一种中药组合物在制备治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病药物中的应用

摘要

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病药物中的应用。该中药组合物通过益气养督、活血通络可以有效地治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病的药物中的应用，属中药应用领域。

背景技术

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(Chronic Inflammatory DemyelinatingPolyneuropathy，CIDP，以下均简称CIDP)是常见的神经内科疾病，国外报道患病率儿童0.5/10万，成人为1.0～2.0/10万。它是累及周围神经系统的获得性脱髓鞘性疾病，以复发或进展性近端与远端肌无力为特征，可伴有感觉障碍。目前多数学者认为CIDP是由细胞和体液免疫共同介导的自身免疫性疾病，免疫攻击的目标为周围神经的髓鞘。

CIDP是损伤脊神经髓鞘与轴索的自身免疫疾病。中医奇经八脉之督脉在循行部位和功能上与西医的脊髓有着相同之处。《难经·二十八难》云：“督脉者，起于下极之俞(指脊柱下端的长强穴)，并于脊里(脊髓)，上至风府，入属于脑”。督脉贯穿于脊，上通于脑，相当于现代医学的中枢神经系统，沿其循行路线支横别出的络属分支亦类似于周围神经系统；从功能上说脊髓有传导大脑信号支配肌肉运动作用，督脉则统率全身阳气，中医认为阳主动，统率全身阳气亦即是统率周身运动。脊神经则是从脊髓中发出的分支，中医认为支而别者为络，故脊神经在中医应称为督络。督络在中医古籍中未有明确提及，但《素问·痿论》有云“阳明主润宗筋，冲脉主渗灌谿谷，……，皆属于带脉而络于督脉”，可见“督脉”与“谿谷”、“宗筋”之间有络脉相连，即为督络，其位置位于督脉与肌肉之间，与现代医学之脊神经有相似之处。

督络归属于经络，故本病属于“络病”范畴。经络系统分经络之络和脉络之络，也就是气络和血络。脊神经中无血液的运动，当属气络，因此其证属本虚标实，先天禀赋不足，或劳顿失养，造成正气不足，气血亏虚，络脉失养，络虚不荣。络道空虚则无力运行经气，络气瘀滞不畅，终至络脉瘀阻、络脉损伤。《灵枢·本藏》曰：“经脉者，所以行气血而营阴阳，濡筋骨，利关节者也。”故络脉损伤则气血营养的布散受到影响，肌肉筋骨失于濡润而出现萎缩无力及麻木疼痛等各种CIDP的症状。

CIDP的临床特征包括进展性或复发性的肢体无力、感觉缺失和键反射消失等。随机、双盲和安慰剂对照研究证实，传统的治疗如类固醇激索、静脉注射免疫球蛋自(IG)和血浆置换(PE)的短期疗效明显优于安慰剂，60-80％的患者可以期望得到改善，但尚缺乏长期疗效的研究报告。多年以来也有较多的关于硫唑嘌呤、环磷酰胺、环抱索A、干扰素、淋巴放射治疗等用于CIDP的治疗的报道，但缺乏前瞻性的随机对照试验来确实他们的疗效(张文兴，崔丽英.慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病的治疗进展.中华神经医学杂志，2005年10月第4卷第10期)。中医药在治疗CIDP上具有独特的优势，不但具有良好的疗效，无明显不良反应，同时对减少复发具有十分积极的作用。

本发明是在第200510055258.2号专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该专利文件记载的内容。本发明提供了涉及一种中药组合物在制备治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病的药物中的应用。本发明中药组合物通过益气养督、活血通络，可以有效地治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。

发明内容

本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

黄芪300-400份  生地黄300-400份  鸡血藤300-400份  桂枝80-120份当归100-150份  川芎150-200份  荔枝核150-200份  知母80-120份桑枝80-120份  徐长卿80-120份  延胡索70-120份  麻黄50-100份地龙30-60份。

优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：

黄芪340份  生地黄340份  鸡血藤340份  桂枝113份  当归136份川芎170份  荔枝核170份  知母113份  桑枝113份  徐长卿102份  延胡索91份  麻黄68份  地龙45份。

或：

黄芪300份  生地黄300份  鸡血藤300份  桂枝80份  当归100份川芎150份  荔枝核150份  知母80份  桑枝80份  徐长卿80份  延胡索70份  麻黄50份  地龙30份。

或：

黄芪400份  生地黄400份  鸡血藤400份  桂枝120份  当归150份川芎200份  荔枝核200份  知母120份  桑枝120份  徐长卿120份  延胡索120份  麻黄100份  地龙60份。

或：

黄芪300份  生地黄300份  鸡血藤300份  桂枝120份  当归150份川芎150份  荔枝核200份  知母120份  桑枝120份  徐长卿120份  延胡索120份  麻黄100份  地龙60份。

更优选地，本发明中药组合物的活性成分由下列成分组成

1)、黄芪、麻黄、桑枝、延胡索、鸡血藤、川芎，分别加8-12倍量50-80％乙醇，回流提取1-3次，提取时间分别为1-3小时，过滤，合并提取液，残渣弃去，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至60℃热测时相对密度1.02-1.06的流浸膏；

2)、桂枝、当归、徐长卿，加5-8倍量水，浸泡20-40分钟，水蒸汽蒸馏法提油时间5-8小时，提取的挥发油；

3)、桂枝、当归、徐长卿提取完挥发油后经过滤的水煎液；

4)、生地黄、荔枝核、知母、地龙与桂枝、当归、徐长卿提取挥发油后的残渣合并，加8-12倍量水，加热煎煮1-3次，时间分别为1-3小时，过滤，合并提取液，残渣弃去，减压浓缩至60℃热测时相对密度为1.20-1.24的清膏，加95％乙醇至醇浓度50-70％，5-10℃静置18-36小时，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，减压浓缩至60℃热测时相对密度1.02-1.06的流浸膏。

本发明中药组合物中，原料药材的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。

本发明中药组合物制剂还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液等。

本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。

或者，本发明制剂优选通过以下制备方法制成：

1)、黄芪300-400份  生地黄300-400份  鸡血藤300-400份  桂枝80-120份  当归100-150份  川芎150-200份  荔枝核150-200份  知母80-120份桑枝80-120份  徐长卿80-120份  延胡索70-120份  麻黄50-100份地龙30-60份

2)、取方中药材，分别净选，粗碎为约5-10mm颗粒，按比例称量。

3)、按比例称取黄芪、麻黄、桑枝、延胡索、鸡血藤、川芎，分别加8-12倍量50-80％乙醇，回流提取1-3次，提取时间分别为1-3小时。过滤，合并提取液，残渣弃去。回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度1.02-1.06(60℃热测)流浸膏，备用。

4)、按比例称取桂枝、当归、徐长卿，加5-8倍量水，浸泡20-40分钟，水蒸汽蒸馏法提取挥发油，提时间5-8小时，挥发油另器收集。水煎液过滤，备用。

5)、按比例称取生地黄、荔枝核、知母、地龙，与提油后残渣合并，加8-12倍量水，加热煎煮1-3次，时间分别为1-3小时，过滤，合并提取液，残渣弃去，减压浓缩至相对密度1.20-1.24清膏(60℃热测)，加95％乙醇至醇浓度50-70％，5-10℃静置18-36小时，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度1.02-1.06(60℃热测)流浸膏，备用。

6)、将淀粉，糊精混匀，置喷雾制粒机中，将步骤2)所得醇提流浸膏和步骤4)所得水提醇沉流浸膏混合喷入制粒，整粒，喷入挥发油，密闭半小时，制成所需剂型，即得。

或者，本发明制剂优选通过以下制备方法制成：

1)、黄芪340份  生地黄340份  鸡血藤340份  桂枝113份  当归136份  川芎170份  荔枝核170份  知母113份  桑枝113份  徐长卿102份  延胡索91份  麻黄68份  地龙45份

制备方法：

2)、取方中药材，分别净选，粗碎为约5-10mm颗粒，按比例称量。

3)、按比例称取黄芪、麻黄、桑枝、延胡索、鸡血藤、川芎，分别加10倍量、8倍量60％乙醇，回流提取2次，提取时间分别为2、1.5小时。过滤，合并提取液，残渣弃去。回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度1.02-1.06(60℃热测)流浸膏，备用。

4)、按比例称取桂枝、当归、徐长卿，加7倍量水，浸泡30分钟，水蒸汽蒸馏法提取挥发油，提时间6小时，挥发油另器收集。水煎液过滤，备用。

5)、按比例称取生地黄、荔枝核、知母、地龙，与提油后残渣合并，加9倍量水，加热煎煮2次，时间分别为2、1.5小时，过滤，合并提取液，残渣弃去，减压浓缩至相对密度1.20-1.24清膏(60℃热测)，加95％乙醇至醇浓度60％，5-10℃静置24小时，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度1.02-1.06(60℃热测)流浸膏，备用。

6)、将淀粉，糊精混匀，置喷雾制粒机中，将醇提流浸膏和水提醇沉流浸膏混合喷入制粒，整粒，喷入挥发油，密闭半小时，制成所需剂型，即得。

具体实施方式

实施例1：本发明药物的制备

1)、黄芪340份  生地黄340份  鸡血藤340份  桂枝113份当归136份  川芎170份  荔枝核170份  知母113份  桑枝113份  徐长卿102份  延胡索91份  麻黄68份  地龙45份

制备方法：

2)、取方中药材，分别净选，粗碎为约5-10mm颗粒，按比例称量。

3)、按比例称取黄芪、麻黄、桑枝、延胡索、鸡血藤、川芎，分别加10倍量、8倍量60％乙醇，回流提取2次，提取时间分别为2、1.5小时。过滤，合并提取液，残渣弃去。回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度1.02-1.06(60℃热测)流浸膏，备用。

4)、按比例称取桂枝、当归、徐长卿，加7倍量水，浸泡30分钟，水蒸汽蒸馏法提取挥发油，提时间6小时，挥发油另器收集。水煎液过滤，备用。

5)、按比例称取生地黄、荔枝核、知母、地龙，与提油后残渣合并，加9倍量水，加热煎煮2次，时间分别为2、1.5小时，过滤，合并提取液，残渣弃去，减压浓缩至相对密度1.20-1.24清膏(60℃热测)，加95％乙醇至醇浓度60％，5-10℃静置24小时，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度1.02-1.06(60℃热测)流浸膏，备用。

6)、将淀粉，糊精混匀，置喷雾制粒机中，将醇提流浸膏和水提醇沉流浸膏混合喷入制粒，整粒，喷入挥发油，密闭半小时，装胶囊，即得。

为了证实本发明中药组合物治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病的疗效，用按上述实施例1方法制得的胶囊剂(以下称本发明药物)进行了下列临床试验。

实验例：

1临床资料

全部病例均系2005年8月-2006年10月间河北以岭医院门诊和住院患者，均符合实用神经病学确定的诊断标准，随机分为治疗组和对照组。治疗组36例，其中男12例，女24例，男VS女＝1∶2，年龄范围19-52岁，平均年龄(34.47±11.86)岁，病程范围7-26月，平均病程(14.14±6.52)月。对照组共34例，其中男11例，女23例，男VS女＝1∶2.09，年龄范围20-56岁，平均年龄(30.53±12.66)岁，病程范围6-29月，平均病程(14.32±6.76)月。两组治疗前性别、年龄及病程经统计学处理无显著差异(P均＞0.05)，具有可比性。

2治疗方法

2.1治疗组  口服本发明药物(由石家庄以岭药业股份有限公司生产)，口服6粒/次，1日3次。同时口服强的松片1.0mg/(kg·d)，清晨顿服，服用3周后递减，每周减5mg至维持量10～15mg/d。

2.2对照组  单纯口服强的松片，用法同上。两组共治疗观察90天。

3观察指标与统计学方法

3.1观察指标

临床症状指标：①四肢肌力：用0～5级评定法。0级肌力完全瘫痪为5分；1级肌力为4分；2级肌力为3分；3级肌力为2分；4级肌力为1分；5级肌力为0分。分值越高，症状越重。②肌肉萎缩：从无症状到轻、中、重度萎缩分0～3级，分值越高，症状越重。③功能评级：参照Hughes方法，分为0～6个功能级。0级：健康人；1级：有轻微症状及体征但能工作；2级：独立行走超过5m；3级：在别人扶持下行走5m以上；4级：坐轮椅或卧床，在帮助下不能走5m；5级：需用呼吸机；6级：死亡。④感觉功能评定：参照Hughes方法，分为0～4级。0级：正常；1级：有主观感觉异常但无客观体征；2级：腕踝以远感觉减退或消失；3级：肘膝以远感觉减退或消失；4级：肩臂以远感觉减退或消失。分值越高，症状越重。

神经传导速度检测：选择患者临床症状比较重的下肢神经，分别测定腓总神经的运动神经传导速度及腓肠神经感觉神经传导速度。

脑脊液蛋白检查：观测每位患者脑脊液蛋白值治疗前后的变化。

3.2统计方法  计量资料用t检验，计数资料用x²检验，等级资料用秩和检验。

4疗效标准与治疗结果

4.1临床症状疗效判断标准

将治疗前后各临床症状积分计算总和，并计算减分率。

显效：减分率≥70％。

有效：30％≤减分率＜70％。

无效：减分率＜30％。

注：计算公式(尼莫地平法)：

减分率＝[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100％。

4.2临床症状总疗效治疗结果  见表1。

表1两组治疗后临床疗效比较

治疗组36例，显效7例，有效22例，总有效率80.55％。对照组34例，显效3例，有效15例，总有效率52.94％。统计学处理有显著性差异，显示临床症状总疗效治疗组明显优于对照组。

4.3  2组肌电图改善比较见表2、表3。

表2两组治疗前后腓总神经运动传导速度测定值比较(米/秒)

  治疗组    对照组  t值  P值  例数  36    34  疗前  27.70±5.43    28.10±5.52  t＝-0.2831  P＝0.7781  疗后  34.83±3.90    32.70±4.39  t_治＝-5.8480  t_对＝3.5743  P_治＝0.0000  P_对＝0.0007  差值  7.13±5.75    4.60±2.65  t＝2.1933  P＝0.0323

表3两组治疗前后腓肠神经感觉传导速度测定值比较(米/秒)

  治疗组  对照组  t值  P值例数  36  34疗前  28.67±5.55  26.97±5.89  t＝1.1511  P＝0.2544疗后  32.67±5.74  29.10±5.15  t_治＝-2.7435  t_对＝-1.4941  P_治＝0.0081  P_对＝0.1406

差值    4.00±3.04    2.13±2.99    t＝2.3973    P＝0.0198

肌电图检查对CIDP的诊断及预后均具有重要价值。肌电图测定腓总神经运动传导速度和腓肠神经感觉传导速度结果显示，治疗组对两神经传导速度均有明显改善，与对照组比较统计学有显著性差异，说明治疗组对于受损神经传导速度增快比对照组明显。表明本发明药物良好的神经营养保护作用。

4.4  2组脑脊液蛋白变化比较见表4。

表4两组治疗前后脑脊液蛋白测定值比较(g/L)

  治疗组  对照组    t值    P值  例数  30  30  疗前  0.87±0.30  0.86±0.31    t＝0.1240    P＝0.9017  疗后  0.62±0.19  0.72±0.22    t_治＝3.8288    t_对＝2.0412    P_治＝0.0003    P_对＝0.0458  差值  0.25±0.25  0.14±0.16    t＝-2.0152    P＝0.0485

80％的CIDP患者脑脊液蛋白增高，蛋白含量波动较大，通常在0.75-2g/L。本研究结果表明随着病情的减轻，大部分患者脑脊液蛋白有不同程度的下降，本发明药物组较对照组显示了更为明显的脑脊液蛋白下降趋势，验证病情严重程度与蛋白量有相关性。

5结论

本发明药物作用以益气养督、活血通络为主。现代药理研究结果也表明黄芪对神经系统、循环系统具有“适应原”样作用，可增强机体的免疫功能能调节神经、免疫系统功能，对自身免疫性神经系统疾病具有很好的疗效。黄芪中所含黄芪多搪能对抗氢化泼尼松的免疫抑制作用。以上临床试验研究证实，本发明药物疗效明显优于单纯西药对照组，同时疗程中不良反应发生率及复发率均显著低于对照组，说明本发明药物治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病具有良好的疗效。

综上所述，通过应用本发明药物治疗后，患者临床症状各项指标明显改善，总有效率明显高于对照组，且无明显的不良反应及副作用。因此本发明药物可以有效地治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。