复方盐酸伪麻黄碱缓释微丸的研制

摘要

萘普生钠(NPS)是非甾体抗炎药，盐酸伪麻黄碱(PSE2HCl)为肾上腺素受体激动剂，二者合用在临床上主要用于暂时缓解感冒和流感症状。复方盐酸伪麻黄碱缓释微丸由NPS速释微丸和PSE·HCl组合微丸组成，后者包括速释和缓释两部分，以保证快速起效，持续作用。 本文建立了高效液相色谱法和紫外分光光度法，可以有效用于NPS和PSE·HCl基本理化性质、释放度和含量的测定，为合理评价复方盐酸伪麻黄碱缓释微丸的质量提供了科学的分析方法。采用挤出滚圆法制备NPS速释微丸，对微丸的处方及制备工艺进行了单因素考察，并通过正交设计实验优化了NPS速释微丸的制备工艺，所得微丸圆整度好，粒度分布集中，收率高。体外溶出度试验结果显示10 min药物累积溶出度大于90％。 文中采用挤出滚圆法制备PSE·HCl速释微丸，以Eudragit RS30D对速释微丸进行流化床包衣制备缓释微丸，对影响缓释微丸中药物释放的处方及工艺因素进行了单因素考察，应用中心复合设计法优化包衣液处方，同时还对试验结果进行多元线性回归，并绘制出三维响应面图和三维等高线图。将速释微丸与缓释微丸按不同比例组合，通过相似因子法选择与参比制剂体外释放曲线最接近的组合方案。结果：当PSE·HCl速释微丸与缓释微丸的比为6：4时，体外释放度试验结果理想。 通过模型拟合的方法，对PSE·HCl缓释微丸中药物的释放机理进行了初步探讨，结果表明PSE·HCl缓释微丸体外释放符合零级释药模型。复方盐酸伪麻黄碱缓释微丸的初步稳定性试验表明，在光、热、湿条件下，NPS和PSE·HCl的含量、释放度均无明显变化。但由于胶囊壳受湿热影响较明显，故制剂应在阴凉干燥处保存。 文中采用两制剂双周期随机交叉的实验设计，以市售双层片为对照，对自制复方缓释微丸胶囊进行家犬体内药动学研究，按非隔室模型计算了药动学参数。家犬口服受试制剂后生物利用度研究结果显示，单剂量给药后NPS和PSE·HCl的相对生物利用度分别为106.5％和92.8％。统计分析结果表明，受试制剂与参比制剂生物等效。

目录

声明

摘要

药品、试剂和仪器

前言

第一章 复方盐酸伪麻黄碱缓释微丸的处方前研究

1 体外分析方法的建立

1.1NPS紫外分光光度法的建立

1.2PSE·HCl体外分析方法的建立

2复方盐酸伪麻黄碱缓释微丸的含量测定

2.1NPS的含量测定

2.2PSE·HCl的含量测定

3复方盐酸伪麻黄碱缓释微丸释放度的测定

3.1NPS溶出度的测定

3.2 PSE·HCl释放度的测定

4基本理化参数的测定

4.1NPS溶解度的测定

4.2NPS油/水分配系数的测定

4.3PSE·HCl油/水分配系数的测定

5 讨论与小结

第二章 挤出滚圆法制备萘普生钠速释微丸

1 NPS速释微丸的制备

1.1小型挤出滚圆装置

1.2挤出-滚圆法制备微丸的工艺流程

1.3NPS速释微丸的制备工艺

2 微丸的质量评价

3 NPS速释微丸的处方单因素考察

3.1载药量的选择

3.2Na2SO4的用量的考察

4 工艺因素的考察

4.1挤出速度的考察

4.2滚圆转速的考察

4.3滚圆时间的考察

4.4滚圆机载料量的选择

4.5润湿剂用量的选择

5 处方及工艺条件优化

6 优化处方及工艺重现性试验

6.1 处方及制备工艺

6.2 NPS速释微丸的溶出度测定

7 讨论与小结

第三章 水分散体包衣制备盐酸伪麻黄碱缓释微丸

1 PSE·HCl速释微丸的制备

1.1速释微丸的制备工艺

1.2微丸的质量评价

1.3速释微丸的处方单因素考察

1.4工艺因素的考察

1.5PSH·HCl速释微丸的溶出度测定

2 Eudragit RS30D包衣制备PSE·HCl缓释微丸

2.1微型流化床的设计原理

2.2包衣工艺参数的选择

2.3包衣液的配制

2.4处方单因素考察试验

3 包衣液处方的优化与确定

3.1中心复合设计

3.2模型拟合

3.3预测分析

4 组合微丸中速释微丸与缓释微丸比例的选择

4.1溶出度数据分析方法

4.2速释微丸与缓释微丸比例的选择

5 讨论与小结

第四章 复方盐酸伪麻黄碱缓释丸稳定性考察与释药机理探讨

1 复方盐酸伪麻黄碱缓释微丸的稳定性考察

1.1检测项目

1.2影响因素试验

2 盐酸伪麻黄碱缓释微丸释药机理的探讨

2.1释药理论

2.2PSE·HCl缓释微丸的释药机理

3 讨论与小结

第五章 复方盐酸伪麻黄碱缓释微丸家犬体内药动学研究

1 药品

2 给药方案与血样采集

3 NPS血药浓度测定方法与结果

3.1血药浓度测定方法的建立

3.2血药浓度测定结果

4 PSE·HCl血药浓度测定方法与结果

4.1 血药浓度测定方法的建立

4.2 血药浓度测定结果

5 讨论与小结

全文结论

参考文献

发表论文

致谢