一种对乙酰氨基酚、伪麻黄碱和右美沙芬的复方缓释制剂

摘要

本发明涉及一种以对乙酰氨基酚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和右美沙芬或其生理上可接受的盐为活性成分的缓释制剂，其特征在于：所述的释放系统由可以使药物缓慢释放的片芯和/或丸芯与包衣组成，所述活性成分一部分存在于片芯和/或丸芯中，剩余活性成分存在于包衣中。

说明书

技术领域

本发明涉及一种以对乙酰氨基酚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和右美沙芬或其生理上可接受的盐为活性成分的缓释制剂，属于医药领域。

背景技术

感冒是由很多不同类型的病毒引起的上呼吸道黏膜感染，其主要症状常为鼻塞、打喷嚏、干咳、轻微咽喉痛及发热等，系统症状有周身不适、头痛和肌痛等。因无特异治疗可言，故病毒坚定则无必要，只能采用对症治疗促使感冒的诸多症状缓解。由于还没有一种药物缓解并存的诸多症状，因此有各种复方制剂陆续上市。这些复方制剂选用不同疗效的药物组成复方用于缓解同时存在的不同症状。如病人存在多种症状，特别是在感冒初期，则对症应用适宜的复方制剂比用几种单项药物更为合适，有时也更为经济。

对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类镇痛解热药物。通过抑制环氧化酶，提高痛阈产生镇痛作用，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩展、出汗而达到解热作用，其解热作用强度与阿司匹林相当，但不会产生与阿司匹林及含阿司匹林产品有关的副作用。通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。

伪麻黄碱又称异麻黄碱，是麻黄碱的旋光异构体，二者均由麻黄草或木贼麻黄草中提取所得，目前已可人工合成。伪麻黄碱通过刺激交感神经末梢释放去甲肾上腺素，间接起到拟交感神经作用，其抗呼吸道与鼻充血的作用与麻黄碱相同，但升压作用仅为麻黄碱的1/5，增强心率和收缩血管的作用仅为麻黄碱的1/4，在扩张支气管平滑肌方面仅为其1/2。伪麻黄碱收缩血管具有一定的选择性，主要收缩上呼吸道血管使呼吸通畅，用于收缩鼻粘膜血管以减轻鼻塞症状，疗效显著且副作用小，使用中通常用其盐酸盐或硫酸盐。

右美沙芬，又名右甲吗喃，于1954年在美国上市。它经过严格而广泛的动物试验与临床研究，证明其疗效肯定，极少产生副作用，无麻醉，是世界上最广泛使用的镇咳药。1989年世界卫生组织(WHO)认为“右美沙芬是取代可待因的一种镇咳药”。右美沙芬因其具有强效、长效、安全等特点在国外临床上已被广泛应用，现已有美、英、日本和意大利等国药典收载，右美沙芬极易被胃肠道吸收，普通片口服10～30min开始发挥作用，2h左右血药浓度出现最大值，血浆半衰期为2～3h。它由肝脏代谢或以原形和代谢物形式自肾脏排泄，其主要代谢产物为去甲右美沙芬。由于右美沙芬半衰期短，一般剂量为15～30mg，一日需给药3～4次，血药浓度波动较大，易引起副作用。其使用中通常用其氢溴酸盐。

将对乙酰氨基酚、伪麻黄碱、右美沙芬制备成缓释制剂，能全面克服感冒相关的症状，包括同时伴有疼痛和发热的闭塞、打喷嚏等症状。由于乙酰氨基酚、伪麻黄碱、右美沙芬使用剂量，释放速度，吸收率等方面的差异，需要提供一种使三者释放、吸收达到同步，以便更好的起到协同作用的复方制剂，减少用药次数和方便病人用药。

发明内容

本发明的目的是提供一种能全面克服感冒相关的症状，且所有活性成分均呈缓释释放的复方制剂。本发明技术方案如下：

本发明所述的以对乙酰氨基酚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐、右美沙芬或其生理上可接受的盐为活性成分的缓释制剂，包括释放系统，所述释放系统由可以使药物缓慢释放的片芯和/或丸芯与包衣组成，所述活性成分一部分存在于片芯和/或丸芯中，剩余活性成分存在于包衣中。所述对乙酰氨基酚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和右美沙芬或其生理上可接受的盐均呈缓释释放。所述的“部分”，可以是三种活性成分中之一或者之二，或者是三种活性成分中之一或之二或之三中的一部分。本发明所述的缓释制剂，每单个剂量单位中，含有对乙酰氨基酚10-1000mg，伪麻黄碱或其生理上可接受的盐5-90mg，右美沙芬或其生理上可接受的盐1-120mg。作为优选，每个剂量单位中含有对乙酰氨基酚200-1000mg，伪麻黄碱或其生理上可接受的盐20-90mg，右美沙芬或其生理上可接受的盐10-50mg。

本发明所述伪麻黄碱的生理上可接受的盐，包括有机酸盐或者无机酸盐，其中优选为盐酸盐或硫酸盐；所述右美沙芬的生理上可接受的盐包括有机酸盐或者无机酸盐，其中优选为氢溴酸盐。

作为本发明优选方案，所述对乙酰氨基酚释放特征为：2h(10-30％)，4h(20-50％)，8h(不低于50％)。

作为本发明优选方案，所述伪麻黄碱或其生理上可接受的盐的释放特征为：1h(20-65％)，2h(42-85％)，4h(60-90％)，8h(不低于70％)。

作为本发明优选方案，所述右美沙芬或其生理上可接受的盐释放特征为：2h(30-60％)，4h(45-70％)，8h(不低于70％)。

本发明所述的片芯或丸芯可以由羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。

本发明所述的包衣材料，可以由乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽比中的一种或一种以上制成。

本发明所述的缓释制剂，根据需要，可以是片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、混悬剂等。

本发明所述的缓释制剂，根据需要，可以加入润滑剂，所述润滑剂可以为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类与月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。

本发明所述的缓释制剂，不仅能全面克服感冒相关的症状，发挥复方药物协同增效的效果，而且本发明的缓释制剂三种活性成分的释放、吸收达到同步，其在体内外获得所期望的释药行为。这样的释药行为可以减少服用次数(由原来的一日4次，减少到一日两次，即早晚各服用一次)。因此这种制剂具有用药次数少、药物在体内缓慢释放、血药浓度平稳、波动小、生物利用度高、安全性高的特点。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明所述的以对乙酰氨基酚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和右美沙芬或其生理上可接受的盐为活性成分的缓释制剂做进一步具体说明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

处方：

  对乙酰氨基酚  250g  盐酸伪麻黄碱  90g  羟丙甲基纤维素K4M  6g  羟丙甲基纤维素E5  60g  微晶纤维素  36g  10％聚维酮K₃₀水溶液  适量

包衣处方：

  氢溴酸右美沙芬  30g  乙基纤维素  30g  乙醇  加至1000ml

制备方法：

(1)颗粒的制备羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素E5微晶纤维素，分别过80目筛，以等量递增法充分混匀，再以等量递增法与对乙酰氨基酚和盐酸伪麻黄碱混合均匀，以10％聚维酮K₃₀水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，60℃干燥，20目筛整粒，备用。

(2)包衣液的制备取氢溴酸右美沙芬溶于乙醇中，加入乙基纤维素，混合均匀，备用。

(3)取(1)颗粒进行包衣，得到包衣颗粒。

(4)在(3)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片剂。

(5)在(1)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，取(2)包衣液，包于片剂之外，即可包衣片。

(6)取(3)所得颗粒装填于空胶囊壳中，即得胶囊。

(7)取(3)所得颗粒直接分装，即得颗粒剂。

所得不同剂型中活性成分的释放特征如表1所示。

表1  不同剂型中活性成分的释放特征

实施例2

处方：

  对乙酰氨基酚  240g  盐酸伪麻黄碱  50g  羟丙甲基纤维素K4M  6g  羟丙甲基纤维素E5  75g  微晶纤维素  45g  10％聚维酮K₃₀水溶液  适量

包衣处方：

  盐酸伪麻黄碱  50g  氢溴酸右美沙芬  20g  醋酸纤维素  70.5g  水  适量至完全溶解

制备方法：

(1)颗粒的制备羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素E5、微晶纤维素，分别过80目筛，以等量递增法充分混匀，再以等量递增法与对乙酰氨基酚和盐酸伪麻黄碱混合均匀，以10％聚维酮K₃₀水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，60℃干燥，20目筛整粒，备用。

(2)包衣液的制备取氢溴酸右美沙芬和盐酸伪麻黄碱溶于水中，加入醋酸纤维素，混合均匀，备用。

(3)取(1)颗粒进行包衣，得到包衣颗粒。

(4)在(3)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片剂。

(5)在(1)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，取(2)包衣液，包于片剂之外，即可包衣片。

(6)取(3)所得颗粒装填于空胶囊壳中，即得胶囊。

(7)取(3)所得颗粒直接分装，即得颗粒剂。

所得不同剂型中活性成分的释放特征如表2所示。

表2  不同剂型中活性成分的释放特征

实施例3

处方：

  对乙酰氨基酚  250g  硫酸伪麻黄碱  40g  氢溴酸右美沙芬  20g  羟丙甲基纤维素K100M  10g  羟乙基纤维素  72g  微晶纤维素  50g  10％聚维酮K₃₀水溶液  适量

包衣处方：

  硫酸伪麻黄碱  50g  氢溴酸右美沙芬  10g  二醋酸纤维素  35g  乙醇  适量至完全溶解

制备方法：

(1)颗粒的制备羟丙甲基纤维素K100M、羟乙基纤维素、微晶纤维素，分别过80目筛，以等量递增法充分混匀，再以等量递增法与对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和硫酸伪麻黄碱混合均匀，以10％聚维酮K₃₀水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，50℃干燥，20目筛整粒，备用。

(2)包衣液的制备取氢溴酸右美沙芬和硫酸伪麻黄碱溶于乙醇中，加入二醋酸纤维素，混合均匀，备用。

(3)取(1)颗粒进行包衣，得到包衣颗粒。

(4)在(3)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片剂。

(5)在(1)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，取(2)包衣液，包于片剂之外，即可包衣片。

(6)取(3)所得颗粒装填于空胶囊壳中，即得胶囊。

(7)取(3)所得颗粒直接分装，即得颗粒剂。

所得不同剂型中活性成分的释放特征如表3所示。

表3  不同剂型中活性成分的释放特征

实施例4

处方：

  对乙酰氨基酚  325g  盐酸伪麻黄碱  90g  氢溴酸右美沙芬  30g  空白丸芯  150g

  羟丙甲基纤维素E5  6g  苏丽丝水分散体(固含量25％)  80g  水溶性包衣粉  5g  二氧化钛  5g  硬脂酸  5g  聚维酮K₃₀  适量  水  适量  无水乙醇  适量

包衣处方：

  欧巴代  30g  纯水  加至1000ml

制备方法：

(1)对乙酰氨基酚缓释微丸制备

I、将适量聚维酮K30加适量无水乙醇配成5％(w/w)溶液，备用；

II、将硬脂酸加适量无水乙醇配制成5％(w/w)溶液，备用；

III、取适量处方量空白丸芯置包衣锅中；

IV、称取配好的硬脂酸无水乙醇溶液喷洒于空白丸芯上；

V、依次喷洒聚维酮K30无水乙醇溶液，喷液间歇期并加入对乙酰氨基酚，待对乙酰氨基酚粘附于丸芯表面再重复上述过程，直至加粉完毕；

VI、取出制得微丸于35℃干燥12小时；

VII、用14目筛和20目进行筛分。

即得对乙酰缓释微丸，备用。

(2)盐酸伪麻黄碱缓释微丸

I、配制10％HPMC E5水溶液，备用；

II、取苏丽丝水分散体加水，摇匀备用；

III、配制含水溶性包衣粉10％、二氧化钛1％的水溶性包衣溶液；

IV、配制40％盐酸伪麻黄碱水溶液，再加入上述HPMC溶液，搅匀备用；

V、取空白丸芯包衣，喷步骤IV所得溶液至结束，收集微丸；

VI、对盐酸伪麻黄碱微丸包衣，喷入苏丽丝水分散体后，再包水溶性包衣液。

即得盐酸伪麻黄碱上药微丸，备用。

(3)右美沙芬缓释微丸

按照(2)工艺，同法制备右美沙芬缓释微丸。

(4)包衣液的配制：将欧巴代30g加至纯水中，并加纯水至100ml，搅拌1小时。

(5)取(1)、(2)(3)微丸进行包衣，得到包衣颗粒。

(6)在(5)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片剂。

(7)在(1)、(2)(3)所得微丸中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，取(4)包衣液，包于片剂之外，即可包衣片。

(8)取(1)、(2)(3)所得颗粒装填于空胶囊壳中，即得胶囊。

(9)取(1)、(2)(3)所得颗粒直接分装，即得颗粒剂。

所得不同剂型中活性成分的释放特征如表4所示。

表4  不同剂型中活性成分的释放特征

实施例5

处方：

  对乙酰氨基酚  325g  盐酸伪麻黄碱  90g  氢溴酸右美沙芬  30g  空白丸芯  20g  羟丙甲基纤维素K4M  7g  羟丙甲基纤维素E5  6g  微晶纤维素  42g  预胶化淀粉  21g  苏丽丝水分散体(固含量25％)  80g  普通水溶性包衣粉  5g  二氧化钛  5g  10％聚维酮K₃₀水溶液  适量  水  适量  硬脂酸镁  3g  无水乙醇  适量

包衣处方：

  欧巴代  适量  纯水  加至1000ml

制备方法：

(1)对乙酰氨基酚缓释素片制备

将处方量羟丙甲基纤维素K₄与预胶化淀粉、微晶纤维素的混合粉以等量递增法充分混匀，再以等量递增法与对乙酰氨基酚混合均匀，以10％聚维酮K₃₀水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得；

(2)盐酸伪麻黄碱缓释微丸

I、配制10％HPMC E5水溶液，备用；

II、取苏丽丝水分散体加水，摇匀备用；

III、配制含水溶性包衣粉10％、二氧化钛1％的水溶性包衣溶液；

IV、配制40％盐酸伪麻黄碱水溶液，再加入上述HPMC溶液，搅匀备用；

V、取空白丸芯包衣，喷步骤IV所得溶液至结束，收集微丸；

VI、对盐酸伪麻黄碱微丸包衣，喷入苏丽丝水分散体后，再包水溶性包衣液。

即得盐酸伪麻黄碱上药微丸，备用。

(3)右美沙芬缓释微丸

按照(2)工艺，同法制备右美沙芬缓释微丸。

(4)将欧巴代加至纯水中，并加纯水至100ml，搅拌1小时。

(5)取(2)(3)所得微丸加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，再与(1)所得片压制在一起，将制得的素片放至包衣锅内，鼓风加热至50℃左右，匀速喷入包衣液包衣，边喷入包衣液边鼓风加热，使素片温度保持在45-50℃，直至均匀包上一层薄膜衣，干燥即得包衣片。

(6)将(1)制得的素片放至包衣锅内，鼓风加热至50℃左右，匀速喷入包衣液包衣，边喷入包衣液边鼓风加热，使素片温度保持在45-50℃，直至均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。

(7)取(6)、(2)(3)所得包衣片、微丸装填于空胶囊壳中，即得胶囊。

所得不同剂型中活性成分的释放特征如表5所示。

表5  不同剂型中活性成分的释放特征

实施例6

处方：

  对乙酰氨基酚  325g  盐酸伪麻黄碱  90g  氢溴酸右美沙芬  30g  空白丸芯  20g  羟丙甲基纤维素K4M  57g  羟丙甲基纤维素E5  6g  微晶纤维素  42g  预胶化淀粉  21g  乳糖  70g  苏丽丝水分散体(固含量25％)  80g  普通水溶性包衣粉  5g  二氧化钛  5g  10％聚维酮K₃₀水溶液  适量  水  适量  硬脂酸镁  3g  无水乙醇  适量

包衣处方：

  欧巴代  适量  纯水  加至1000ml

制备方法：

(1)对乙酰氨基酚缓释素片制备

将处方量羟丙甲基纤维素K₄与预胶化淀粉、微晶纤维素的混合粉以等量递增法充分混匀，再以等量递增法与对乙酰氨基酚混合均匀，以10％聚维酮K₃₀水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，60℃干燥，20目筛整粒，即得；

(2)盐酸伪麻黄碱缓释微丸

I、配制10％HPMC E5水溶液，备用；

II、取苏丽丝水分散体加水，摇匀备用；

III、配制含水溶性包衣粉10％、二氧化钛1％的水溶性包衣溶液；

IV、配制40％盐酸伪麻黄碱水溶液，再加入上述HPMC溶液，搅匀备用；

V、取空白丸芯包衣，喷步骤IV所得溶液至结束，收集微丸；

VI、对盐酸伪麻黄碱微丸包衣，喷入苏丽丝水分散体后，再包水溶性包衣液。

即得盐酸伪麻黄碱上药微丸，备用。

(3)氢溴酸右美沙芬缓释片

依次取称处方量的羟丙基甲基纤维素-K4M、氢溴酸右美沙芬、乳糖混和均匀，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，测中间体，压片。

(4)将欧巴代加至纯水中，并加纯水至100ml，搅拌1小时。

(5)取(2)所得微丸加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，再与(1)和(3)压片，将制得的素片放至包衣锅内，鼓风加热至50℃左右，匀速喷入包衣液包衣，边喷入包衣液边鼓风加热，使素片温度保持在45-50℃，直至均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。

(6)将(1)制得的素片放至包衣锅内，鼓风加热至50℃左右，匀速喷入包衣液包衣，边喷入包衣液边鼓风加热，使素片温度保持在45-50℃，直至均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。

(7)取(6)、(2)、(3)所得素片、包衣片、微丸装填于空胶囊壳中，即得胶囊。

所得不同剂型中活性成分的释放特征如表6所示。

表6  不同剂型中活性成分的释放特征