丙泊酚水溶性前药的水基药物制剂

摘要

本发明涉及丙泊酚水溶性前药的水基制剂。该制剂包括在水性介质中的有效量的丙泊酚水溶性前药并且不含有抗氧化剂。该制剂尤其用作静脉注射剂。优选将该制剂缓冲至使贮存期间该前药的降解减至最少的合适pH。该制剂制备时可以不使用有害的共溶剂或表面活性剂并且在室温下在延长的时间段内稳定。

说明书

发明背景

[01]在最近15年的麻醉治疗中，可注射麻醉剂，尤其是丙泊酚，用于一 般麻醉的诱导和维持的应用已获得了广泛的接受。用丙泊酚静脉麻醉与先前的 方法相比有几个优点：如更易耐受的诱导，因为病人不必担心戴面罩、窒息或 挥发性麻醉剂的强烈气味；迅速和可预测的恢复；通过调节丙泊酚的IV剂量易 于调节麻醉的深度；与吸入性麻醉剂相比有低的不良反应发生率；在麻醉的恢 复阶段有减少的焦虑、恶心和呕吐[Padfield NL，Introduction，history and development，In：Padfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia， Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。

[02]除了镇静剂和麻醉剂的效果外，丙泊酚还有一系列的其它生物学和医 学应用。例如，据报道它曾用作为止吐药[McCollum JSC等，Anesthesia 43(1988) 239]、抗癫痫病药[Chilvers CR，Laurie PS，Anesthesia 45(1990)995]和 止痒药[Borgeat等，Anesthesiology 76(1992)510]。在低于催眠剂量，即丙 泊酚达到的血浆浓度低于镇静和麻醉所要求的浓度的剂量时能典型地观察到止 吐和止痒效果。另一方面，在较宽的血浆浓度范围内能观察到抗癫痫活性 [Borgeat等，Anesthesiology 80(1994)642]。也已经报道短时间静脉内注射 低于麻醉剂量的丙泊酚在治疗难治的偏头痛和非偏头痛型头痛方面十分有效 [Krusz JC等，Headache，40(2000)224-230]。已进一步推测丙泊酚可以用作 抗焦虑药[Kurt等，Pol.J.Pharmacol.55(2003)973-7]、神经保护药[Velly 等，Anesthesiology 99(2003)368-75]和肌肉松弛药[O′Shea等，J.Neurosci. 24(2004)2322-7]，并且由于它在生物体系内具有抗氧化性能，因而可进一步 用于治疗炎症尤其是呼吸道部位的炎症，和治疗与神经退化或外伤有关的神经 损伤。这些病症被认为同活性氧的产生有关，因此能用抗氧化剂来治疗。例如， 参见Hendler等的美国专利6,254,853。

[03]丙泊酚典型地配制成水包油乳剂用于临床应用。该制剂具有有限的保 存期，并且对细菌和真菌污染敏感，所述细菌和真菌污染导致书后感染[Bennett SN等，N Engl J Med 333(1995)147]。由于该制剂呈浓厚的白色，不能首先 通过肉眼观察小瓶(vial)检测到细菌或真菌的污染。

[04]丙泊酚不仅难溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必须用局麻药 缓解[Dolin SJ，Drugs and pharmacology，In：N.Padfield，Ed.Total Intravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其制 剂为脂质乳剂，因此静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其是长 时期接受输液的患者[Fulton B.和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。脂质乳 剂的制剂使其更难以与其它IV药物共用。该制剂的任何物理变化，如脂滴大小 的变化，都能导致药物的药理学性质的改变和引起副作用，如肺栓塞。

[05]据进一步的报道，丙泊酚的麻醉诱导用途与呼吸暂停的高发病率相关， 这似乎依赖于剂量、注射速率和术前用药[Reves JG，Glass，PSA，Lubarsky DA， Nonbarbiturate intravenous anesthetics.In：R.D.Miller等，Eds， Anesthesia.第5版Churchill Livingstone，Philadephia，2000]。应用麻 醉诱导剂量的丙泊酚的呼吸后果包括气量降低和呼吸暂停，这在高达83％的患 者中发生[Bryson等，Drugs 50(1995)520]。还已知诱导剂量的丙泊酚有显著 的低血压效应，该效应是剂量和血浆浓度依赖的[Reves等见上]。与快速浓注丙 泊酚后的血浆浓度峰有关的低血压，有时要求使用可控的输液泵或将诱导的快 速浓注剂量分散成若干小的递增的剂量。而且，诱导的快速浓注剂量会引起短 时的知觉丧失，这使得丙泊酚只适于简单的治疗。由于上述原因，丙泊酚用于 麻醉的诱导和/或维持一般必须在患者受麻醉学专家监视的情况下应用，并且通 常认为由非麻醉学专家对非固定的或日常的病情使用是不合适的。

[06]除了它用于麻醉的诱导和维持外，丙泊酚还曾成功地作为镇静剂辅用 于清醒患者的局部或区域麻醉。其镇静性能已开拓性地用于会使清醒患者感到 不安的诊断方面如结肠镜检查或成像操作。丙泊酚也曾作为镇静剂用于接受成 像诊断或放射治疗的儿童。最近的发展是丙泊酚用于患者控制的镇静。这项技 术更为患者喜爱并且与麻醉专家实施的镇静一样有效。

[07]与广泛应用的镇静剂咪达唑仑或其它类似的试剂相比，测量其镇静的 质量和/或患者处于足够镇静水平的时间，丙泊酚提供相似的或更好的镇静效果 [参见Fulton B和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。与丙泊酚相联系的较快 的恢复和相似的或较少的健忘症使得它成为有吸引的代替其它药物的镇静剂， 尤其是对于只要求短时间镇静的患者。然而，因为目前的丙泊酚制剂有引起高 脂血症的可能性和易发展对其镇静效果的耐受，所以丙泊酚用于需要长时间镇 静的患者的方法还没有很好地确定。

[08]由于其十分低的口服生物利用度，通常认为丙泊酚在商业上可得的制 剂不适合除了肠胃外给药的其它给药方式，并且一般必须静脉注射或输入。当 丙泊酚在临床环境下静脉给予时，建议可以通过其它非口服途径来用于一定的 适应症，例如通过使用喷雾剂吸入给药，通过上消化道上皮细胞的粘膜给药， 或者以栓剂形式直肠给药[参见，例如Cozanitis，D.A.等，Acta Anaesthesiol. Scand.35(1991)575-7；以及参见U.S.专利5,496,537和5,288,597]。然而， 丙泊酚通过除了静脉途径的其它方式给药时的低生物利用度限制了所述治疗的 发展。

[09]Stella等申请的美国专利6,204,257中描述了水溶性和稳定的丙泊酚 前药，它的发展使得可能针对迄今尚未满足的需要，并探究水溶性丙泊酚前药 作为治疗剂的药学优点。本发明的前药与丙泊酚的区别在于丙泊酚的1-羟基被 膦酰氧基甲基醚基团取代：

丙泊酚                                          前药

(Z＝氢、碱金属离子或胺)

本发明不受限于理论的束缚，而认为该前药经内皮细胞表面的碱性磷酸酶 水解释放丙泊酚。

[10]Stella报道该前药在适于制备药学制剂的pH水平下具有很好的稳定 性，并且当静脉给药时在生理学条件下在体内快速降解。该前药在口服给药方 面具有出色的性质，并且作为口服生物可利用疗法用于镇静和麻醉护理以及例 如偏头痛、癫痫、瘙痒、焦虑、失眠、恶心及其它医学病症的治疗具有良好的 药理学特性。

[11]在共有的专利WO 2003/057153 A2中，上述前药的水性制剂是同抗氧 化剂一起制备得到的。这些含有抗氧化剂的制剂提供了出色的稳定性，尤其当 在基本上不渗透氧的容器中进行包装时，例如玻璃小瓶。然而，当制剂包装在 更易渗透氧气的容器中时，抗氧化剂会被耗尽，尤其许多类型的塑料容器例如 吹-灌-封三合一(BFS)小瓶。因此需要开发一种水性制剂，其在延长的时间段内 表现出稳定性，并避免了包装在基本上不渗透氧的容器内的需要。

发明简述

[12]本发明涉及丙泊酚水溶性前药的水基药物制剂。该药物制剂包括存在 于水性介质中的治疗有效量的式I化合物，

其中每个Z独立地选自氢、碱金属离子和胺。一方面，水性制剂基本上不 含抗氧化剂。

[13]另一方面，该制剂含有多种缓冲剂，优选是两种。可以选择缓冲剂以 保持pH在指定的范围，这样该制剂通过将前药的分解降低到最少，从而在延长 的时间段内稳定。在一个实施方案中，2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇(TRIS)与 碳酸氢钠的组合被用作缓冲系统。

[14]在另一方面，对该制剂在约8至约12的pH范围内进行缓冲，优选约 9至约10。已经发现前药的降解与pH相关。当pH保持在该范围时，该制剂在 延长的时间段内表现出稳定性，而并不需要抗氧化剂。

[15]本发明的水性制剂特别用作静脉注射剂。该制剂在延长的时间段内稳 定，而且适于包装在例如吹-灌-封三合一(BFS)小瓶的塑料容器中。

发明详述

[16]本发明的药物制剂包括存在于水性介质中的治疗有效量的式I表示的 水溶性前药：

其中每个Z独立地选自氢、碱金属离子和胺。一方面，所述制剂基本上不 含抗氧化剂。该水基制剂可还含其它的组分如张力调节剂和/或缓冲剂。

[17]美国专利6,204,257 B1描述了合成式I的衍生物的方法，它公开的 内容全文引入作为参考。式I化合物有代表性的例子是O-膦酰氧基甲基丙泊酚， 其结构如下：

[18]制剂中前药的相对量可在较大的范围内变化，它依赖于多种因素包括 但不限于前药的特性、母药治疗具体疾病的生物活性和计划的给药模式。制剂 中前药的相对量最常用的范围为约0.5-约20％(w/v)，更常用的范围为约1- 约10％。

[19]任何药学上可接受的水性介质，如纯度足够高的水均可用于本发明的 制剂中。

[20]已经发现前药的降解由pH决定。特别地，在pH＜8的条件下，前药 经过氧化降解成为水溶性很差的化合物。认为前药水解转化为丙泊酚(DIP)(或 通过血液中的酶解过程)。DIP经氧化过程依次转化为相关的物质醌和氢醌。三 种化合物DIP、醌、氢醌均难溶于水。即使这些化合物浓度低，也会使溶液呈黄 色，所以期望将水基制剂中难溶于水的化合物的形成和存在减到最少。随着时 间的推移，溶液变得混浊并最终形成颗粒。

[21]优选保持制剂的pH以在室温下提供制剂长期稳定性。在另一方面， 对该制剂在约8至约12的pH范围内进行缓冲，通常约9至约10或者约8.6至 约9.5。这些pH范围使前药的水解最小化，同时使其适于静脉给药。该溶液可 以用任何于这一pH范围有效的缓冲剂进行缓冲，例如，碳酸盐，磷酸盐，硼酸 盐，或者甘氨酸。缓冲剂的量最经常处于约2至约50mmol之间，更常常处于约 5至约25mmol之间。

[22]在一个实施方案中，一般作为TRIS提及的氨基丁三醇(2-氨基-2-羟 甲基-1，3-丙二醇)与碳酸氢钠的组合被用作缓冲系统。人们发现当2-氨基-2- 羟甲基-1，3-丙二醇单独用作缓冲剂的时候，制剂的pH一段时间内有降低的趋 势。当碳酸氢钠单独用作缓冲剂的时候，pH一段时间内有升高的趋势。当2-氨 基-2-羟甲基-1，3-丙二醇与碳酸氢钠一起使用时，一段时间内能更稳定地保持 pH。

[23]优选制剂用于胃肠道外给药，优选配制这样的溶液，其张力即摩尔渗 透压浓度基本上与正常的生理体液相同，以防止因组合物和生理体液之间离子 浓度有差异而引起的用药后组合物的膨胀或快速吸收。如必要，可加入张力调 节剂。使用时，张力调节剂的量最常用的范围为约0.1-约1％(w/v)。非限制 性的合适的张力调节剂的例子包括氯化钠、甘油、硼酸、氯化钙、右旋糖和氯 化钾。

[24]制剂中也可存在其它的组分。例如多剂量的小瓶中可含防腐剂，如苄 醇。制剂也可含共溶剂如聚乙二醇(PEG 200，PEG 400)、丙二醇和/或乙醇。共 溶剂的浓度可在较大的范围内变化，最常用的是从0至约20％。虽然如本文所 述该制剂可以不需要抗氧化剂就进行制备，但是也可以使用抗氧化剂，例如当 该制剂用具有更低氧渗透性的材料进行包装时，这样可以避免抗氧化剂的损失。 非限制性的抗氧化剂的例子包括一硫代甘油(MTG)、谷胱甘肽、柠檬酸、抗坏血 酸、偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。EDTA是一种金属螯合剂，能防止酚被催化氧化。

[25]本发明的制剂可经任何合适的给药途径应用。例如静脉注射制剂可装 入玻璃小瓶、预填充的注射器或安瓿内。由于本发明制剂不需要抗氧化剂，该 制剂不需要装在不能渗透氧的容器例如玻璃小瓶中，但是可以选择装入各种类 型的塑料容器例如吹-灌-封三合一(BFS)小瓶的塑料容器中。该制剂可随标准的 IV稀释溶液如D5W、生理盐水或乳酸钠林格注射液一起使用。

[26]当将水基制剂装入塑料容器中时，除提供如本文所述的基本上不含抗 氧化剂的制剂之外，或者替代提供如本文所述的基本上不含抗氧化剂的制剂， 可以进行其它步骤。例如，可以通过在由氧-和二氧化碳隔离材料例如铝箔制得 的袋中真空密封和/或通过加入氧-和二氧化碳清除剂到包装材料中，将制剂装 入吹-灌-封三合一小瓶中。另外，吹-灌-封三合一容器可以利用对氧和二氧化 碳具有低渗透性的材料(例如多层材料)来构成。如在下表I中所述，每一种这 样的技术有效地稳定了pH并避免了抗氧化剂的损失。

表I：水性制剂在BFS小瓶中的稳定性

  时间   未装袋   真空密封   装袋   同O₂+CO₂  清除剂一起装袋   复合   多层   pH   0   8.4   8.3   8.3   8.5   pH   2周   8.3   8.3   8.3   8.5   pH   4周   8.2   8.4   8.3   8.5   pH   12周   8.0   8.4   8.6   8.1，8.7   MTG   0   0.16％   0.19％   0.21％   0.20％   MTG   4周   ND   0.14％   0.19％   0.15％   MTG   12周   ND   0.11％   0.16％   ND，0.12％

ND＝未检测到

[27]合适的剂量可根据这样一些因素如前药的特性和所治疗疾病的类型予 以确定。例如，剂量的范围可为约0.1-约100mg/kg体重，或为约5-500mg/ml。 为本领域专业技术人员显而易见的是，在确定剂量时要考虑许多改变药物作用 的因素包括患者的年龄、性别、饮食和生理状况。

[28]对于该丙泊酚前药的给药，麻醉领域的麻醉学专家不需过多的试验就 能确定本发明制剂给药的合适治疗方案。给药的剂量、模式和时间表没有特别 严格的限制，将随具体的指征(indication)而变化。该制剂可胃肠道外给药。 例如，按照一般麻醉的诱导阶段和一般麻醉的维持阶段的操作，给药剂量的范 围可为0.5-10mg/kg。另外，该制剂可经胃肠道外输液给药。例如，按照一般 麻醉的维持阶段、和MAC镇静的起始和维持阶段或ICU镇静的起始和维持阶段 的操作，给药剂量的范围可为2μg/kg/min-800μg/kg/min。

实施例

[29]下面的实施例是用来举例说明本发明而不应认为是限制本文所述发明 的范围。

实施例1

[30]这一实施例举例说明了O-膦酰氧基甲基丙泊酚的降解是pH相关的。 尤其是较高pH条件一般导致较低的前药水解(降解)率，而较低的pH条件增加 水解率。在适于静脉注射的约9-9.5pH范围，于40℃、75％RH的促进稳定性 的条件下观察到最小的水解量。表II举例说明了一定的pH范围条件下丙泊酚 (DIP)的生成。

表II：促进稳定性的条件(40℃/75％RH)下DIP的生成(％w/v)

  时间   pH 6.9   pH 7.4   pH 8.0   pH8.5   pH 9.1   pH 9.9   1个月   1.22   0.83   0.32   0.15   NMT   LOQ   (0.05％)   NMT   LOQ   (0.05％)   3个月   1.90   0.67   0.76   0.41   0.12   NMT   LOQ   (0.05％)   6个月   3.47   2.14   0.72   0.73   0.22   0.09

NMT LOQ＝不超过检测限

实施例2

[31]这一实施例举例说明了作为在含有抗氧化剂的O-膦酰氧基甲基丙泊 酚制剂中作为pH的函数的颜色形成，如在WO 2003/057153 A2中所述。表III 表明于pH 8.5下制备得到的制剂6个月后仍保持无色。由于更低量的DIP于pH ＞8.6下生成，人们发现稳定的水性制剂可以于pH＞8.6下制备得到而不需要抗 氧化剂。

表III：加速稳定性条件下pH对颜色形成的影响

  时间   pH 6.9   pH 7.4   pH 8.0   pH8.5   pH 9.1   pH 9.9   1个月   淡黄色   淡黄色   无色   无色   无色   无色   3个月   淡黄色   很淡的黄色   很淡的黄色   无色   淡黄色   无色   6个月   很淡的黄色   很淡的黄色   很淡的黄色   无色   无色   无色

实施例3

[32]这一实施例举例说明了未加入抗氧化剂而制备得到的O-膦酰氧基甲 基丙泊酚(40mg/mL)制剂的稳定性。该制剂含有0.12％(w/v)2-氨基-2-羟甲基 -1，3-丙二醇和10mmol碳酸氢钠(pH 9.0-9.3)。如下表IV所述，促进稳定性 的条件(40℃，75％RH)下，该制剂在3个月贮藏后保持无色并且pH仍基本上保 持不变。

表IV：促进稳定性的条件下无抗氧化剂制剂的稳定性

  时间   外观   pH   0   澄清，无色   9.31   1周   澄清，无色   9.27   2周   澄清，无色   9.27   4周   澄清，无色   9.31   5周   澄清，无色   9.34   6周   澄清，无色   9.34   8周   澄清，无色   9.39   12周   澄清，无色   9.29

实施例4

[33]这一实施例举例说明了含有10mmol(0.12％)2-氨基-2-羟甲基-1，3- 丙二醇(TRIS)和可变化量碳酸氢钠的O-膦酰氧基甲基丙泊酚制剂在一段时间内 的pH稳定性。如在下表V中所示，其中一些制剂含有抗氧化剂(MTG)而其它的 不含。

表V：不同水性制剂一定时间内pH稳定性

  组成   制备时   pH   时间   0   2周后   pH   4周后   pH   12周后   pH   40mg/ml，0.12％TRIS，   10mm NaHCO₃  8.6   8.61   8.74   8.96   9.08   40mg/ml，0.25％MTG，   0.12％TRIS，10mmNaHCO₃  8.6   8.62   8.7   8.78   8.83   40mg/ml，0.12％TRIS，   10mm NaHCO₃  9   9.03   9.05   9.14   9.24   40mg/ml，0.12％TRIS，   10mm NaHCO₃  9.28*   9.28   9.27   9.34   9.35   40mg/ml，0.25％MTG，   0.12％TRIS，10mmNaHCO₃  8.92*   8.92   9.09   9.09   9.05   40mg/ml，0.12％TRIS，   5mm NaHCO₃  8.6   8.66   8.7   8.81   8.84   40mg/ml，0.12％TRIS，   5mm NaHCO₃  9   8.99   9.02   9.09   9.13   40mg/ml，0.12％TRIS，   5mm NaHCO₃  9.46*   9.46   9.44   9.44   9.39   40mg/ml，0.12％TRIS，   2.5mm NaHCO₃  8.6   8.66   8.7   8.72   8.66   35mg/ml，0.25％MTG，   0.12％TRIS   8.6   8.87   8.62   8.51   8.16

*pH未调整

[34]对本发明具体的实施方案已进行了描述和举例说明，可以理解本发明 并不限于此，因为本领域专业技术人员可对其进行变化。本申请可预料任何和 所有基于本文公开和申请的发明之精神和范围的改变。