药物药用剂量不是对本发明的限制，而是对本发明的优选，通常情况下，在该剂量优选范围内，该药物能够对患病个体产生有效的治疗效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本发明中，生命体尤指人类。应当理解，现有技术中，人类药用剂量或药用剂量范围可与哺乳动物，如大鼠、小鼠等，进行换算以得出适合相应动物适用的药用剂量或剂量范围。

本发明中，脑卒中的危险因素具体包括高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、饮酒、肥胖、缺少体育锻炼、脑动脉狭窄、心脏病变。其他危险因素有动脉夹层、卵圆孔未闭、高同型半胱氨酸血症、血液高凝状态、脑静脉窦血栓形成、妇女激素替代治疗、脑血栓后抗凝药物的不合理使用等。

本发明的优点是：血管紧张素转化酶抑制剂、B族维生素和银杏叶提取物的联合效果并不是各个活性物质的各自作用的简单加和，而是在治疗、预防或延缓脑卒中及其相关危险因素方面具有更加显著的效果。也就是说，血管紧张素II受体拮抗剂、B族维生素和银杏叶提取物联合给药取得了协同效果。本发明提供的药物组合物在降低血压的有效治疗效果上，具有明显的预防或延缓脑卒中及其相关危险因素的有益效果，因此是更适宜的治疗、预防或延缓脑卒中药物。

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。

实施例1～10：不同含量配比的马来酸依那普利/B族维生素/银杏叶片的制备(1000片量)

按照表1所示配方获得的颗粒制成片剂。

表1实施例1～10片剂配方组成

制备方法：

(1)取处方量的马来酸依那普利、B族维生素和银杏叶提取物分别过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；

(2)将其它辅料分别于70℃干燥约2h后，过100目筛；

(3)取处方量的微晶纤维素、羧甲淀粉钠、淀粉混匀，然后与混好的原料药按等量递增法混合均匀；

(4)加入5％聚维酮K-3095％乙醇溶液适量制成软材，24目筛制粒，40℃干燥，控制颗粒的含水量为2-3％，20目筛整粒；

(5)将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，含量测定后压片，铝塑泡罩包装。

实施例11～20：不同含量配比的马来酸依那普利/B族维生素/银杏叶胶囊的制备(1000粒量)

按照表2所示配方获得的颗粒制成胶囊剂。

表2实施例11～20胶囊剂配方组成

制备方法：

(1)取处方量的马来酸依那普利、B族维生素和银杏叶提取物分别过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；

(2)将其它辅料分别于70℃干燥约2h后，过100目筛；

(3)取处方量的微晶纤维素、羧甲淀粉钠、乳糖、淀粉混匀，然后与混好的原料药按等量递增法混合均匀；

(4)加入5％聚维酮K-30 95％乙醇溶液适量制成软材，24目筛制粒，40℃干燥，控制颗粒的含水量为2-3％，20目筛整粒；

(5)将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，含量测定后装入空心胶囊，铝塑泡罩包装。

实施例21～29：不同含量配比的盐酸贝那普利/B族维生素/银杏叶片的制备

制备方法与实施例1相同，按照表3所示配方获得的颗粒制成片剂。

表3实施例21～29片剂配方组成

实施例30～38：不同含量配比的盐酸贝那普利/B族维生素/银杏叶胶囊的制备

制备方法与实施例11相同，按照表4所示配方获得的颗粒制成胶囊剂。

表4实施例30～38胶囊剂配方组成

实施例39～47：不同含量配比的ACEI/B族维生素/银杏叶片的制备

制备方法与实施例1相同，按照表5所示配方获得的颗粒制成片剂。

表5实施例39～47片剂配方组成

实施例48～50：制备ACEI/叶酸/银杏叶片(1000片量)

制备方法与实施例1相同，按照表6所示配方获得的颗粒制成片剂。

表6实施例48～50片剂配方组成

制备工艺：

(1)称取处方量的ACEI、叶酸和银杏叶提取物过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；

(2)其他辅料分别过100目筛后备用；

(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；

(4)加入粘合剂5％聚维酮K30(溶剂为50％乙醇)适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；

(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。

实施例50～53：盐酸贝那普利/B族维生素/银杏叶胶囊的制备

按照表7所示配方获得的颗粒制成胶囊。

表7实施例50～53胶囊配方组成

制备方法：

(1)取处方量的盐酸贝那普利、B族维生素和银杏叶提取物分别过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；

(2)将其它辅料分别于70℃干燥约2h后，过100目筛；

(3)取处方量的微晶纤维素、羧甲淀粉钠、乳糖、淀粉混匀，然后与混好的原料药按等量递增法混合均匀；

(4)加入5％聚维酮K-3095％乙醇溶液适量制成软材，24目筛制粒，40℃干燥，控制颗粒的含水量为2-3％，20目筛整粒；

(5)将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，含量测定后装入空心胶囊，铝塑泡罩包装。

实施例54～56：ACEI/叶酸/银杏叶缓释片的制备

按照表8所示配方获得的颗粒制成缓释片。

表8实施例54～56缓释片配方组成

制备方法：

(1)取处方量的ACEI、叶酸和银杏叶提取物分别过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；

(2)取处方量的微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲淀粉钠、淀粉混匀，然后与混好的原料药按等量递增法混合均匀；

(3)加入5％聚维酮K-30无水乙醇溶液适量制成软材，24目筛制粒，40℃干燥，20目筛整粒；

(5)将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，含量测定后压片，铝塑泡罩包装。

实施例57：马来酸依那普利/叶酸/银杏叶提取物协同降压作用

用0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过140mmHg以上为高血压动脉模型。将高血压大鼠随机分组，分别为模型组(给溶媒)、依那普利+叶酸组(1mg/kg+0.04mg/kg)、银杏叶提取物1组(8mg/kg)，银杏叶提取物2组(24mg/kg)，依那普利+叶酸+银杏叶提取物1组(1+0.04+8)mg/kg、依那普利+叶酸+银杏叶提取物2组(1+0.04+24)mg/kg，另设正常对照组。灌胃给药，连续8周。分别测定给药前和给药后不同时间血压，结果见表9。

结果表明：与正常组比较，模型组大鼠血压显著升高，表明高血压模型成立；与模型组比较，银杏叶提取物组大鼠血压轻度降低，但统计学没有显著性差异；依那普利+叶酸组大鼠血压显著降低，与依那普利+叶酸组比较，依那普利+叶酸+银杏叶提取物组大鼠血压进一步降低，且统计学有显著差异，银杏叶提取物存在一定的量效关系。

表9依那普利+叶酸+银杏叶提取物对肾性高血压大鼠血压的影响(x±s)

与正常对照比较，##P＜0.01；与模型组比较：**P＜0.01；与依那普利叶酸组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01

实施例58：喹那普利/叶酸/银杏叶提取物组合物对卒中易感型自发性高血压大鼠(SHRsp)脑血管结构的影响

将6周龄雄性SHRsp随机分为分别为模型组(给等量溶媒)、喹那普利+叶酸组(1mg/kg+0.04mg/kg)、银杏叶提取物1组(8mg/kg)、银杏叶提取物2组(24mg/kg)、喹那普利+叶酸+银杏叶提取物1组(1mg/kg+0.04mg/kg+8mg/kg)，喹那普利+叶酸+银杏叶提取物2组(1mg/kg+0.04mg/kg+24mg/kg)，每组15只，均饲高蛋白饲料，从第8周龄开始饮1.5％NaCl。另取15只6周龄雄性正常血压大鼠(WKY)作为正常对照组，饲普通饲料，饮自来水。灌胃给药，每天1次，连续18周。

每天上午按照大鼠脑卒中临床表现评分标准进行评分：1分：活动少-运动量轻度减少或轻度兴奋；2分：活动很少-运动量明显减少或激惹亢奋；3分：俯卧不动-不能行走，忧郁性症状；4分：瘫痪-不能站立，任何一侧或双侧肢体麻痹。

18周后停药，大鼠麻醉后行主动脉插管，2.5％戊二醛灌注固定，断头取脑，分离颅底动脉环及脑实质内的小动脉和细动脉，在手术显微镜下分离颅底动脉环及脑实质内的小动脉和细动脉，2.5％戊二醛固定，Epon 812包埋，半薄切片，甲苯胺蓝染色。半薄切片采用CMIAS系列2多功能真彩色病理图像分析系统测定血管的中膜厚度、管腔半径、中膜横切面积、管腔横切面积等，计算中膜厚度/管腔半径的比值，每张切片测10条血管。

所有数据均以(平均值±标准差)(x±s)表示，用SPSS统计软件分析，多个样本均数的比较采用单因素方差分析，多个样本均数的两两比较采用q检验。结果见表10。

表10各组大鼠脑动脉形态计量学分析

注：与正常对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与模型组比较，^##P＜0.01。

正常对照组脑卒中评分为(0.11±0.09)，模型组脑卒中评分(3.54±0.51)显著升高，与模型组比较，喹那普利+叶酸组(0.78±0.17)、银杏叶提取物1组(0.83±0.15)、银杏叶提取物2组(0.80±0.14)、喹那普利+叶酸+银杏叶提取物1组(0.39±0.25)和喹那普利+叶酸+银杏叶提取物2组(0.37±0.22)脑卒中评分显著降低；与喹那普利+叶酸组比较，喹那普利+叶酸+银杏叶提取物组大鼠脑卒中评分进一步降低，且有统计学差异。

脑动脉光镜下结构：正常对照组大脑中动脉结构正常，模型组大脑中动脉中膜明显增厚，喹那普利+叶酸组、银杏叶提取物组和喹那普利+叶酸+银杏叶提取物组均无明显增厚。

本研究对SHRsp脑血管的光镜观察和形态计量学分析结果显示：模型组脑动脉中膜厚度/管腔半径的比值明显高于正常对照组；喹那普利+叶酸组、银杏叶提取物组和喹那普利+叶酸+银杏叶提取物组均可显著降低SHRsp脑动脉中膜厚度/管腔半径的比值及脑卒中临床表现评分，减少脑卒中发生率和死亡率，其中以喹那普利+叶酸+银杏叶提取物组效果最显著。