用于治疗骨髓增生性疾病和其他增生性疾病的激酶抑制剂

摘要

本发明涉及用于治疗过度增生性疾病和哺乳动物癌症特别是人类癌症的新型化合物。本发明还涉及调节激酶活性的方法、药物组合物、治疗个体的方法和结合或使用所述化合物的方法。优选的化合物是式Ia－Iww所示出的活性小分子。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2006年10月11日提交的临时申请60/850834的优先权。将该申请引入文中作为参考。

发明领域

本发明涉及用于治疗多种疾病的新型激酶抑制剂和调节剂化合物。更具体地，本发明涉及所述化合物、治疗疾病的方法和合成所述化合物的方法。优选地，所述化合物用于调节C-Abl、c-Kit、VEGFR、PDGFR、Flt-3、c-MET、HER家族、Raf激酶家族和其疾病多形体(disease polymorphs)的激酶活性。

发明背景

蛋白激酶家族的几个成员已经明确地牵涉于多种增生性疾病和骨髓增生性疾病的发病机制，并且因此代表治疗这些疾病的重要靶点。与本发明相关的增生性疾病中的一些包括癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和视网膜病。已经表明引起或导致这些疾病发病的激酶的重要实例包括C-Abl激酶和致癌融合蛋白bcr-Abl激酶；c-Kit激酶、c-MET、HER家族、PDGF受体激酶、VEGF受体激酶、Flt-3激酶和Raf激酶家族。

C-Abl激酶是涉及细胞信号转导的重要的非受体酪氨酸激酶。当由包括生长因子的上游信号因子、氧化性应激、整联蛋白刺激和电离辐射活化时，这一普遍表达的激酶定位于细胞质膜、细胞核和包括肌动蛋白细胞骨架的其他细胞区室(Van Etten，Trends Cell Biol.(1999)9；179)。有两种正常的Abl激酶的同种型：Abl-1A和Abl-1B。c-Abl激酶的N端这半部分对激酶结构域的催化活性的自身抑制作用很重要(Pluk等人，Cell(2002)108：247)。最近，这一自身抑制作用的机理方面的细节已经公开(Nagar等人，Cell(2003)112：859)。已经表明Abl-1B的N端的十四酰基氨基酸残基分子内占据由激酶结构域C叶中的α螺旋形成的疏水袋。这样的分子内结合诱导新型的结合区域，其用于将SH2结构域和SH3结构域分子内对接于激酶结构域，从而改变和抑制激酶的催化活性。因此，激酶活性的复杂的分子内负调节是由c-Abl激酶的这些N端区域引起的。c-Abl的异常的失调形式是由称为费城染色体的染色体易位事件形成(P.C.Nowell等人，Science(1960)132：1497；J.D.Rowley，Nature(1973)243：290)。这一异常的染色体易位导致Abl激酶基因和断裂点丛集区(BCR)基因之间的异常基因融合，因此编码称为bcr-Abl的异常蛋白(G.Q.Daley等人，Science(1990)247：824；M.L.Gishizky等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90：3755；S.Li等人，J.Exp.Med.(1999)189：1399)。bcr-Abl融合蛋白并不包括调节十四酰化(myristolylation)位点(B.Nagar等人，Cell(2003)112：859)，并且因此作为引起慢性髓细胞样白血病(CML)的肿瘤蛋白起作用。CML是多能造血干细胞的恶性肿瘤。在95％的CML患者和20％的急性淋巴细胞性白血病患者中观察到p210形式的bcr-Abl。还已公开p185形式并且已将其联系到是多达10％的急性淋巴细胞性白血病患者的致病原因。

已表明，已报道的大部分小分子激酶抑制剂以三种方式之一来结合。大多数报道的抑制剂与活性位点的ATP结合结构域相互作用，并通过与ATP的占据竞争而发挥它们的效应。已表明其他抑制剂结合到称为“DFG-在内-构象(DFG-in-conformation)”口袋的蛋白质的独立疏水区，并且已表明另一些抑制剂结合到ATP结构域和“DFG-在内-构象”口袋。Raf激酶的抑制剂的具体实例可参见Lowinger等人，Current Pharmaceutical Design(2002)8：2269-2278；Dumas，J.等人，Current Opinion in Drug Discovery &Development(2004)7：600-616；Dumas，J.等人，WO 2003068223 A1(2003)；Dumas，J.等人，WO 9932455 A1(1999)和Wan，P.T.C.等人，Cell(2004)116：855-867。

就生理学而言，通过普通的活化/灭活机制来调节激酶，其中激酶蛋白的特异性活化环序列结合到同一蛋白质上的称作开关控制口袋的特异性口袋(更多细节参见WO 200380110049)。当活化环的特定的氨基酸残基例如通过磷酸化、氧化或亚硝基化来修饰时，发生所述结合。活化环结合到开关口袋引起蛋白质的构象向其活性形式变化(Huse，M.和Kuriyan，J.Cell(109)275-282)。

发明概述

本发明的化合物用于治疗过度增生性疾病、哺乳动物癌症且特别是人类癌症，其包括但不限于恶性肿瘤(malignant)、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、肾癌、宫颈癌、甲状腺癌原发性实体肿瘤的继发性部位的转移、骨髓增生性疾病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、其他骨髓增生性病症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌、包括多种视网膜病即糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性的以引起失明的过度增生为特征的眼病、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺部病症、人类炎症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎(ostero-arthritis)、哮喘、痛风性关节炎、败血症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、神经创伤、神经缺血、牛皮癣、再狭窄、慢性阻塞性肺病、骨吸收性疾病、移植物抗宿主反应、克罗恩氏病(Chron’s disease)、溃疡性结肠炎、炎性肠病、热病(pyresis)及其组合；由c-Abl激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由Raf激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由c-Kit激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由Flt-3激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由VEGFR激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由PDGFR激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由c-MET激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；以及由HER激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病。

优选实施方案的描述

以下描述涉及多种化合物及其基团。

碳环基指选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、二环[2.2.2]辛烷基和二环[2.2.2]辛烯基的碳环；

卤素指氟、氯、溴和碘；

芳基指特征为至少一个碳环的环碳原子共享离域π电子(芳香性)的单环或稠合双环体系；优选的芳基环选自苯基、萘基、四氢萘基、茚基和茚满基；

杂芳基指特征为至少一个碳环或杂环上的环碳或包括氮、氧或硫的杂原子共享离域π电子(芳香性)的单环或稠合双环体系；杂芳基环选自但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基(benzothiazolonyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢嘌呤酮基(dihydropurinonyl)、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚氨基(phthalimidyl)、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪基吡啶基(pyrazinylpyridinyl)、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxyl)、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂基、苯并二氮杂基、苯并氧杂基(benzoxapinyl)和苯并氧氮杂基(benzoxazepinyl)。

杂环基指含有碳和选自氧、氮或硫的杂原子的单环，并且其中在环碳或杂原子间没有共享的离域π电子(芳香性)；杂环基环包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基(azetadinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂基、氧杂基(oxepinyl)、二氮杂基、托烷基和高托烷基(homotropanyl)；

聚芳基指特征为至少一个碳环的环碳原子共享离域π电子(芳香性)的两个或更多个单环或稠合芳基双环体系，其中包含于该体系中的环任选地被连接到一起；

聚杂芳基指特征为至少一个碳环或杂环的环碳或包括氮、氧或硫的杂原子共享离域π电子(芳香性)的两个或更多个单环或稠合双环体系，其中包含于该体系中的环任选地被连接到一起，其中聚杂芳基体系的单环或稠合双环中的至少一个选自如上所广泛定义的杂芳基，并且其它环选自如上所广泛定义的芳基、杂芳基或杂环基；

聚杂环基指含有碳和选自氧、氮或硫的杂原子且其中环碳或杂原子间没有共享的离域π电子(芳香性)的两个或更多个单环或稠合双环体系，其中包含于该体系中的环任选地被连接，其中聚杂芳基体系的单环或稠合双环中的至少一个选自如上所广泛定义的杂环基并且其它环选自如上所广泛定义的芳基、杂芳基或杂环基；

低级烷基指直链的或支链的C1-C6烷基；

与基团(moiety)有关的取代指以下事实：进一步的取代基可在所述基团的任何可接受的位置连接到所述基团。

术语盐包括通常用于形成游离酸的碱金属盐和用于形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。盐的性质并不重要，条件是它是药学上可接受的。合适的药学上可接受的酸加成盐可从无机酸或从有机酸制备。这样的无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳基脂肪族和含有杂环基的羧酸和磺酸，所述有机酸的实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙烷磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸(algenic)、3-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸。含有游离酸的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括金属盐和有机盐。更优选的金属盐包括但不限于合适的碱金属(第Ia族)盐、碱土金属(第IIa族)盐和其他的生理学上可接受的金属盐(metals)。这样的盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。优选的有机盐可由伯胺、仲胺、叔胺和季铵盐制备，部分地包括氨基丁三醇、二乙胺、四-N-甲铵、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。

术语前药指体内复原为活性形式的活性化合物的衍生物。例如，活性药物的羧酸形式可酯化以产生前药，并且所述酯随后在体内转化以复原成所述羧酸形式。参见Ettmayer等人，J.Med.Chem.，2004，47(10)，2393-2404和Lorenzi等人，J.Pharm.Exp.Therpeutics，2005，883-8900，作为参考。

1.本发明的第一方面-化合物、方法、制剂和加合物

本发明包括式Ia的化合物

其中Q1和Q2各自单独地并独立地选自N和C-Z6，前提是Q1和Q2不同时为C-Z6；

E1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和萘基，且其中E1环被一个或多个R16基团取代，且其中E1环被一个或多个R18基团取代；

其中A选自苯基、C3-C8碳环基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基、嘧啶基和G4；

G1是选自以下基团的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；

G2是选自以下基团的稠合双环杂芳基：吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢嘌呤酮基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪基吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂基、苯并二氮杂基、苯并氧杂基和苯并氧氮杂基；

G3是选自以下基团的非稠合双环杂芳基：吡啶基嘧啶基、嘧啶基嘧啶基、噁唑基嘧啶基、噻唑基嘧啶基、咪唑基嘧啶基、异噁唑基嘧啶基、异噻唑基嘧啶基、吡唑基嘧啶基、三唑基嘧啶基、噁二唑基嘧啶基、噻二唑基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氧代硫代吗啉基嘧啶基和硫代吗啉基嘧啶基；

G4是选自以下基团的杂环基：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂基、氧杂基、二氮杂基、托烷基和高托烷基；

A环被一个A1基团在任何可取代的位置取代，其中A1选自A2、A3和A4；

A2选自：

A3选自：

A4选自：

且其中符号(^＊＊)是与式Ia的A环连接的位点；

且其中----表示饱和键或不饱和键；

A环任选地被一个或多个R2基团取代；

X2选自C1-C6烷基、C2-C6支链烷基和其中E1直接连接到式Ia的NR3基团的直接的键(direct bond)；

X3选自-C(＝O)-、-O-、-O-(CH₂)_n-、-S-(CH₂)_n-、-NR3-(CH₂)_n-、-O-(CH₂)_q-O-、-O-(CH₂)_q-NR3-、-N(R3)-(CH₂)_q-N(R3)-、-(CH₂)_n-N(R4)-C(＝O)-、-(CH₂)_n-N(R4)-C(＝O)(CH₂)_n-、-(CH₂)_n-C(＝O)N(R4)-、-(CH₂)_P-、C2-C5烯基、C2-C5炔基和C3-C6环烷基，并且其中X3的-(CH₂)_n-、-(CH₂)_q-、-(CH₂)_P-、C2-C5烯基和C2-C5炔基部分的碳原子可被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；

V、V1和V2每个独立地并分别选自O和H₂；

每个Z2独立地并单独地选自：氢、芳基、C1-C6烷基、C3-C8碳环基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)₂N-、(R4)₂N-、(R4)₂NC1-C6烷基-、(R4)₂NC2-C6烷基N(R4)-(CH₂)_n-、(R4)₂NC2-C6烷基O(CH₂)_n-、(R3)₂NC(O)-、(R4)₂NC(O)-、(R4)₂NC(O)C1-C6烷基-、羧基、羧基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧羰基-、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基-、(R3)₂NSO₂-、(R4)₂NSO₂-、-SO₂R5、-SO₂R8、-(CH₂)_nN(R4)C(O)R8、-C(O)R8、＝O、＝NOH、＝N(OR6)、-(CH₂)_nG1、-(CH₂)_nG4、-(CH₂)_nO(CH₂)_nG1、-(CH₂)_nO(CH₂)_nG4、-(CH₂)_nNR3(CH₂)_n-芳基、-(CH₂)_nNR3(CH₂)_nG1、-(CH₂)_nNR3(CH₂)_nG4、-(CH₂)_nNHC(O)NHS(O)₂R8、-(CH₂)_nNHS(O)₂NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)₂R8、-(CH₂)NHC(O)(CH₂)_nR5、-(CH₂)_nNHS(O)₂R5、-(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5、-(CH₂)_nC(O)R5、-(CH₂)_nOC(O)R5和-(CH₂)_nR5；

在Z2含有烷基或亚烷基部分(moiety)的情况下，所述部分可被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；

每个Z3独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、羟基、甲氧基、氧代、(R3)₂NC(O)-、(R4)₂NC(O)-、-N(R4)C(O)R8、(R3)₂NSO₂-、(R4)₂NSO₂-、-N(R4)SO₂R5、-N(R4)SO₂R8、-(CH₂)_nN(R3)₂、-(CH₂)_nN(R4)₂、-O(CH₂)_qN(R4)₂、-O(CH₂)_qO-C1-C6烷基、-N(R3)(CH₂)_qO-C1-C6烷基、-N(R3)(CH₂)_qN(R4)₂、-O(CH₂)_qR5、-NR3(CH₂)_qR5、-C(O)R5、-C(O)R8、-R5和硝基；

在Z3含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；

每个Z4独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基-、(R4)₂N-C2-C6烷基-、(R4)₂N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基-、(R4)₂N-C2-C6烷基-O-C2-C6烷基-、(R4)₂NC(O)-C1-C6烷基-、羧基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基-、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(＝NR3)-、-SO₂R8、-COR8、-(CH₂)_nG1、-(CH₂)_nG4、-(CH₂)_q-O(CH₂)_nG1、-(CH₂)_qO(CH₂)_nG4、-(CH₂)_qNR3(CH₂)_nG1、-(CH₂)_qNR3(CH₂)_nG4、-(CH₂)_qNHC(O)(CH₂)_nR5、-(CH₂)_qC(O)NH(CH₂)_qR5、-(CH₂)_qC(O)R5、-(CH₂)_qOC(O)R5、-(CH₂)_qR5、-(CH₂)_qNR4(CH₂)_qR5和-(CH₂)_qO(CH₂)_qR5；

在Z4含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；

每个Z6独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6支链烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6支链烷基-、支链C2-C6烷氧基-、C1-C6烷硫基、(R3)₂N-、-N(R3)COR8、(R4)₂N-、-R5、-N(R4)C(O)R8、-N(R3)SO₂R6、-C(O)N(R3)₂、-C(O)N(R4)₂、-C(O)R5、-SO₂NHR4、卤素、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、-O(CH₂)_qN(R4)₂、-N(R3)(CH₂)_qN(R4)₂、-O(CH₂)_qO-C1-C6烷基、-O(CH₂)_qN(R4)₂、-N(R3)(CH₂)_qO-DC1-C6烷基、-N(R3)(CH₂)_qN(R4)₂、-O(CH₂)_qR5和-N(R3)(CH₂)_qR5、-(NR3)_rR17、-(O)_rR17、-(S)_rR17、-(CH₂)_nR17、-(CH₂)_nG1、-(CH₂)_nG4、-(CH₂)_qO(CH₂)_nG1、-(CH₂)_qO(CH₂)_nG4、-(CH₂)_qN(R3)(CH₂)_nG1以及-(CH₂)_qNR3(CH₂)_nG4；

每个R2选自：Z3-取代的芳基、Z3-取代的G1、Z3-取代的G4、C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、羟基C1-C6烷基(alky)、羟基支链C3-C6烷基-、羟基取代的C3-C8碳环基-、氰基C1-C6烷基-、氰基取代的支链C3-C6烷基-、氰基取代的C3-C8碳环基-、(R4)₂NC(O)C1-C6烷基-、(R4)₂NC(O)取代的支链C3-C6烷基-、(R4)₂NC(O)取代的C3-C8碳环基-、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基和其中烷基基团被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基；

每个R3独立地并单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C7环烷基和Z3-取代的苯基-；

每个R4独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、二羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链C3-C7烷基-、支链羟基C1-C6烷基-、支链C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链的二羟基C2-C6烷基-、-(CH₂)_pN(R7)₂、-(CH₂)_pR5、-(CH₂)_pC(O)N(R7)₂、-(CH₂)_nC(O)R5、-(CH₂)_nC(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基-、烷氧基取代的C3-C8碳环基-、二羟基取代的C3-C8碳环基-和-(CH₂)_nR17；

每个R5独立地并单独地选自：

并且其中符号(##)是R5基团的连接点；

每个R6独立地并单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、苯基、G1和G4；

每个R7独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基-、二羟基C2-C6烷基-、C2-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链C3-C7烷基-、支链羟基C2-C6烷基-、支链C2-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链的二羟基C2-C6烷基-、-(CH₂)_qR5、-(CH₂)_nC(O)R5、-(CH₂)_nC(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基-、烷氧基取代的C3-C8碳环基-、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH₂)_nR17；

每个R8独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、其中烷基部分被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、C3-C8碳环基、Z3-取代的苯基-、Z3-取代的苯基C1-C6烷基-、Z3-取代的G1-、Z3-取代的G1-C1-C6烷基-、Z2-取代的G4-、Z2-取代的G4-C1-C6烷基-、OH、C1-C6烷氧基、N(R3)₂、N(R4)₂和R5；

每个R9独立地并单独地选自H、F、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C7环烷基、苯基、苯基-C1-C6烷基-、-(CH₂)_nG1和-(CH₂)_nG4；

每个R10独立地并单独地选自CO₂H、CO₂C1-C6烷基、-C(O)N(R4)₂、OH、C1-C6烷氧基和-N(R4)₂；

每个R13独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、碳环基、羟基C2-C7烷基、C1-C6烷氧基C2-C7烷基-、(R4)₂NC(O)-、(R4)₂NC(O)C1-C6烷基-、羧基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧羰基-、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基-、(R4)₂N-C2-C6烷基-、(R4)₂N-C2-C6烷基N(R4)(CH₂)_q-、R5-C2-C6烷基N(R4)(CH₂)_q-、(R4)₂N-C2-C6烷基O(CH₂)_q-、R5-C2-C6烷基O(CH₂)_q-、-(CH₂)_qN(R4)C(O)R8、芳基、芳基C1-C6烷基、芳氧基C2-C6烷基-、芳基氨基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基-、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8C(＝NR3)-、-SO₂R8、-COR8、-(CH₂)_nG1、-(CH₂)_n-G4、-(CH₂)_nO(CH₂)_nG1、-(CH₂)_nO(CH₂)_nG4、-(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_nG1和-(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_nG4；

每个R14独立并分别选自H、C1-C6烷基、支链C3-C6烷基和C3-C7碳环基；

每个R16独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基、-N(R3)₂、-N(R4)₂和硝基；

每个R17选自：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、氮杂基、氧杂基、二氮杂基、吡咯烷基和哌啶基；

其中R17可被一个或多个Z2、Z3或Z4基团进一步取代；

R18独立地并单独地选自：氢、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基、-N(R3)₂、-N(R4)₂、C2-C3炔基和硝基；

R19是H或C1-C6烷基；

其中两个R3或R4基团独立地并单独地选自C1-C6烷基和支链C3-C6烷基、羟烷基和烷氧基烷基，并且连接到同一个氮原子，所述的基团可环化以形成C3-C7杂环基环；

并且n是0-6；p是1-4；q是2-6；r是0或1；t是1-3；v是1或2；

前提是式Ia的化合物不能是：

1.1例示优选的A和X2-E1基团的式Ia化合物

在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-1b的结构：

其中A环是吡唑基。

1.1.1例示优选的A1基团的式I-1b化合物

在式I-1b化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-1c的结构：

1.1.2例示优选的A1基团的式Ib化合物

在式I-1b化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-1d的结构：

1.1.3例示优选的A1基团的式I-1b化合物

在式I-1b化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-1e的结构：

1.1.4更优选的第1.1节的化合物

在来自第1.1节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-1f的结构：

1.1.5具有优选的R16基团的第1.1.4节的化合物

在来自第1.1.4节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-1g的结构：

1.1.6具有更优选的A1基团的第1.1.5节的化合物

在来自第1.1.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-1h的结构：

其中A1选自：

1.1.7具有更优选的Z6基团的第1.1.5节的化合物

在来自第1.1.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-1i的结构：

其中Z6是-C(O)NHR4、-NHR4或R19取代的吡唑；

1.2例示优选的A和X2-E1基团的式Ia化合物

在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-2a的结构：

其中A环是异噁唑基。

1.2.1例示优选的A1基团的式I-2a化合物

在式I-2a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-2b的结构：

1.2.2例示优选的A1基团的式I-2a化合物

在式I-2a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-2c的结构：

1.2.3例示优选的A1基团的式I-2a化合物

在式I-2a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-2d的结构：

1.2.4更优选的第1.2节的化合物

在来自第1.2节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-2e的结构：

1.2.5具有优选的R16基团的第1.2.4节的化合物

在来自第1.2.4节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-2f的结构：

1.2.6具有更优选的A1基团的第1.2.5节的化合物

在来自第1.2.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-2g的结构：

其中A1选自：

1.2.7具有更优选的Z6基团的第1.2.5节的化合物

在来自第1.2.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-2h的结构：

其中Z6是-C(O)NHR4、-NHR4或R19取代的吡唑；

1.3例示优选的A和X2-E1基团的式Ia化合物

在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-3a的结构：

其中A环是噻吩基。

1.3.1例示优选的A1基团的式I-3a化合物

在式I-3a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-3b的结构：

1.3.2例示优选的A1基团的式Ix的化合物

在式I-3a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-3c的结构：

1.3.3例示优选的A1基团的式I-3a化合物

在式I-3a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-3d的结构：

1.3.4更优选的第1.3节的化合物

在来自第1.3节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-3e的结构：

1.3.5具有优选的R16基团的第1.3.4节的化合物

在来自第1.3.4节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-3f的结构：

1.3.6具有更优选的A1基团的第1.3.5节的化合物

在来自第1.3.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-3g的结构：

其中A1选自：

1.3.7具有更优选的Z6基团的第1.3.5节的化合物

在来自第1.3.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-3h的结构：

其中Z6是-C(O)NHR4、-NHR4或R19取代的吡唑；

1.4例示优选的A和X2-E1基团的式Ia化合物

在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-4a的结构：

其中A环是呋喃基。

1.4.1例示优选的A1基团的式Iii的化合物

在式I-4a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-4b的结构：

1.4.2例示优选的A1基团的式Iii的化合物

在式I-4a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-4c的结构：

1.4.3例示优选的A1基团的式Im的化合物

在式I-4a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-4d的结构：

1.4.4更优选的第1.4节的化合物

在来自第1.4节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-4e的结构：

1.4.5具有优选的R16基团的第1.4.4节的化合物

在来自第1.4.4节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-4f的结构：

1.4.6具有更优选的A1基团的第1.4.5节的化合物

在来自第1.4.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-4g的结构：

其中A1选自：

1.4.7具有更优选的Z6基团的第1.4.5节的化合物

在来自第1.4.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-4h的结构：

其中Z6是-C(O)NHR4、-NHR4或R19取代的吡唑；

1.5例示优选的A和X2-E1基团的式Ia化合物

在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-5a的结构：

其中A环是吡咯基。

1.5.1例示优选的A1基团的式I-5a化合物

在式I-5a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-5b的结构：

1.5.2例示优选的A1基团的式I-5a化合物

在式I-5a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-5c的结构：

1.5.3例示优选的A1基团的式-5a的化合物

在式I-5a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-5d的结构：

1.5.4更优选的第1.5节的化合物

在来自第1.5节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-5e的结构：

1.5.5具有优选的R16基团的第1.5.4节的化合物

在来自第1.5.4节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-5f的结构：

1.5.6具有更优选的A1基团的第1.5.5节的化合物

在来自第1.5.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-5g的结构：

其中A1选自：

1.5.7具有更优选的Z6基团的第1.5.5节的化合物

在来自第1.5.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-5h的结构：

其中Z6是-C(O)NHR4、-NHR4或R19取代的吡唑；

1.6例示优选的A和X2-E1基团的式Ia化合物

在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-6a的结构：

其中A环是咪唑基。

1.6.1例示优选的A1基团的式I-6a的化合物

在式I-6a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-6b的结构：

1.6.2例示优选的A1基团的式I-6a的化合物

在式I-6a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-6c的结构：

1.6.3例示优选的A1基团的式I-6a的化合物

在式I-6a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-6d的结构：

1.6.4更优选的第1.6节的化合物

在来自第1.6节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-6e的结构：

1.6.5具有优选的R16基团的第1.6.4节的化合物

在来自第1.6.4节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-6f的结构：

1.6.6具有更优选的A1基团的第1.6.5节的化合物

在来自第1.6.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-6g的结构：

其中A1选自：

1.6.7具有更优选的Z6基团的第1.6.5节的化合物

在来自第1.6.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-6h的结构：

其中Z6是-C(O)NHR4、-NHR4或R19取代的吡唑；

1.7例示优选的A和X2-E1基团的式Ia化合物

在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-7a的结构：

其中A环是噻唑基。

1.7.1例示优选的A1基团的式I-7a的化合物

在式I-7a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-7b的结构：

1.7.2例示优选的A1基团的式I-7a的化合物

在式I-7a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-7c的结构：

1.7.3例示优选的A1基团的式I-7a的化合物

在式I-7a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-7d的结构：

1.7.4更优选的第1.7节的化合物

在来自第1.7节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-7e的结构：

1.7.5具有优选的R16基团的第1.7.4节的化合物

在来自第1.7.4节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-7f的结构：

1.7.6具有更优选的A1基团的第1.7.5节的化合物

在来自第1.7.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-7g的结构：

其中A1选自：

1.7.7具有更优选的Z6基团的第1.7.5节的化合物

在来自第1.7.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-7h的结构：

其中Z6是-C(O)NHR4、-NHR4或R19取代的吡唑；

1.8例示优选的A和X2-E1基团的式Ia化合物

在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-8a的结构：

其中A环是噁唑基。

1.8.1例示优选的A1基团的式I-8a的化合物

在式I-8a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-8b的结构：

1.8.2例示优选的A1基团的式I-8a的化合物

在式I-8a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-8c的结构：

1.8.3例示优选的A1基团的式I-8a的化合物

在式I-8a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-8d的结构：

1.8.4更优选的第1.8节的化合物

在来自第1.8节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-8e的结构：

1.8.5具有优选的R16基团的第1.8.4节的化合物

在来自第1.8.4节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-8f的结构：

1.8.6具有更优选的A1基团的第1.8.5节的化合物

在来自第1.8.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-8g的结构：

其中A1选自：

1.8.7具有更优选的Z6基团的第1.8.5节的化合物

在来自第1.8.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-8h的结构：

其中Z6是-C(O)NHR4、-NHR4或R19取代的吡唑；

1.9例示优选的A和X2-E1基团的式Ia化合物

在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-9a的结构：

其中A环是异噻唑基。

1.9.1例示优选的A1基团的式I-9a的化合物

在式I-9a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-9b的结构：

1.9.2例示优选的A1基团的式-9a的化合物

在式I-9a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-9c的结构：

1.9.3例示优选的A1基团的式I-9a的化合物

在式I-9a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-9d的结构：

1.9.4更优选的第1.9节的化合物

在来自第1.9节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-9e的结构：

1.9.5具有优选的R16基团的第1.9.4节的化合物

在来自第1.9.4节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-9f的结构：

1.9.6具有更优选的A1基团的第1.9.5节的化合物

在来自第1.9.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-9g的结构：

其中A1选自：

1.9.7具有更优选的Z6基团的第1.9.5节的化合物

在来自第1.9.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-9h的结构：

其中Z6是-C(O)NHR4、-NHR4或R19取代的吡唑；

1.10例示优选的A和X2-E1基团的式Ia化合物

在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-10a的结构：

其中A环是苯基。

1.10.1例示优选的A1基团的式I-10a的化合物

在式I-10a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-10b的结构：

1.10.2例示优选的A1基团的式I-10a的化合物

在式I-10a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-10c的结构：

1.10.3例示优选的A1基团的式I-10a的化合物

在式I-10a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-10d的结构：

1.10.4更优选的第1.10节的化合物

在来自第1.10节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-10e的结构：

1.10.5具有优选的R16基团的第1.10.4节的化合物

在来自第1.10.4节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-10f的结构：

1.10.6具有更优选的A1基团的第1.10.5节的化合物

在来自第1.10.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-10g的结构：

其中A1选自：

1.10.7具有更优选的Z6基团的第1.10.5节的化合物

在来自第1.10.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-10h的结构：

其中Z6是-C(O)NHR4、-NHR4或R19取代的吡唑；

1.11例示优选的A和X2-E1基团的式Ia化合物

在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-11a的结构：

其中A环是嘧啶基。

1.11.1例示优选的A1基团的式I-11a的化合物

在式I-11a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-11b的结构：

1.11.2例示优选的A1基团的式I-11a的化合物

在式I-11a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-11c的结构：

1.11.3例示优选的A1基团的式I-11a的化合物

在式I-11a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-11d的结构：

1.11.4更优选的第1.11节的化合物

在来自第1.11节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-11e的结构：

1.11.5具有优选的R16基团的第1.11.4节的化合物

在来自第1.11.4节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-11f的结构：

1.11.6具有更优选的A1基团的第1.11.5节的化合物

在来自第1.11.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-11g的结构：

其中A1选自：

1.11.7具有更优选的Z6基团的第1.11.5节的化合物

在来自第1.11.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-11h的结构：

其中Z6是-C(O)NHR4、-NHR4或R19取代的吡唑；

1.12例示优选的A和X2-E1基团的式Ia化合物

在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-12a的结构：

其中A环是吡啶基。

1.12.1例示优选的A1基团的式I-12a的化合物

在式I-12a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-12b的结构：

1.12.2例示优选的A1基团的式I-12a的化合物

在式I-12a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-12c的结构：

1.12.3例示优选的A1基团的式I-12a的化合物

在式I-12a化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-12d的结构：

1.12.4更优选的第1.12节的化合物

在来自第1.12节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-12e的结构：

1.12.5具有优选的R16基团的第1.12.4节的化合物

在来自第1.12.4节的化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式I-12f的结构：

1.12.6具有更优选的A1基团的第1.12.5节的化合物

在来自第1.12.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-12g的结构：

其中A1选自：

1.12.7具有更优选的Z6基团的第1.12.5节的化合物

在来自第112.5节的化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式I-12h的结构：

其中Z6是-C(O)NHR4、-NHR4或R19取代的吡唑；

1.13方法

1.13a蛋白质调节的方法

本发明包括调节多种激酶的激酶活性的方法，所述激酶诸如C-Abl激酶、bcr-Abl激酶、Flt-3、c-Kit、PDGFR、VEGFR、c-MET、HER家族的激酶和Raf家族的激酶。所述激酶可以是野生型激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白或前述中的任一个的多形体。所述方法包括使激酶物类(species)接触本发明的化合物且特别是第1.1-1.12节所示出的那些化合物的步骤。激酶物类可以是活化的或未活化的，且所述物类可通过磷酸化、硫酸化、脂肪酸酰化糖基化、亚硝基化、胱氨酸基化(cystinylation)(即激酶中最接近的半胱氨酸残基相互反应以形成二硫键)或氧化来调节。激酶活性可选自：催化磷酸基转移反应；通过另一种酶抑制所述激酶的磷酸化、氧化或亚硝基化；通过另一种酶增强所述激酶的去磷酸化、还原或去亚硝基化；激酶细胞定位；和通过调节激酶构象将其他蛋白质募集到信号复合体(signaling complex)。

1.13b治疗方法

本发明的方法还包括治疗患有选自癌症和过度增生性疾病的疾患的个体。这些方法包括向所述个体施用本发明的化合物，且特别是第1.1-1.12节的那些化合物，所述疾病包括但不限于：由c-Abl激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、其他骨髓增生性病症、胃肠道间质肿瘤、年龄相关性黄斑变性、嗜酸细胞增多综合征、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、肾癌、宫颈癌、原发性实体肿瘤的继发性部位的转移、包括多种视网膜病即糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性的以引起失明的过度增生为特征的眼病、类风湿性关节炎、黑素瘤、结肠癌、甲状腺癌、由RAS-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途径中的突变引起的疾病、人类炎症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、哮喘、痛风性关节炎、败血症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、神经创伤、神经缺血、牛皮癣、再狭窄、慢性阻塞性肺病、骨吸收性疾病、移植物抗宿主反应、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、热病及其组合。施用方法并不重要，并且可选自口服、胃肠外、吸入和皮下施用。

1.14药物制剂

本发明的化合物特别是第1.1-1.12节的那些化合物可通过使一种或多种所述化合物和药学上可接受的载体组合来形成药物组合物的一部分。此外，组合物可包含选自辅助剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的添加剂。

2.本发明的化合物的合成

本发明的化合物可通过以下获得：通过引用并入的2005年12月23日提交的WO 2006/071940的方法和教导，以及以下方案和伴随的实施例所阐述的一般合成方法。

如方案1所示，通过联合通式2的胺和异氰酸酯3或异氰酸酯代替物4(氨基甲酸三氯乙酯)或5(氨基甲酸异丙烯酯)，可容易地制备通式1的脲。制备通式1的化合物的优选条件包括在50℃到100℃之间的温度下、在诸如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或1，4-二氧六环的溶剂中、在诸如二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吡咯烷的叔碱的存在下加热4或5和2的溶液达1小时至2天。

方案1

如方案2所示，异氰酸酯3可由胺A-NH₂6和光气或光气等同物诸如双光气、三光气或N，N-二羰基咪唑来制备。通过本领域技术人员熟悉的标准条件，通过用氯甲酸三氯乙酯或氯甲酸异丙烯酯酰化胺A-NH₂(6)，可容易地制备氨基甲酸三氯乙酯4和氨基甲酸异丙烯酯5。制备4和5的优选条件包括在诸如二氯甲烷的非质子溶剂中在吡啶的存在下或在两相水/乙酸乙酯溶剂系统中在含水氢氧化物或碳酸盐的存在下，用合适的氯甲酸酯处理化合物6。

方案2

此外，如方案3所示，还可通过原位产生的酰叠氮的中间性(Curtius重排)，由羧酸7制备式1的化合物。方案3的优选条件包括在诸如三乙胺的碱的存在下将酸7与胺2和叠氮化磷酸二苯酯混合于诸如1，4-二氧六环或二甲基甲酰胺的溶剂中，并将反应的温度升高至约80℃-120℃以实现Curtius重排。

方案3

根据A部分的性质，存在制备胺A-NH₂6和酸A-CO₂H7的许多方法。许多这样的方法已详细描述在WO 2006/071940中，并在此引入作为参考。对于其中A是1-取代的-吡唑(任选地被R2取代)，或A和A1通过C-C键连接的非限制性实例，以下方案概述了优选的合成方法。

如方案4所示，A1取代的吡唑胺10(A-NH₂6的优选方面，方案2)可通过缩合肼8和β-酮腈9获得。这一转化的优选条件是通过在HCl的乙醇溶液中加热。而肼8可通过重氮化胺11然后还原获得，或可选地通过水解腙13获得，腙13通过钯介导的二苯甲酮腙与式A1-X12化合物的偶联获得，其中X表示卤素或三氟甲磺酸酯基团。

方案4

通过化合物19的制备(方案5和伴随的实施例)阐述方案4的非限制性实例。由此，市售6-羟基喹啉14可通过用三氟甲磺酸酐和吡啶处理转化为三氟甲磺酸酯15。在钯催化剂优选含有双(二苯基膦基)二茂铁配体的催化剂的存在下，15与二苯甲酮腙的反应产生腙16。16与HCl的乙醇溶液在回流下的反应产生肼17，肼17通过在HCl的乙醇溶液中进一步加热可与通式18的酮腈结合以产生式19的喹啉吡唑胺。在这一合成序列的另一个方面中，当在HCl的乙醇溶液中加热时，腙16通过与酮腈18直接反应可直接转化为吡唑19。

方案5

通过吡唑酸22(即A-CO₂H7(方案3)的一个方面)的一般制备(方案6)，来阐明形成A1取代的吡唑类的另一个优选的方法。如方案6所示，联合吡唑5-甲酸酯20和A1-X12产生A1取代的吡唑酯21，其中X表示适于与吡唑20直接过渡金属催化偶联的卤化物、三氟甲磺酸酯或硼酸。这种转化的优选条件包括在加热的情况下或无加热的情况下，在碾碎的分子筛的存在下，将在二氯甲烷中的硼酸11[X＝B(OH)₂]和酯20与醋酸铜和吡啶混合。用于这一转化的优选的酯包括乙酯、叔丁酯和苄酯。而酯21通过本领域技术人员熟悉的诸如皂化、酸水解或氢化的标准条件可转化为酸22。

方案6

方案7显示了用于形成其中A和A1通过C-C键连接的式1的化合物的中间体的合成。在这一情况中，A1-X12与互补成分23或24的钯催化反应(例如Suzuki或Stille反应)分别产生化合物25或26，即通用中间体A-NH₂6或A-CO₂H7的实例。在这一合成序列中，反应物12和23或24上的X基团是经历过渡金属催化的交叉偶联反应的基团，例如卤化物或三氟甲磺酸酯和硼酸或酯、锡烷、硅烷、有机锌类或本领域技术人员所知的为所述过程的合适底物的其他有机金属基团。方案7中的X基团是交叉偶联过程的互补基团，使得当A1-X12是卤化物或三氟甲磺酸酯时，A-X23或A-X24将是互补的有机金属例如锡烷等或者硼酸或酯。同样地，如果A1-X12是有机金属试剂或者硼酸或酯，那么A-X将是卤化物或三氟甲磺酸酯。

方案7

在方案7中，本领域技术人员应理解，23和24的Y基团有额外的合成等价物，该合成等价物通过增加额外的转化步骤可与NH₂和CO₂H互换使用。例如，23的Y基团还可以是保护的氨基如N-Boc或替代的氨基如硝基，其分别在酸水解或还原后产生式25的化合物。相似地，应认识到，24的Y基团还可以是通过标准合成方法可水解成式26的酸的酯或腈。

通过以上通用中间体A-NH₂6的实例即化合物29的制备来阐明方案7的非限制性实例。因此，在钯催化剂的存在下，市售喹啉6-硼酸27可与市售5-氟-2-碘苯胺28结合以产生化合物29，其为以上通用中间体A-NH₂6的实例。

方案8

根据本领域技术人员一般所知的方法，可合成用于本发明的胺2(上述方案1和3)。以下的方案阐述了非限制性实例。方案9显示了芳基胺32(以上胺2的实例)的一般制备。因此在诸如叔丁醇钾的碱的存在下，使式31的氯吡啶与式30的苯酚反应。反应通常在0℃至150℃之间的温度下，在诸如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的溶剂中进行。一般合成方案9的一些非限制性实例示于以下的方案10-12中。

方案9

在方案10中，市售3-氟-4-氨基苯酚分别与叔丁醇钾和氯吡啶34或35反应以产生氨基醚36和37。这一转化的优选溶剂是温度在80℃至100℃之间的二甲基乙酰胺。

方案10

以相似的方式，使市售2-甲基-4-氨基苯酚38分别与氯吡啶34和35结合以产生氨基醚39和40(方案11)。

方案11

方案12阐明间位取代的吡啶基醚胺47和48(以上通用中间体2的实例)的制备。如方案12所示，将市售2-氯-4-氟苯酚41用氯甲酸甲酯处理以产生碳酸酯42。然后标准条件下硝化产生加合物43。碳酸酯的水解产生苯酚44。同时还原硝基和氯基团产生氨基苯酚45。随后用叔丁醇钾和3，5-二氯吡啶处理苯酚45并在二甲基乙酰胺中加热，产生化合物47。通过氢化除去47的氯原子产生式48的胺，其为通用胺2的一个方面。

方案12

还可通过方案13所示的一般路线来制备通式2的胺。因此，卤代吡啶49(X是卤素)或卤代嘧啶50(X是卤素)可分别转化为Z6-取代的吡啶51或Z6-取代的嘧啶52。根据Z6的性质，有通过其可以完成所述反应的几种方法。当Z6基团通过Z6的氮原子连接于含有Q的环时，优选的方法包括在室温至200℃的温度下，纯净地(neat)或在诸如N-甲基吡咯烷酮、DMF、DMSO或醇溶剂的溶剂中加热式49或50的化合物和过量的胺Z6-H。对于芳基胺和杂芳基胺Z6-H的情况，其他优选的方法包括在诸如DMF、DMSO或醇溶剂的合适的溶剂中加热化合物49或50和过量的胺Z6-H以及酸催化剂(例如TsOH、HCl、HOAc等)。对于芳基胺和杂芳基胺Z6-H的其他优选的方法包括在诸如钯催化剂的过渡金属催化剂的存在下，在如1，4-二氧六环或DMF的合适的溶剂中在加热下(如果需要的话)使Z6-H与化合物49或50结合。当Z6基团通过Z6的氧原子或硫原子连接于含有Q的环时，优选的方法包括在强碱(例如NaH或叔丁醇钾)的存在下，纯净地(使用Z6-H作为溶剂)或在诸如DMF或DMSO的极性溶剂中，在室温至200℃的温度下，加热49-50和醇或硫醇Z6-H。当Z6基团通过Z6的碳原子连接于含有Q的环时，优选的方法包括在钯催化剂的存在下使化合物49或50与式Z6-M的物类接触，其中M是参与过渡金属催化的交叉偶联反应的物类。合适的M基团的实例包括但不限于硼酸、硼酸酯、锌、三烷基锡、硅、镁、锂和铝。任选地，方案13所示的转化可用微波加热进行。本领域技术人员应理解，方案13中所介绍的Z6基团可含有将在后续转化(未显示)中被除去的任选的保护基。一般方案13的一些非限制性实例示于以下方案14和15中。

方案13

在方案14中，采用一般方案9使苯酚33和2，4-二氯吡啶(51)结合以产生氯吡啶52。在四(三苯基膦)钯的存在下，氯吡啶52与N-甲基吡唑硼酸酯53的进一步反应产生54——通用胺2的实例。

方案14

方案15显示了通过方案13的一般路线从氯吡啶52制备氨基吡啶55。这一转化的优选条件包括在微波加热下在N-甲基吡咯烷酮中使氯吡啶52与异丙胺接触。

方案15

方案16阐明通式1的化合物的可选制备，由脲61的制备来代表。在当通用胺2是伯胺(R3＝H)的实例中，胺2可分别通过与氯甲酸异丙烯酯、氯甲酸三氯乙酯或氯甲酸4-硝基苯酯反应而转化成氨基甲酸异丙烯酯56、氨基甲酸三氯乙酯57或氨基甲酸4-硝基苯酯58。或者，按照方案2的类似方案，胺2(R3＝H)可转化为独立的异氰酸酯59。按照方案1的类似方案，氨基甲酸酯56-58或异氰酸酯59与R3-取代的胺60反应产生脲61——通式1的实例。

方案16

通式1的脲的其他子集可按照方案17所示来制备。在当R3不是H的情况中，单取代的脲1或61可任选地进一步转化为双-R3-取代的脲62(式1)。因此在方案17中，在诸如碳酸钾、氢化钠或叔丁醇钾的碱存在下，1或61在诸如DMF的合适的溶剂中暴露于卤代烷或环烷基卤化物产生脲62，其中新引入的R3基团是烷基或环烷基。或者，脲1或61暴露于醋酸铜(II)和Z3-取代的苯基硼酸[参见：Chan等人，Tetrahedron Lett.2003，44，3863-3865；Chan等人，Tetrahedron Lett.1998，39，2933-2936；Chan，D.M.T.Tetrahedron Lett.1996，37，9013-9016]产生类似的双-R3-取代的脲，其中新引入的R3是Z3-取代的苯基。

方案17

可通过方案18所述的方法来制备其中A环是异噁唑的通用胺A-NH₂(6)。R2-取代的氨基异噁唑64和65的许多实例是市售的。它们还可由普通酮腈中间体63通过在酸性或碱性条件下与羟胺缩合来制备，如参考文献所述(Takase等人.Heterocycles，(1991)，32，第1153-1158页)。使用标准条件(参见：Sircar等人.J.Org.Chem(1985)，50，第5723-7页；Carr等人.J.Med.Chem.(1977)，20，第934-9页；Chan等人，US 5514691)溴化异噁唑64或65，分别产生溴异噁唑66和67。按照方案7和8的类似方案，66和67可通过与式A1-M(70)的试剂的钯介导的偶联转化为含有A1的氨基异噁唑68和69——通用胺6和25的实例，其中A1-M的“M”基团是参与过渡金属催化的交叉偶联反应的基团，例如硼酸或酯、锡烷、硅烷、有机锌或本领域技术人员所知的为所述过程的合适底物的其他有机金属基团。使用方案1和2的一般方法，胺68和69可转化为通式1的脲。本领域技术人员应理解，68-70的A1基团可含有保护基，所述保护基可在转化为式1的脲之前或之后通过合适的去保护条件来除去。应进一步理解，如果需要，64-69的氨基可任选地用合适的保护基(例如氨基甲酸叔丁酯)来保护以促进溴化或钯偶联步骤。

方案18

按照方案18的类似方案，如方案19所示，通过溴代异噻唑71和72与A1-M(70)反应可制备胺73和74——其中A环是异噻唑的通用胺A-NH₂(6)的实例。需要的异噻唑71和72可通过参考文献所述的方法(参见Hegde，V.，WO 94/21647(1994)；Hackler等人.J.Heterocyclic Chem.(1989)，26，第1575-8页)来获得。使用方案1和2的一般方法，胺73和74可转化为通式1的脲。

方案19

2.1实施例

一般方法A：室温下，向搅拌的在1，4-二氧六环(5.0ml)中的羧酸(0.50mmol，1.00当量)和DPPA(0.75mmol，1.50当量)溶液加入Et₃N(1.5mmol，3.00当量)。室温下搅拌30分钟后，加入在二氧六环中的合适的胺(0.76mmol，1.50当量)并在95-100℃下加热混合物。2小时后，将完成的反应冷却至室温，用盐水稀释并用EtOAc萃取(2×)。合并的有机物用3M HCl(1×)、饱和NaHCO₃(2×)和盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发以产生粗产物，所述粗产物通过快速柱色谱纯化以获得目标脲。

实施例A1：4-氨基-2-氟苯酚(1.13g，8.9mmol)和实施例A22(1.5g，8.9mmol)通过实施例A2的过程混合以产生4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(picolinamide)(300mg，收率13％)。¹H-NMR(DMSO-d6)δ8.78(d，J＝4.8Hz，1H)，8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.01(t，J＝9.0Hz，1H)，6.51(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，5.51(br s，2H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：262.1(M+H⁺)。

实施例A2：通过排空液面上空间并用氩气回充(重复3×)，将在无水DMA(32mL)中的4-氨基-3-氟苯酚(2.00g，15.7mmol)溶液脱气。所述溶液用叔丁醇钾(2.12g，18.9mmol)处理且将所得到的混合物简短地超声以使所有的固体进入溶剂体积中并在室温下搅拌30分钟。加入实施例A22(2.68g，15.7mmol)。将反应混合物再次脱气并在氩气下将反应混合物加热至100℃，过夜。将反应混合物倾入乙酸乙酯(400mL)并用水(3×100mL)和饱和盐水(2×100mL)洗涤。合并的水相用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO₄)，真空浓缩为棕色的油状物，并且通过硅胶色谱纯化以获得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(3.18g，收率77％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.76(m，1H)，8.48(d，J＝5.7Hz，1H)，7.36(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝11.8，2.6Hz，1H)，6.86(t，J＝9.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，5.23(s，2H)，2.79(d，J＝4.9Hz，3H)；MS(ESI)m/z：262.0(M+H⁺)。

实施例A3：向NMP(15mL)中加入3-氨基-4-氯苯酚(1.70g，11.8mmol)和叔丁醇钾(1.40g，12.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将深色溶液用3，5-二氟吡啶(2.73g，23.7mmol)和粉状碳酸钾(818mg，5.92mmol)处理，然后将混合物升温至80℃并搅拌24小时。将所得到的黑色混合物冷却至室温，用盐水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)、真空浓缩并经柱色谱纯化，产生稠油状的2-氯-5-(5-氟吡啶-3-基氧基)苯胺，其未经进一步纯化即使用。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ5.57(brs，2H)，6.26-6.30(dd，1H)，6.50(s，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)，8.26(s，1H)，8.39(s，1H)。MS(ESI)m/z：239.0(M+H⁺)。

实施例A4：将实施例A10(4.6g，19.3mmol)和10％Pd(OH)₂/C(0.5g，0.35mmol)的EtOH(50mL)混合物在H₂气氛下于室温搅拌3小时。混合物通过过滤并用EtOH洗涤。浓缩滤液以产生2-氟-5-(吡啶-3-基氧基)苯胺(3.5g，收率88％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，8.48(d，J＝3.9Hz，1H)，7.80-7.69(m，2H)，7.05(dd，J＝11.1，8.7Hz，1H)，6.53(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，6.28(dt，J＝8.7，3.3Hz，1H)；MS(ESI)m/z：205.3(M+H⁺)。

实施例A5：在0℃下，向2，4-二氟苯酚(2g，15.4mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液中加入三乙胺(3.21ml，23mmol)和氯甲酸乙酯(1.77ml，18.4mmol)。室温下搅拌混合物1小时后，加入饱和NaHCO₃溶液(30mL)，分离有机层，并且用CH₂Cl₂(1×25ml)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到为液体的2，4-二氟苯基乙基碳酸酯(2，4-difluorophenyl ethyl carbonate)(3.11g，收率100％)。

向2，4-二氟苯基乙基碳酸酯(3.1g，16mmol)的硫酸(10mL)溶液中缓慢地加入发烟HNO₃(0.78ml，19mmol)，保持内部温度在0℃附近。15分钟后，加入冰冷的水(70mL)，产物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩以得到稠浆状的硝基产物。将此硝基产物溶解于甲醇(20mL)中并向此溶液加入固体NaHCO₃(4.0g，47mmol)，且将所得到的混合物于室温下搅拌16小时。过滤混合物，并浓缩滤液。将所得到的固体溶解于水(20ml)中并用3M HCl溶液酸化至pH～5。用CH₂Cl₂(3×25ml)萃取产物，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩得到2，4-二氟-5-硝基苯酚(2.34g，收率84％)。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)δ9.59(s，1H)，7.78(t，J＝7.2Hz，1H)，7.45(t，J＝10.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z：176.0(M+H⁺)。

向2，4-二氟-5-硝基苯酚(1.01g，5.77mmol)的EtOAc悬浮液中加入氢氧化钯(0.08g，0.57mmol)，并将所得到的浆状物在氢气气氛下搅拌6小时。混合物通过垫过滤，用EtOAc(2×10mL)洗涤，并浓缩滤液以得到为固体的5-氨基-2，4-二氟苯酚(0.8g，收率96％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.28(s，1H)，6.91(t，J＝7.2Hz，1H)，6.35(t，J＝8.8Hz，1H)，4.84(brs，2H)；MS(ESI)m/z：146.0(M+H⁺)。

室温下，向5-氨基-2，4-二氟苯酚(0.3g，2.07mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.23g，2.07mmol)。搅拌1小时后，加入3，5-二氯吡啶(0.37g，2.5mmol)和碳酸钾(0.14g，1mmol)，并将混合物在微波反应器中加热至190℃，持续1小时。加入水(30mL)，并用EtOAc(2×35mL)萃取产物，且将合并的有机层用盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过色谱(EtOAc/己烷)纯化以得到固体状的5-(5-氯吡啶-3-基氧基)-2，4-二氟苯胺(0.35g，收率66％)。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)δ8.33-8.30(m，2H)，7.44(t，J＝2.4Hz，1H)，7.13(t，J＝10.8Hz，1H)，6.78(t，J＝8.4Hz，1H)，4.85(brs，2H)；MS(ESI)m/z：257.0(M+H⁺)。

向5-(5-氯吡啶-3-基氧基)-2，4-二氟苯胺(0.35g，1.4mmol)在1M HCl溶液(10mL)中的溶液加入Pd/C(0.015g)，并使混合物在氢气气氛下(40psi)在Parr设备中振摇24小时。通过过滤混合物，并用水(2×5mL)洗涤滤垫，且在冷冻干燥机上浓缩滤液以得到盐酸盐。将此化合物用饱和NaHCO₃水溶液中和，将游离的胺萃取入EtOAc(2×35mL)中，且将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩以得到固体状的2，4-二氟-5-(吡啶-3-基氧基)苯胺(0.19g，收率63％)。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)δ8.33-8.30(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.09(t，J＝10.4Hz，1H)，6.70(t，J＝8.4Hz，1H)，4.78(brs，2H)；MS(ESI)m/z：223.0(M+H⁺)。

实施例A6：将4-氨基邻甲酚(0.301g，2.44mmol)的无水二甲基乙酰胺(6mL)溶液在真空下脱气，并在氩气下用叔丁醇钾(0.33g，2.93mmol)处理。将反应混合物简短地超声以使所有固体物质悬浮于液体体积中。室温下进一步搅拌反应30分钟。加入实施例A22(0.417g，2.44mmol)，并且将所得到的混合物加热至100℃，过夜。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)之间分配。有机层进一步用水(3×20mL)和饱和盐水(2×20mL)洗涤。合并的水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO₄)，真空浓缩，并通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到为黄色泡沫状物的4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(530mg，收率84％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.75(m，1H)，8.45(dd，J＝4.6，0.5Hz，1H)，7.27(dd，J＝2.6，0.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，5.10(s，2H)，2.78(d，J＝5.0Hz，3H)，1.93(s，3H)；MS(ESI)m/z：258.0(M+H⁺)。

实施例A7：使用类似于实施例A2的过程，使4-氨基-3-氟苯酚(14g，0.11mmol)和实施例A25(16g，0.10mmol)混合以得到4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶酰胺(8.8g，收率36％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.46(d，J＝5.7Hz，1H)，8.09(br s，1H)，7.68(br s，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，7.01(dd，J＝5.7，2.4Hz，1H)，6.84(t，J＝9.0Hz，1H)，6.77(dd，J＝5.7，2.4Hz，1H)，5.22(s，2H)；MS(ESI)m/z：248.1(M+H⁺)。

实施例A8：将实施例A23(2.0g，8.4mmol)的2-氨基-乙醇(6.0mL)溶液加热至150℃，持续3小时。减压除去溶剂，并且通过硅胶柱色谱纯化残留物以得到2-(4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-吡啶-2-基氨基)-乙醇(1.2g，收率54％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，6.78(t，J＝8.8Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.44(t，J＝5.2Hz，1H)，6.06(dd，J＝6.0，2.4Hz，1H)，5.80(d，J＝2.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.68(br s，1H)，3.43(m，2H)，3.25-3.20(m，2H)；MS(ESI)m/z：(M+H⁺)264.1。

实施例A9：将实施例A23(4.0g，16.8mmol)和盐酸N，O-二甲基羟胺(3.3g，34mmol)的溶液混合在1，4-二氧六环(50mL)中，并将反应混合物在110℃下加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩，用3M NaOH中和并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩以获得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-胺(4.4g，收率99％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.06(d，J＝5.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.8，8.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，6.37(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.61(s，3H)，3.14(s，3H)；MS(ESI)m/z：264.2(M+H⁺)。

在H₂气氛(50psi)下于室温，将2-氟-4-(2-(甲氧基(甲基)氨基)吡啶-4-基氧基)苯胺(2.0g，7.6mmol)和10％Pd/C(200mg，0.18mmol)在MeOH(15mL)中的混合物搅拌48小时。通过过滤混合物，并用MeOH洗涤滤饼。浓缩滤液以获得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-胺(1.2g，收率68％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.86(d，J＝6.3Hz，1H)，6.82-6.69(m，3H)，6.18(dd，J＝6.0，2.1Hz，1H)，5.84(d，J＝2.1Hz，1H)，5.41(br s，1H)，3.62(s，2H)，2.84(d，J＝3.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z：234.2(M+H⁺)。

实施例A10：将实施例A24(0.95g，7.47mmol)和叔丁醇钾(0.92g，8.2mmol)的二甲基乙酰胺(2.0mL)溶液在真空下脱气，并回充N₂(4×)，然后搅拌30分钟。加入3，5-二氯吡啶，并且将所得到的溶液加热至80℃，过夜。过滤混合物，且将滤液真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化以获得5-(5-氯吡啶-3-基氧基)-2-氟苯胺(0.5g，收率28％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.37(s，1H)，8.29(s，1H)，7.51(s，1H)，7.00(dd，J＝10.8，8.8Hz，1H)，6.46(dd，J＝7.6，2.8Hz，1H)，6.22(m，1H)，5.38(s，2H)；MS(ESI)m/z：239.2(M+H⁺)。

实施例A11：将实施例A8(0.263g，1.0mmol)、咪唑(0.0749g，1.1mmol)和TBSCl(0.181g，1.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。残留物用H₂O(10mL)淬灭，并且通过使用NaHCO₃将pH调至～8。水溶液用EtOAc(3×20mL)萃取，且将合并的有机层干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过色谱纯化以获得为淡黄色油状物的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基)吡啶-2-胺(0.252g，收率67％)。MS(ESI)m/z：378.3(M+H⁺)。

实施例A12：向实施例A17(7.5g，32.5mmol)的EtOH(60mL)溶液中加入1.0M NaOH水溶液(10mL，100mmol)。将所得到的混合物在85℃下加热过夜。在真空中除去大部分乙醇，并将浓缩物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯洗涤。通过加入3M HCl将水层酸化至pH 1-2。将酸性溶液用EtOAc(3×200mL)萃取，且将萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩以获得5-(3-氨基-4-氟苯氧基)吡啶甲酸(6.2g，收率77％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.40(d，J＝2.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝11.4，8.7Hz，1H)，6.50(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，6.26(m，1H)，5.39(br，s，2H)；MS(ESI)m/z：249.1(M+H⁺)。

将5-(3-氨基-4-氟苯氧基)吡啶甲酸(0.14g，0.56mmol)溶解于THF(3mL)中，并且在0℃下搅拌5分钟。于0℃在30分钟的时间内，将1M硼烷(3.4mL)溶液逐滴加入到反应混合物中。除去冰浴，并在室温下连续搅拌7小时。将反应混合物在冰浴中冷却并用3M HCl(5mL)处理。将溶液在50℃下加热1小时。将溶液用EtOAc(2×)洗涤，且将水层在冰浴中冷却，并用3M NaOH中和。将溶液用EtOAc(3×)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩，获得(5-(3-氨基-4-氟苯氧基)吡啶-2-基)甲醇(0.13g，收率98％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.24(d，J＝2.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.8，11.2Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.8，7.6Hz，1H)，6.15(dt，J＝3.2，8.8Hz，1H)，5.40(t，J＝5.6Hz，1H)，5.33(s，2H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)；MS(ESI)m/z：235.0(M+H⁺)。

实施例A13：0℃下，向实施例A12(0.50g，2.1mmol)的干燥THF(50mL)溶液中缓慢地加入NaH(100mg，3.3mmol)。30分钟后，加入CS₂(0.49g，6.4mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。0℃下加入碘甲烷(2.4g，17mmol)，并使反应混合物升温至室温，过夜。减压除去溶剂以获得粗产物。将粗品O-(5-(3-氨基-4-氟苯氧基)吡啶-2-基)甲基S-甲基二硫代碳酸酯(carbonodithioate)(0.69g，2.1mmol)溶解于甲苯(5mL)中，并加入氢化三丁锡(1mL)和AIBN(50mg)。将反应混合物回流加热3小时。减压除去溶剂，且将残留物过滤，并用CH₂Cl₂洗涤。蒸发滤液并且通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得2-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯胺(0.26g，收率56％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.8和8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.8，11.6Hz，1H)，6.38(dd，J＝3.2，7.6Hz，1H)，6.13(dt，J＝3.2，8.8Hz，1H)，5.31(s，1H)，2.44(s，3H)；MS(ESI)m/z：219.0(M+H⁺)。

实施例A14：用叔丁醇钾(0.24g，1.9mmol)处理4-氨基-3-氟苯酚(0.20g，1.6mmol)的4mL无水DMA溶液。室温下，将所得到的暗红色溶液在加盖小瓶中搅拌1小时。加入4-氯-2-甲氧基吡啶(0.26g，1.6mmol)并将反应混合物在100℃下加热过夜。加入水(50mL)，然后将溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，获得2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基氧基)苯胺(0.20g，收率58％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，8.8Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，6.10(d，J＝2.4Hz，1H)，5.17(s，1H)，3.81(s，3H)；MS(ESI)m/z：235.0(M+H⁺)。

实施例A15：将4-氨基-3-氟苯酚(0.291g，2.29mmol)和无水DMF(2.3mL)装入特氟隆加盖小瓶。将所得到的溶液在真空中脱气并回充氩气(3×)。在氩气下用叔丁醇钠(0.27g，2.41mmol)处理小瓶并快速封盖。将反应混合物于室温下搅拌1小时。加入4-氯-2-氰基吡啶(4-chloropicolinonitrile)(0.317g，2.29mmol)和K₂CO₃(0.174g，1.26mmol)后，将小瓶再次脱气并在油浴中于90℃下加热过夜。将反应混合物用EtOAc(60mL)稀释并用盐水(25mL)洗涤。水相用EtOAc(50mL)反萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过色谱纯化以获得无色油状的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-2-氰基吡啶(0.162g，收率31％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.56(d，J＝5.6Hz，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝6.0，2.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，6.88-6.77(m，2H)，5.25(s，2H)；MS(ESI)m/z：230.0(M+H⁺)。

实施例A16：将5-氨基-2-氯-4-氟苯酚(100mg，0.619mmol)在经脱气的二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液用叔丁醇钾(83mg，0.743mmol)和5-氯-2-氰基吡啶(86mg，0.619mmol)处理。将所得到的混合物加热至80℃过夜，然后冷却至室温并用水(10mL)稀释。将混合物用EtOAc(30mL)萃取。有机相用水(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩以获得深色油状的5-(5-氨基-2-氯-4-氟苯氧基)-2-氰基吡啶，其未经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z：264.0(M+H⁺)。

实施例A17：将3-氨基-4-氟苯酚(5.6g，44mmol)的二甲基乙酰胺(60mL)溶液真空脱气并用叔丁醇钾(5.3g，47mmol)处理。将所得到的溶液搅拌30分钟。一次性加入5-溴-吡啶-2-甲腈(6.6g，36mmol)，并将混合物加热至80℃，过夜。真空下除去溶剂，并通过硅胶色谱纯化残留物以获得5-(3-氨基-4-氟苯氧基)-2-氰基吡啶(3.5g，收率44％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.47(d，J＝3.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.06(t，J＝9.2Hz，1H)，6.52(d，J＝7.6Hz，1H)，6.28(m，1H)，5.44(br s，2H)；MS(ESI)m/z：230.0(M+H⁺)。

实施例A18：将3-氨基-4-氟苯酚(500mg，3.93mmol)、叔丁醇钾(441mg，3.93mmol)和4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(632mg，3.93mmol)加入DMA(10mL)中。将混合物升温至50℃并搅拌过夜。将混合物冷却至室温并用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到深色油状物。将油状物通过柱色谱纯化，得到油状2-氟-5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基氧基)苯胺(841mg，收率85％)，其未经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z：252.0(M+H⁺)。

实施例A19：用吡啶(1.00mL，12.4mmol)、醋酸铜(1.5g，8.3mmol)和粉状分子筛(330mg)处理吡啶-3-硼酸(0.68g，5.5mmol)和2-甲基-5-硝基苯酚(0.85g，5.5mmol)的DCM(10mL)溶液。室温下，将反应混合物敞口搅拌7天。将混合物倾入水(50mL)中并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)、水(25mL)、饱和NH₄Cl(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并经硅胶色谱纯化，获得3-(2-甲基-5-硝基苯氧基)吡啶(81mg，收率6％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.48(dd，J＝4.6，1.0Hz，1H)，8.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.30(m，2H)，2.42(s，3H)；MS(ESI)m/z：231.0(M+H⁺)。

用甲酸(89％，1mL，35mmol)处理3-(2-甲基-5-硝基苯氧基)吡啶(80mg，0.35mmol)和10％Pd/C(50％湿的，165mg，0.08mmol)的甲醇(4mL)溶液，并且室温下搅拌所得到的溶液。1小时后，将反应混合物通过过滤，并且将滤饼用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，用40mL pH 12的水溶液稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将萃取物干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩，获得4-甲基-3-(吡啶-3-基氧基)苯胺(58mg，收率83％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.36(m，2H)，8.32(dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)，7.26-7.18(m，3H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，2.11(s，3H)；MS(ESI)m/z：201.0(M+H⁺)。

实施例A20：将3-氨基-4-氟苯酚(281mg，2.21mmol)、叔丁醇钾(248mg，2.21mmol)和5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.21mmol)加入DMA(8mL)中。将混合物升温至75℃，过夜，然后冷却至室温并用水(75mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过柱色谱纯化，得到油状的2-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)苯胺(161mg，收率26％)，其未经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z：273.0(M+H⁺)。

实施例A21：将来自实施例A12的5-(3-氨基-4-氟苯氧基)吡啶甲酸(500mg，2.01mmol)、2.0M甲胺溶液/THF(10mL，20.1mmol)和HOBt(324mg，2.12mmol)加入DMF(5mL)中。向该混合物加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(772mg，4.03mmol)，并且室温下将该溶液搅拌过夜。将该溶液用额外当量的N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(775mg)处理并升温至40℃，然后冷却至室温并搅拌过夜。将溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩，得到为稠的油状物的5-(3-氨基-4-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(530mg，收率101％)，其未经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z：262.0(M+H⁺)。

实施例A22：以使反应温度维持在40-50℃的速率向搅拌的无水DMF(25mL)中缓慢加入SOCl₂(125mL)。30分钟内分次加入吡啶-2-甲酸(25g，0.2mol)并将所得到的混合物在回流下加热16小时，期间黄色固体沉淀。冷却至室温后，将混合物用甲苯(80mL)稀释并浓缩。这一过程重复三次。所得到的干燥残留物用甲苯洗涤并减压干燥，得到4-氯-吡啶-2-碳酰氯(27.6g，收率79％)，其未经纯化便用于下一步骤。

0℃下，向4-氯-吡啶-2-碳酰氯(27.6g，0.16mol)的无水THF(100mL)溶液中逐滴加入MeNH₂的EtOH溶液。3℃下，将所得到的混合物搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩以得到固体，将其悬浮于EtOAc中并过滤。将滤液用盐水(2×100mL)洗涤，干燥并浓缩，得到为黄色固体的4-氯-N-甲基吡啶酰胺(16.4g，收率60％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.78(br s，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66(m，1H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：171.0(M+H⁺)。

实施例A23：使用类似于实施例A2的过程，将2，4-二氯吡啶(8.0g，54mmol)和3-氟-4-氨基苯酚(8.0g，62.9mmol)混合以得到4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(11g，收率86％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.24(d，J＝5.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.89-6.73(m，4H)，5.21(br s，2H)；MS(ESI)m/z：239.2(M+H⁺)。

实施例A24：将氯甲酸甲酯(77.3g，0.82mol)逐滴加到-10℃的2-氯-4-氟苯酚(100g，0.68mol)和氢氧化钠(32.8g，0.82mol)的水(550mL)溶液中。完成加入后，将沉淀的固体通过过滤进行收集，并用水洗涤，获得2-氯-4-氟苯基甲基碳酸酯(110g，收率79％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.62(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.0，5.4Hz，1H)，7.30(td，J＝8.1，3.0Hz，1H)，3.86(s，3H)；MS(ESI)m/z：205.2(M+H⁺)。

向2-氯-4-氟苯基甲基碳酸酯(110g，0.54mol)的浓H₂SO₄(50mL)悬浮液中缓慢加入由浓H₂SO₄(40mL)和发烟HNO₃(40.8mL，0.89mol)组成的混合物。0℃下将所得到的混合物搅拌30分钟。将反应混合物倾入冰水中，且通过过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤，获得2-氯-4-氟-5-硝基苯基甲基碳酸酯(120g，收率90％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.45(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(d，J＝10.8Hz，1H)，3.89(s，3H)；MS(ESI)m/z：250.1(M+H⁺)。

将2-氯-4-氟-5-硝基苯基甲基碳酸酯(120g 0.48mol)和氢氧化钠(22.7g，0.57mol)在水(300mL)中的混合物回流4小时。通过过滤除去不溶的固体，并用稀HCl酸化滤液。通过过滤收集沉淀的固体并用水洗涤，得到2-氯-4-氟-5-硝基苯酚(90g，收率98％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.18(s，1H)，8.10(d，J＝10.4Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：192.1(M+H⁺)。

将2-氯-4-氟-5-硝基苯酚(85g，0.45mol)和10％Pd/C(25g，0.023mol)混合在EtOH中，并且氢化(50psi)12小时。将反应混合物过滤，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得3-氨基-4-氟苯酚(40g收率70％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.87(s，1H)，6.70(dd，J＝11.2，8.8Hz，1H)，6.14(dd，J＝7.8，2.4Hz，1H)，5.84(m，1H)，4.92(s，2H)；MS(ESI)m/z：128.2(M+H⁺)。

实施例A25：使用类似于实施例A22的过程，通过用NH₃替换MeNH₂，来制备4-氯吡啶酰胺。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.59(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18(br s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(br s，1H)，7.72(dd，J＝5.2，2.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z：157.0(M+H⁺)。

实施例A26：使用类似于实施例A2的过程，将2-氟-4-氨基苯酚(2.6g，24mmol)和2，4-二氯吡啶(2.88g，20mol)混合以获得4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯胺(3.2g，收率67％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.90(m，2H)，6.50(d，J＝1.6Hz，1H)，6.41(d，J＝10.4Hz，1H)，5.51(s，2H)；MS(ESI)m/z：239.1(M+H⁺)。

将4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯胺(2.0g，8.4mmol)和苄基甲胺(20mL)的混合物在钢制反应釜(bomb)中加热至200℃，过夜。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-苄基-N-甲基吡啶-2-胺(1.0g，收率37％)。MS(ESI)m/z：324.2(M+H⁺)。

向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-苄基-N-甲基吡啶-2-胺(1.0g，3.1mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(0.25g，0.23mmol)。75℃下，将反应在H₂气氛(50psi)下搅拌12小时。将反应混合物过滤，减压浓缩并通过反相制备HPLC纯化，获得4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-胺(560mg，收率78％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，6.90(t，J＝9.0Hz，1H)，6.40-6.45(m，3H)，6.06(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，5.73(d，J＝2.8Hz，1H)，5.37(s，2H)，2.68(d，J＝4.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：(M+H⁺)：234.2。

实施例A27：将实施例A23(0.597g，2.5mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.728g，3.75mmol)、Cs₂CO₃(3.10g，9.5mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.289g，0.25mmol)混合在DMF/H₂O(20mL)中。将反应混合物脱气，用N₂覆盖并在90℃加热过夜。将完成的反应物用H₂O(5mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过色谱纯化，获得为淡黄色固体的4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(0.56g，83％)。¹H NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ13.01(s，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.06(s，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，6.89(t，J＝8.8Hz，1H)，6.84(m，J＝8.4Hz，1H)，6.60(m，1H)，5.20(s，2H)；MS(ESI)m/z：271.0(M+H⁺)。

实施例A28：向实施例A23(3g，12.6mmol)、1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5.2g，25.2mmol)和Na₂CO₃(2.7g，25.2mmol)的DME(18mL)和水(6mL)溶液中充入氮气20分钟。加入Pd(PPh₃)₄(729mg，0.63mmol)，并将所得到的混合物加热至100℃，持续16小时。减压除去溶剂并将粗产物悬浮于水中，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(2g，收率56％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.31(d，J＝5.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.92(s，1H)，7.12(s，J＝2.4Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.85-6.72(m，2H)，6.56(m，1H)，5.15(s，2H)，3.84(s，3H)；MS(ESI)m/z：285.0(M+H⁺)。

实施例A29：通过类似于实施例A2的方法，将4-氨基-3-氟苯酚(0.12g，0.53mmol)、叔丁醇钾(0.080g，0.71mmol)和4-氯吡啶甲酸叔丁酯(tert-butyl 4-chloropicolinate)(159mg，0.53mmol)混合，获得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶甲酸叔丁酯(151mg，收率67％)。MS(ESI)m/z：305.0(M+H⁺)。

于0℃在N₂下，向LiAlH₄(699mg，18.4mmol)的THF(15mL)溶液中加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶甲酸叔丁酯(1.4g，4.6mmol)。0℃下，将混合物搅拌2小时。将反应混合物用10％NaOH水溶液(4mL)淬灭，过滤所得到的悬浮液并用EtOAc(3×30mL)萃取滤液，获得(4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基)甲醇(700mg，收率70％)。MS(ESI)m/z：235.1(M+H⁺)。

在0℃下，用叔丁基二甲基氯硅烷(624mg，4.16mmol)处理(4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基)甲醇(750mg，3.2mmol)和Et₃N(821mg，8mmol)的DMF(10ml)溶液。室温下，将所得到的溶液搅拌4小时。真空下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得4-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(370mg，收率33％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.67-6.82(m，4H)，4.76(s，2H)，3.71(s，2H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)；MS(ESI)m/z：349.2(M+H⁺)。

实施例A30：将实施例A23(1g，4.2mmol)和乙基(4-甲氧基-苄基)胺(10mL)混合并加热至200℃，反应30小时。将反应溶液倾入HOAc/水(20％，V/V)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(3×50mL)和饱和NaHCO₃溶液(2×100mL)洗涤，干燥(NaSO₄)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得[4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-乙基-(4-甲氧基苄基)胺(1.2g，收率78％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.90(d，J＝5.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H)，6.74(m，2H)，6.63(d，J＝7.2Hz，1H)，6.02(d，J＝4.0Hz，1H)，5.90(s，1H)，5.09(s，2H)，4.53(s，2H)，3.67(s，3H)，3.44(m，2H)，1.00(t，J＝6.8，3H)；MS(ESI)m/z：368.2(M+H⁺)。

将三氟乙酸(10mL)加至[4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-乙基-(4-甲氧基苄基)胺(1.2g，3.27mmol)的CH₂Cl₂(50mL)溶液中，并将所得到的溶液加热至40℃，过夜。减压浓缩反应混合物，并用HCl(5mL，12M，60mmol)和水(50mL)处理残留物。用EtOAc(4×50mL)洗涤溶液。用NaHCO₃处理水层直到pH＝8，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(NaSO₄)并真空浓缩，获得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-乙基吡啶-2-胺(0.45g，收率67％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.79(d，J＝5.7，1H)，6.85(dd，J＝11.7，2.4Hz，1H)，6.78(t，J＝8.7Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.39(m，1H)，6.05(dd，J＝5.7，2.1Hz，1H)，5.72(d，J＝2.1Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.15(m，2H)，1.03(t，J＝7.2，3H)；MS(ESI)m/z：248.2(M+H⁺)。

实施例A31：向实施例A23(0.30g，1.3mmol)的NMP(5mL)溶液中加入异丙胺(0.54mL，6.3mmol)并且将其在微波下在200℃加热6小时。加入水并用乙酸乙酯萃取溶液。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷∶EtOAc∶MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-异丙基吡啶-2-胺(0.16g，收率49％)。MS(ESI)m/z：262.2(M+H⁺)。

实施例A32：将3，5-二硝基-苄腈(5g，25.9mol)、5-氯-吡啶-3-酚(3.35g，25.9mol)和K₂CO₃(7.2g，52mol)的DMF(150mL)溶液在100℃下加热过夜。将混合物真空浓缩，并且将残留物倾入水中。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取水层，并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得3-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-5-硝基-苄腈(3.1g，收率44％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.56(s，1H)，8.51(s，1H)，8.47(s，1H)，8.22(s，1H)，8.19(s，1H)，7.87(s，1H)。

向3-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-5-硝基-苄腈(3.1g，11.2mol)的乙酸(100mL)混合物中加入铁粉(6.3g，112mmol)，并且将反应在室温下搅拌6小时。加入水(200mL)，且将混合物用饱和Na₂CO₃溶液中和至pH 7，并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并在硅胶上纯化，获得3-氨基-5-(5-氯吡啶-3-基氧基)苄腈(1.92g，收率71％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.53(d，J＝1.6Hz，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(t，J＝2.4Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.72(d，J＝1.6Hz，1H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H)，5.92(s，2H)；MS(ESI)m/z：246.2[M+H]⁺。

实施例A33：将3，5-二硝基-苄腈(3g，16mmol)、6-甲基吡啶-3-酚(1.7g，16mmol)和K₂CO₃(4.3g，31mmol)溶解于DMF并加热至110℃，过夜。将反应混合物倾入水中，并且用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得3-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-5-硝基苄腈(3g，收率76％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.50(s，1H)，8.38(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.59-7.56(d，J＝10Hz，1H)，7.38-7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，1.98(s，3H)；MS(ESI)m/z：256.3[M+H]⁺。

将3-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-5-硝基苄腈(3g，0.012mol)和铁粉在乙酸(200mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。加入H₂O并用饱和Na₂CO₃溶液将混合物调至pH 7。用EtOAc萃取水层，且将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得3-氨基-5-(6-甲基吡啶-3基氧基)苄腈(2g，收率76％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，7.42(d，J＝10Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.51(s，1H)，6.38(s，1H)，5.78(s，2H)，2.49(s，3H)；MS(ESI)m/z：226.2[M+H]⁺。

实施例A34：将3，5-二硝基苄腈(1.50g，7.77mmol)加至吡啶-3-酚(739mg，7.77mmol)和碳酸钾(10.7g，77.7mmol)在DMF(15mL)中的浆状物中，将混合物升温至60℃并搅拌过夜。冷却至室温后，用乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)稀释反应。将有机相分离，用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过色谱(Si-40柱，乙酸乙酯/己烷)纯化，获得淡黄色固体，鉴定为3-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)苄腈(1.31g，收率69％)。MS(ESI)m/z：242.0(M+H⁺)。

将3-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)苄腈(1.31g，9.42mmol)和氯化锡(II)二水合物(dehydrate)(6.13g，27.2mmol)的乙醇(20mL)溶液升温至70℃，持续2小时。冷却至室温后，将反应物倾于冰/水(100mL)上。将含水混合物用氢氧化钠调成碱性(pH～＝8)，用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过纸过滤以除去大部分盐。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取此溶液，并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，获得淡黄色固体，鉴定为3-氨基-5-(吡啶-3-基氧基)苄腈(660mg，收率57％)。MS(ESI)m/z：212.0(M+H⁺)。

实施例A35：使用类似于实施例A3的过程，将3-氨基-4-氟苯酚(491mg，3.86mmol)和4-氯嘧啶-2-胺(500mg，3.86mmol)混合以获得4-(3-氨基-4-氟苯氧基)嘧啶-2-胺(509mg，收率59％)。MS(ESI)m/z：221.0(M+H⁺)。

实施例A36：-10℃下，逐滴加入HNO₃(65％，11.4g，0.12mol)来处理1，3-二氟-2-甲基苯(15g，0.12mol)的H₂SO₄(100mL)溶液。将所得到的混合物搅拌约30分钟。将混合物倾入冰水中，并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(NaSO4)并真空浓缩，获得1，3-二氟-2-甲基-4-硝基苯(16g，收率78％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ7.80(m，1H)，6.8-7.1(m，1H)，2.30(s，3H)。

将1，3-二氟-2-甲基-4-硝基苯(16g，0.092mol)、苯甲醇(10g，0.092mol)和K₂CO₃(25.3g，0.18mol)混合在DMF(250mL)中，并加热至100℃，过夜。将混合物倾入水中，并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，获得1-苄氧基-3-氟-2-甲基-4-硝基苯(8g，收率33％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.04(t，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，5.28(s，2H)，2.13(s，3H)。

将1-苄氧基-3-氟-2-甲基-4-硝基苯(8g，0.031mol)和10％Pd-C(1g)混合在甲醇(100mL)中，并在H₂气氛(1atm)下将混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并真空浓缩滤液，获得4-氨基-3-氟-2-甲基苯酚(4.2g，收率96％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.61(s，1H)，6.42(t，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(s，2H)，1.96(s，3H)；MS(ESI)m/z：142.1[M+H]⁺。

将叔丁醇钾(3.5g，0.031mol)加入4-氨基-3-氟-2-甲基苯酚(4.2g，0.03mol)的DMAc溶液中，并将所得到的混合物在室温下搅拌30分钟。向此混合物中加入2，4-二氯吡啶(4.38g，0.03mol)的DMAc溶液并将混合物在100℃下加热过夜。真空浓缩反应混合物，并将残留物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，并通过硅胶过滤，用EtOAc洗涤。浓缩滤液并将其通过硅胶色谱纯化，获得4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟-3-甲基苯胺(3.2g，收率42％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.21(d，J＝6.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.81(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，6.67(m，2H)，5.12(s，2H)，1.91(s，3H)；MS(ESI)m/z 253.1[M+H]⁺。

将4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟-3-甲基苯胺(1.0g，3.3mmol)、1-甲基4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1g，4.8mmol)、Na₂CO₃(0.84g，6.6mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.25g，0.2mmol)混合在DME(75mL)和水(25mL)中。向混合物充入氮气，通气15分钟，并将混合物加热至回流，过夜。用EtOAc(3×100mL)萃取反应混合物，并将合并的有机物用盐水洗涤，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(0.74g，收率75％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.27(d，J＝6.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.90(s，1H)，7.07(s，1H)，6.63(m，2H)，6.45(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.82(s，3H)，1.95(s，3H)；MS(ESI)m/z：299.2[M+H]⁺

实施例A37：用K₂CO₃(35g，0.25mol)处理1，2，3-三氟-4-硝基-苯(30g，0.17mol)和苯甲醇(18.4g，0.17mol)的DMF(300mL)溶液，并将所得到的混合物在室温下搅拌8小时。加入水(300mL)，并用EtOAc(3×500mL)萃取混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并在硅胶上色谱分离，获得1-苄氧基-2，3-二氟-4-硝基苯(16g，收率36％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.06(m，1H)，7.49-7.30(m，6H)，5.37(s，2H)。

将1-苄氧基-2，3-二氟-4-硝基苯(14g，52.8mmol)和Pd/C(10％，1.4g)在MeOH(200mL)中的混合物在氢气气氛(30psi)下搅拌2小时。通过过滤除去催化剂并真空浓缩滤液，获得4-氨基-2，3二氟苯酚(7g，收率92％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.05(s，1H)，6.45(t，J＝8.8Hz，1H)，6.34(t，J＝9.2Hz，1H)，4.67(s，2H)。

使用类似于实施例A2的过程，将4-氨基-2，3-二氟苯酚(6g，41.4mmol)、叔丁醇钾(4.9g，43.5mmol)和2，4-二氯吡啶(6.1g，41.4mmol)混合以获得4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯胺(7g，收率66％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.27(d，J＝6.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.95(m，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1H)，5.60(s，2H)。

实施例A38：向实施例A37(2g，7.8mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.6g，7.8mmol)和Na₂CO₃(1.65mg，15.6mmol)的DME(12mL)和H₂O(4mL)溶液中充入氮气，充气20分钟。加入Pd(PPh₃)₄(450mg，0.4mmol)，并在氮气下将所得到的混合物加热至70℃，反应16小时。减压除去溶剂，并将粗产物悬浮于水中，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，获得2，3-二氟-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基氧基]苯胺(1.3g，收率55％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.40(d，J＝6.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.02(s，1H)，7.26(s，1H)，6.96(t，J＝8.8Hz，1H)，6.70-6.67(m，2H)，5.62(s，2H)，3.92(s，3H)；MS(ESI)m/z：303.2[M+H]⁺。

实施例A39：将实施例A23(2.0g，8.4mmol)和4-甲氧基苄胺(50mL)混合在钢制反应釜中并加热至160℃，持续3小时。将反应混合物减压浓缩并通过反相制备HPLC纯化，获得N-(4-甲氧基苄基)-4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-胺(1.0g，收率35％)。

用硝酸铈(IV)铵(1.64g，2.99mmol)处理N-(4-甲氧基苄基)-4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-胺(500mg，1.47mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液，并将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水洗涤，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-胺(250mg，收率77％).¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.73(d，J＝6.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.80(t，J＝8.7Hz，1H)，6.68(m，1H)，6.06(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)，5.84(s，2H)，5.75(d，J＝1.5Hz，1H)，5.08(s，2H)；MS(ESI)m/z：220.3(M+H⁺)。

实施例A40：将4-氨基-2-甲基-苯酚(4.25g，34.5mmol)的二甲基乙酰胺(50mL)溶液真空脱气，并用氩气覆盖。加入叔丁醇钾(5.0g，44.6mmol)，且将反应混合物再次脱气，并于室温在氩气下搅拌30分钟。加入2，4-二氯-吡啶(4.6g，31.3mmol)并将混合物加热至100℃，过夜。减压除去溶剂并通过硅胶色谱纯化残留物，获得4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯胺(4.5g，收率56％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.21(d，J＝5.2Hz，1H)，6.75-6.80(m，3H)，6.45-6.50(m，2H)，5.15(s，2H)，1.92(s，3H)；MS(ESI)m/z：235.1(M+H⁺)。

将4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯胺(595mg，2.54mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基)-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-4H-吡唑(790mg，3.80mmol)和Cs₂CO₃(2.53g，7.77mmol)的10mL DMF(10mL)和水(3mL)溶液真空下脱气并用氮气覆盖。加入Pd(PPh₃)₄(295mg，0.26mmol)，并将反应混合物加热至90℃，过夜。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，并用水(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用EtOAc(2×15mL)萃取含水部分，且将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，真空浓缩并在硅胶上纯化，获得为浅黄色泡沫状物的3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(627mg，收率88％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.27(d，J＝6.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.90(d，J＝0.7Hz，1H)，7.07(d，J＝2.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.49(d，J＝2.5Hz，1H)，6.46-6.40(m，2H)，5.02(s，2H)，3.84(s，3H)，1.94(s，3H)；MS(ESI)m/z：281.2(M+H⁺)。

实施例A41：将4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶(1.4g，8.8mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.0g，10.3mmol)、Na₂CO₃(2.8g，26.4)和Pd(PPh₃)₄(500mg，0.43mmol)混合在由甲苯/EtOH/H₂O(4/4/1，20mL)组成的溶剂中。通过应用真空将混合物脱气并用氩气回充顶空。将反应混合物在100℃下加热过夜。过滤不溶的部分，且将滤液浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得2-(甲硫基)-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(1.2g，收率71％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.45(d，J＝6.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.23(s，1H)，7.05(d，J＝6.4Hz，1H)，2.51(s，3H)。

0℃下，向2-(甲硫基)-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(200mg，1mmol)的二氯甲烷(3mL)和H₂O(1mL)溶液中加入4-甲氧基苄基氯(200mg，1.28mmol)。室温下，将混合物搅拌过夜。将有机层分离，用盐水洗涤并真空浓缩，获得粗制的4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.58(s，1H)，8.50，(d，J＝5.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，5.30(s，2H)，3.72(s，3H)，2.51(s，3H)；MS(ESI)m/z：313(M+H⁺)。

向4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(200mg，0.64mmol)的二氯甲烷溶液中加入m-CPBA(220mg，1.28mmol)。室温下，将反应搅拌2小时。加入水，分离有机层并用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤并真空浓缩。将残留物与3-氨基-4-氟苯酚(165mg，1.28mmol)和K₂CO₃(176mg，1.28mmol)在DMF(5mL)中混合，并将所得到的混合物在90℃下加热过夜。过滤并浓缩后，通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得5-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟苯胺(210mg，收率84％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.50(s，1H)，8.44，(d，J＝5.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.42(d，J＝5.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(t，J＝9.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，6.28(m，1H)，5.30(br s，2H)，5.26(s，2H)，3.72(s，3H)；MS(ESI)m/z：392.2(M+H⁺)。

0℃下，向5-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟苯胺(50mg，0.13mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(0.3mL)，并且将反应在室温下搅拌12小时。真空下除去溶剂，将残留物用乙醚洗涤并用饱和氨溶液处理。经过滤收集固体并在真空下干燥，获得5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟苯胺(15mg，收率43％)。¹H NMR(300MHz，MeOD)δ8.44(d，J＝5.1Hz，1H)，8.23(br s，2H)，7.40(d，J＝5.4，1H)，7.02(dd，J＝10.8，8.7Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.7，7.2Hz，1H)，6.50(m，1H)；MS(ESI)m/z：272.2(M+H⁺)。

实施例A42：使用类似于实施例A3的过程，将3-氨基-4-氟苯酚(0.127g，1.0mmol)和5-溴-2-硝基吡啶(0.203g，1.0mmol)混合以获得为黄色固体的2-氟-5-(6-硝基吡啶-3-基氧基)苯胺(0.098g，收率39％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.36(d，J＝2.8Hz，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.07(m，1H)，6.53(dd，J＝7.6，3.2Hz，1H)，6.31(s，1H)，5.48(s，2H)；MS(ESI)m/z：250.0(M+H⁺)。

实施例B1：将NaIO₄(1.62g，7.56mmol，3.00当量)加至搅拌的6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(0.991g，2.52mmol，1.00当量)的THF(10ml)和H₂O(2.5ml)溶液中。25℃下，将所得到的悬浮液搅拌30分钟，然后用3M HCl(1.68ml，5.04mmol，2.0当量)处理。将混合物搅拌2.5小时。将上清液倾出，与固体分离，用THF淋洗。将合并的有机相用盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，获得为泡沫状物的粗制的2-(苄氧基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基硼酸(0.640g，收率82％)，其直接用于下一反应。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.68-7.58(m，2H)，7.45-7.29(m，6H)，7.17(m，1H)，5.13(s，2H)，4.62-4.56(brm，2H)，3.65(brs，2H)，2.86(t，2H，J＝5.60Hz)；MS(ESI)m/z：312.0(M+H⁺)。

向搅拌的2-(苄氧基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基硼酸(0.640g，2.06mmol，1.00当量)和MS(0.64g)的CH₂Cl₂(20ml)悬浮液中加入吡啶(0.168ml，2.06mmol，1.00当量)，随后加入3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.404g，2.06mmol，1.00当量)和Cu(OAc)₂(0.374g，2.06mmol，1.00当量)。25℃下，搅拌所得到的蓝绿色混合物。40小时后，用H₂O稀释混合物，并将其倾出，与分子筛分离。分离各层，并用H₂O(2×)洗涤有机相。用CH₂Cl₂(1×)萃取合并的水相。将合并的有机相干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，获得6-(3-叔丁基-5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(0.46g，收率48％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.41-7.28(m，5H)，7.24-7.20(m，3H)，6.96(s，1H)，5.15(s，2H)，4.67(brm，2H)，4.17(q，2H，J＝7.2Hz)，3.66(brs，2H)，2.86(t，2H，J＝6.0Hz)，1.29(s，9H)，1.18(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z：462.3(M+H⁺)。

在22℃下，将LiOH·H₂O(0.0727g，1.73mmol)加入搅拌的6-(3-叔丁基-5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(0.160g，0.347mmol)的1∶1∶1THF/EtOH/H₂O(3ml)溶液中。3小时后，将完成的反应用1M HCl酸化(pH 2-3)，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，获得为油状物的1-(2-(苄氧基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸(0.16g，收率106％)，其未经进一步纯化即使用。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.41-7.31(m，5H)，7.328-7.20(m，3H)，6.91(s，1H)，5.15(s，2H)，4.65(brm，2H)，3.66(brs，2H)，2.86(t，2H，J＝6.0Hz)，1.29(s，9H)；MS(ESI)m/z：434.2(M+H⁺)。

实施例B2：将3-叔丁基-1-(2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(参见WO 2006/071940A2，0.380g，0.806mmol)、MeNH₂·HCl(0.109g，1.61mmol)和Et₃N(0.449ml，3.22mmol)混合在DMF(8mL)中，并在室温下搅拌过夜。加入另外部分的MeNH₂·HCl(0.109g，1.61mmol)和Et₃N(0.449ml，3.22mmol)，并将反应在室温下再搅拌4小时并在60℃下搅拌3小时。用盐水稀释完成的反应，并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得3-叔丁基-1-(2-(甲基氨基)喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(240mg，收率85％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(d，J＝2.8Hz，1H)，7.53(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.17(q，J＝4.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.92(d，J＝4.8Hz，3H)，1.32(s，9H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：353.2(M+H⁺)。

将LiOH·H₂O(0.143g，3.40mmol)加至3-叔丁基-1-(2-(甲基氨基)喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.240g，0.68mmol)在水/THF/EtOH的混合物(1∶1∶1，9mL)中的溶液中。室温下，将反应混合物搅拌过夜，用3M HCl稀释并用EtOAc和THF萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，获得3-叔丁基-1-(2-(甲基氨基)喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.22g，收率100％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.14(m，1H)，6.88(brs，1H)，6.79(d，J＝9.2Hz，1H)，2.92(d，J＝4.8Hz，3H)，1.31(s，9H)；MS(ESI)m/z：325.2(M+H⁺)。

实施例B3：将三氟甲磺酸酐(42.8g，0.15mol)的CH₂Cl₂(100mL)溶液逐滴加入到0℃的6-羟基喹啉(20.00g，0.138mol)和吡啶(23g，0.277mol)的CH₂Cl₂(500mL)溶液中。移除冷却浴，并将所得到的溶液在室温下搅拌4小时。用水(3×300mL)洗涤反应混合物，且将有机相干燥(MgSO₄)，并真空浓缩，获得为油状物的粗制的喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(40g，收率＞100％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.00(d，1H，J＝2.8Hz)，8.50(d，1H，J＝8.0Hz)，8.21(d，J＝2.8Hz，1H)，8.18(d，J＝9.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.64(m，1H)；MS(ESI)m/z：277.9(M+H⁺)。

将醋酸钯(0.013g，0.058mmol)加入喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(40g，0.14mol)、二苯甲酮腙(35.6g，0.18mol)、碳酸铯(74g，0.23mol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(2.5g，4.5mmol)的经脱气的甲苯(1L)悬浮液中。在氮气气氛下，将所得到的混合物加热至90℃。16小时后，真空浓缩混合物，并将残留物经硅胶柱色谱(EtOAc/石油醚)纯化，获得1-(二苯基亚甲基)-2-(喹啉-6-基)肼(32g，收率68.6％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.22(s，1H)，8.58(t，J＝1.8Hz，1H)，8.13(d，J＝3.6Hz，1H)，7.80(d，J＝3.6Hz，1H)，7.61(d，J＝3.9Hz，1H)，7.59-7.51(m，4H)，7.50(d，J＝3.6Hz，2H)，7.33-7.39(m，6H)；MS(ESI)m/z：324(M+H⁺)。

用浓HCl(80ml，12N，0.96mol)处理1-(二苯基亚甲基)-2-(喹啉-6-基)肼(32g，99mmol)和4，4-二甲基-3-氧代-戊腈(26g，0.15mol)的乙醇(500mL)溶液，并将混合物加热至回流，过夜。真空浓缩冷却的反应混合物，并用Et₂O洗涤残留物以除去二苯甲酮。将粗产物溶解于EtOAc中并用饱和Na₂CO₃溶液中和(pH 8)。将有机层干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得5-叔丁基-2-喹啉-6-基-2H-吡唑-3-基胺(23g，收率87％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.86(m，1H)，8.39(d，J＝5.7Hz，1H)，8.11-8.02(m，3H)，7.54(m，1H)，5.46(s，1H)，5.42(br s，2H)，1.23(s，9H)；MS(ESI)m/z：267.2(M+H⁺)。

向5-叔丁基-2-喹啉-6-基-2H-吡唑-3-基胺(8.00g，30mmol)的100mlCH₂Cl₂冷溶液(-10℃)中加入吡啶(8.0ml，99mmol)和DMAP(100mg)，随后在20分钟时间段内加入氯甲酸三氯乙酯(8.9ml，42mmol)的30mlCH₂Cl₂溶液。搅拌1小时后，加入水(100ml)，继续搅拌10分钟并分离有机层。将有机层用盐水洗涤，干燥并在除去溶剂后获得深褐色残留物，将该残留物在乙腈中结晶以获得为白色固体的3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(8.23g，收率62％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.15(br s，1H)8.93(m，1H)，8.41(d，J＝8Hz，1H)，8.11(m，2H)，7.90(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.60(dd，J＝6.4，4.2Hz，1H)，6.39(s，1H)，4.85(s，2H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z：442(M+H⁺)。

实施例B4：将喹啉-6-基硼酸(0.34g，2.0mmol)溶解于含有MS(活化的)的CH₂Cl₂(30mL)和吡啶(1mL)中，并在室温下搅拌6小时。加入3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.39g，2.0mmol)和醋酸铜(II)(0.36g，2.0mmol)，并将反应在室温下敞口搅拌3天。通过垫过滤反应混合物，将滤液真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.21g，收率33％)。MS(ESI)m/z：324.0(M+H⁺)。

将氢氧化锂(62mg，2.6mmol)加入3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.21g，0.65mmol)的二氧六环-H₂O-EtOH(1∶1∶1，6mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物，过夜。浓缩溶液，并将残留物溶解于H₂O(2mL)中。加入3M HCl，且通过过滤收集沉淀物并用水洗涤沉淀物。在真空下干燥固体，获得为白色固体的3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.18g，收率94％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.96(dd，J＝2.0，4.0Hz，1H)，8.47(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，8.09(m，1H)，8.06(s，1H)，7.82(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，1.33(s，9H)；MS(ESI)m/z：296.0(M+H⁺)。

实施例B5：用在甲醇中的氨(7M，13mL，91mmol)处理[3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)萘-1-基]乙酸乙酯盐酸盐(参见WO 2006/071940，1.60g，4.55mmol)，并将反应混合物在密封管中加热6天。真空除去溶剂，并色谱纯化残留物，获得2-(3-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)乙酰胺(610mg，收率41％)。MS(ESI)m/z：323.3(M+H⁺)。

将Troc-Cl(296mg，1.40mmol)加入饱和碳酸氢钠(20mL)、乙酸乙酯(20mL)和2-(3-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)乙酰胺(300mg，0.931mmol)的混合物中。将混合物剧烈搅拌过夜。用乙酸乙酯(30mL)稀释混合物，且将有机相分离，用5％柠檬酸(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩，得到固体，将其用乙酸乙酯研磨并过滤，获得1-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)萘-2-基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(241mg，收率52％)。MS(ESI)m/z：499.0(M+H⁺)。

实施例B6：将饱和NaHCO₃(2.9ml，2.1mmol)加入搅拌的室温下的5-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(参见WO2006/071940 A2，0.250g，0.70mmol)和Troc-Cl(0.10ml，0.74mmol)的EtOAc(7ml)悬浮液中。3小时后，用己烷(35ml)稀释完成的反应并过滤。将固体用己烷充分地冲洗并干燥，获得5-(3-叔丁基-5-((2，2，2-三氯乙氧基)羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.36g，收率97％)。MS(ESI)m/z：532.0(M+H⁺)。

实施例B7：将饱和NaHCO₃(0.82ml，0.61mmol)加入搅拌的6-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(参见WO2006/071940A2，0.075g，0.20mmol)和Troc-Cl(0.028ml，0.21mmol)的EtOAc(2ml)溶液中。室温下，将所得到的两相溶液搅拌过夜。分离各层并用EtOAc(2×)萃取水相。将合并的有机相用盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，获得粗制的6-(3-叔丁基-5-((2，2，2-三氯乙氧基)羰基)-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.110g，收率100％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.93(brs，1H)，7.29-7.24(m，2H)，6.83-6.80(m，1H)，6.27(s，1H)，4.85(s，2H)，4.52(brs，2H)，3.57-3.53(m，2H)，2.82-2.79(m，2H)，1.44(s，9H)，1.27(s，9H)；MS(ESI)m/z：545.0(M+H⁺)。

实施例B8：用1M NaOH水溶液(2.7mL)处理5-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(参见WO 2006/071940 A2，0.64g，1.80mmol)的EtOAc(6mL)溶液。0℃下，1分钟内向搅拌的两相反应混合物逐滴加入氯甲酸异丙烯酯(0.26mL)。室温下，将反应混合物搅拌4小时。用EtOAc(20ml)稀释反应物。将有机层用H₂O(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩，获得为淡黄色泡沫状物的5-(3-叔丁基-5-((丙-1-烯-2-基氧基)羰基氨基)-1H-吡唑-1-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.69g，收率87％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.77(s，1H)，8.52(s，1H)，8.17(d，J＝9Hz，1H)，7.97(d，J＝2Hz，1H)，7.74(dd，J＝9，2Hz 1H)，6.34(s，1H)，4.7(m，2H)，1.80(s，3H)，1.67(s，9H)，1.30(s，9H)；MS(ESI)m/z：440.2(M+H⁺)。

实施例B9：使用类似于实施例B3的过程，将6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)喹啉(4.0g，12.3mmol)和4-甲基-3-氧代-戊腈(1.5g，13.5mmol)混合以获得3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-胺(1.1g，收率36％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.93(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)，8.21-8.18(m，2H)，8.05-8.02(m，2H)，7.44(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，5.56(s，1H)，3.85(br s，2H)，2.97(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：253.2(M+H⁺)。

使用类似于实施例B3的过程，将3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-胺(0.378g，1.5mmol)转化为3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.391g，收率61％)。MS(ESI)m/z：427.0(M+H⁺)。

实施例B10：使用类似于实施例B3的过程，将6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)喹啉(4.0g，12.3mmol)和3-氧代-戊腈(1.3g，1.1当量)混合以获得5-乙基-2-喹啉-6-基-2H-吡唑-3-基胺(2.5g，收率85％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.87(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.06-8.03(m，2H)，7.54(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，5.46(br s，2H)，5.40(s，1H)，2.49(q，J＝7.5Hz，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ESI)m/z：239.2(M+H⁺)。

使用类似于实施例B3的过程，将5-乙基-2-喹啉-6-基-2H-吡唑-3-基胺(0.378g，1.5mmol)转化为白色泡沫状的3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.287g，收率41％)。MS(ESI)m/z：413.0(M+H⁺)。

实施例B11：使用类似于实施例B3过程的过程，将6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)喹啉(5.0g，15.5mmol)与4，4，4-三氟-3-氧代-丁腈(2.3g，16.8mmol)混合以获得2-喹啉-6-基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基胺(2.3g，收率53％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.95(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.47(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14(d，J＝9.3Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.2，4.2Hz，1H)，5.96(br s，2H)，5.85(s，1H)；MS(ESI)m/z：279.2(M+H⁺)。

使用类似于实施例B3的过程，将2-喹啉-6-基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.47g，1.7mmol)转化为1-(喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.333g，收率43％)。MS(ESI)m/z：453.0(M+H⁺)。

实施例B12：使用类似于实施例B3的过程，将6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)喹啉(5.0g，15.5mmol)与3-环戊基-3-氧代丙腈(3.0g，1.1当量)混合以获得3-环戊基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-胺(2.3g，收率53％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.87(m，1H)，8.38(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.55(dd，J＝4.2，8.1Hz，1H)，5.41(br s，2H)，5.38(s，1H)，2.90(m，1H)，1.85-1.96(m，2H)，1.53-1.70(m，6H)；MS(ESI)m/z：279.3(M+H⁺)。

使用类似于实施例B3的过程，将3-环戊基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-胺(0.418g，1.5mmol)转化为3-环戊基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.394g，收率58％)。MS(ESI)m/z：453.0(M+H⁺)。

实施例B13：使用类似于实施例B3的过程，将6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)喹啉(4.0g，12.3mmol)与3-环丁基-3-氧代丙腈(1.7g，1.1当量)混合以获得5-环丁基-2-喹啉-6-基-2H-吡唑-3-基胺(1.3g，收率40％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.92(dd，J＝4.5，1.2Hz，1H)，8.16-8.20(m，2H)，8.00-8.04(m，2H)，7.43(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，5.64(s，1H)，3.83(br s，2H)，3.53(m，1H)，2.40-2.20(m，4H)，2.08-1.92(m，2H)；MS(ESI)m/z：265.1(M+H⁺)。

使用类似于实施例B3的过程，将5-环丁基-2-喹啉-6-基-2H-吡唑-3-基胺(0.396g，1.5mmol)转化为3-环丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.412g，收率63％)。MS(ESI)m/z：439.0(M+H⁺)。

实施例B14：将5-氯-2-碘苯甲酸乙酯(0.621g，2.00mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.116mg，0.1mmol)、喹啉-6-基硼酸(0.381g，2.2mmol)、K₂CO₃(0.553g，4.0mmol)、二甲氧基乙烷(20mL)和水(5mL)的经脱气的混合物在回流下加热过夜。减压下除去溶剂。将残留物用饱和NH₄Cl(15mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过色谱纯化，获得无色油状的5-氯-2-(喹啉-6-基)苯甲酸乙酯(0.244g，收率39％)。MS(ESI)m/z：312.0(M+H⁺)。

将LiOH-H₂O(0.164g，3.91mmol)加入搅拌的室温下的5-氯-2-(喹啉-6-基)苯甲酸乙酯(0.244g，0.78mmol)的1∶1∶1THF/EtOH/H₂O(21ml)溶液中。室温下，将所得到的反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，并用H₂O(10mL)稀释残留物。用3M HCl将水溶液酸化至pH～4，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩，获得白色固体状的5-氯-2-(喹啉-6-基)苯甲酸(0.201g，收率91％)。MS(ESI)m/z：284.0(M+H⁺)。

将DPPA(0.191ml，0.244mmol)加入搅拌的室温下的5-氯-2-(喹啉-6-基)苯甲酸(0.201g，0.708mmol)和TEA(0.148ml，1.06mmol)的1，4-二氧六环(10ml)溶液中。室温下搅拌30分钟后，加入2，2，2-三氯乙醇(0.680ml，7.08mmol)并将反应在100℃加热下搅拌2小时。完成的反应用盐水(10ml)稀释，并用EtOAc(3×25ml)萃取。将合并的有机物用5％的柠檬酸(10ml)、饱和NaHCO₃(10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过色谱纯化，获得白色固体状的5-氯-2-(喹啉-6-基)苯基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯。MS(ESI)m/z；431.0(M+H⁺)。

实施例B15：使用类似于实施例B14的过程，由4-氯-2-碘苯甲酸乙酯制备4-氯-2-(喹啉-6-基)苯基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯。MS(ESI)m/z：431.0(M+H⁺)。

实施例B16：将5-硝基-1H-吲唑(50g，0.31mol)和10％Pd/C(5.0g)的MeOH(400mL)混合物在H₂(30psi)气氛下加热过夜。过滤混合物后，将滤液浓缩，获得为黄色固体的1H-吲唑-5-基胺(40g，收率97％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.50(br s，1H)，7.70(s，1H)，7.22(d，J＝6.6Hz，1H)，6.77(d，J＝6.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.72(br s，1H)；MS(ESI)m/z：134.2(M+H⁺)。

0℃下，将NaNO₂(4.2g，60.1mmol)的水溶液(50mL)加入1H-吲唑-5-基胺(8.0g，60.1mmol)的浓HCl(20mL，240mmol)溶液中，并将所得到的混合物搅拌1小时。然后在0℃下加入SnCl₂·2H₂O(27g，120mmol)的浓HCl(30mL)溶液。室温下，将反应再搅拌2小时。加入4-甲基-3-氧代-戊腈(8.0g，1.1当量)的乙醇(50mL)溶液，并且将所得到的混合物加热至回流，过夜。将反应混合物减压浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得2-(1H-吲唑-5-基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺(8.5g，两步收率59％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)8.09(s，1H)，7.82(s，1H)，7.57(d，J＝6.6Hz，1H)，7.51(d，J＝6.6Hz，1H)，5.31(s，1H)，5.12(s，2H)，2.74(m，1H)，1.15(d，J＝5.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z：242.3(M+H⁺)。

用(Boc)₂O(8.6g，39.4mmol)处理搅拌的2-(1H-吲唑-5-基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺(8.0g，33mmol)的二氧六环(80mL)/10％NaOH(30mL)溶液。将所得到的混合物搅拌3小时，然后用DCM(3×100mL)萃取。真空浓缩有机层，并通过硅胶色谱纯化残留物，获得白色固体状的5-(5-氨基-3-异丙基-吡唑-1-基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯(6.8g，47％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.43(s，1H)，8.10(d，J＝9.3Hz，1H)，8.00(br s，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，5.36(s，1H)，5.29(br s，2H)，2.76(m，1H)，1.64(s，9H)，1.16(d，J＝7.2Hz，6H)。MS(ESI)m/z：442.2(M+H⁺)。

用1M NaOH水溶液(6.8mL)处理5-(5-氨基-3-异丙基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.50g)的EtOAc(15mL)溶液。0℃下1分钟内，向搅拌的两相反应混合物中逐滴加入氯甲酸异丙烯酯(0.64mL)。室温下，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用H₂O(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩，获得白色泡沫状的5-(3-异丙基-5-((丙-1-烯-2-基氧基)羰基氨基)-1H-吡唑-1-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.90g，收率99％)。MS(ESI)m/z：425.8(M+H⁺)。

实施例B17：使用类似于实施例B16的过程，将1H-吲唑-5-基胺(5.0g，37.5mmol)和3-氧代-戊腈(4.0g，1.1当量)混合并通过硅胶色谱纯化以获得5-乙基-2-(1H-吲唑-5-基)-2H-吡唑-3-基胺(5.2g，两步收率61％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.04(s，1H)，7.58(s，1H)，7.57(d，J＝6.6Hz，1H)，7.50(d，J＝6.6Hz，1H)，5.30(s，1H)，5.13(br s，2H)，2.47(q，J＝6.9Hz，2H)，1.14(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI)m/z：228.3(M+H⁺)。

使用类似于实施例B16的过程，将5-乙基-2-(1H-吲唑-5-基)-2H-吡唑-3-基胺(5.0g，22mmol)转化为白色固体状的5-(5-氨基-3-乙基-吡唑-1-基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯(3.0g，收率42％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.42(s，1H)，8.09(d，J＝6.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.81(d，J＝6.6Hz，1H)，5.35(s，1H)，5.29(br s，2H)，2.44。

使用类似于实施例16的过程，将5-(5-氨基-3-乙基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.50g)转化为5-(3-乙基-5-((丙-1-烯-2-基氧基)羰基氨基)-1H-吡唑-1-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.55g，收率88％)。MS(ESI)m/z：412.3(M+H⁺)。

实施例B18：用浓HCl(80ml，0.96mmol)处理N-二苯亚甲基-N′-喹啉-6-基-肼(32g，0.099mol)的EtOH(500mL)溶液。搅拌10分钟后，加入5，5-二甲基-2，4-二氧代-己酸乙酯(26g，0.15mol)，并将混合物加热至80℃，过夜。真空浓缩反应物以获得残留物，将该残留物用Et₂O洗涤，获得5-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯盐酸盐(40g，0.11mol，收率112％)。MS(ESI)m/z：324.1(M+H⁺)。

用LiOH水溶液(2N，100mL，0.20mmol)处理5-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯盐酸盐(32g，0.089mol)的THF(300mL)悬浮液，并将所得到的混合物加热至40℃，持续3小时。减压浓缩反应，并用EtOAc洗涤剩下的水层。将水相酸化至pH 3，并通过过滤收集所得到的沉淀物，且将其用冷乙醚洗涤并真空干燥，获得5-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-3-甲酸(21g，收率71％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.03(m，1H)，8.50(d，J＝8.7Hz，1H)，8.20(d，J＝2.4Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，1.17(s，9H)；MS(ESI)m/z：296.3(M+H⁺)。

实施例B19：向充分搅拌的0℃的2-甲基喹啉-6-胺(1.00g，6.32mmol)的浓HCl(10ml)混合物中逐滴加入亚硝酸钠(502mg，7.27mmol)的H₂O(8ml)溶液。0℃下，将所得到的混合物搅拌1小时。加入在浓HCl(8ml)中的氯化锡(II)二水合物(6.13g，27.2mmol)并在0℃下继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。加入乙醇(60ml)和4，4-二甲基-3-氧代戊腈(1.03g，8.22mmol)，并将混合物回流加热过夜。将完成的反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将混合物在冰/水浴中冷却，并用固体氢氧化钠使之成碱性(pH～8)。通过Celite过滤溶液，并用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤滤饼。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩以得到泡沫状物。将泡沫状物在乙醚(50mL)中搅拌，并静置数小时。通过过滤收集所得到的固体，并将其真空干燥以获得3-叔丁基-1-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-胺(428mg，收率24％)。MS(ESI)m/z：281.2(M+H⁺)。

用吡啶(592mg，7.49mmol)和TROC-Cl(333mg，1.57mmol)处理3-叔丁基-1-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-胺(420mg，1.50mmol)的CH₂Cl₂(15mL)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用5％柠檬酸(2×20mL)、饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并浓缩，获得含有16％双Troc加合物(aduct)杂质的3-叔丁基-1-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(收率73％)的混合物。混合物未经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z：456.5(M+H⁺)。

实施例B20：使用类似于实施例B4的过程，将咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硼酸(0.200g，1.23mmol)和3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.267g，1.36mmol)混合以获得无色油状的3-叔丁基-1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.0355g，收率9％)。MS(ESI)m/z：313.2(M+H⁺)。

使用类似于实施例B4的过程，将3-叔丁基-1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.071g，0.23mmol)转化为白色固体状的3-叔丁基-1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.0643g，收率99％)。MS(ESI)m/z：285.0(M+H⁺)。

实施例B21：使用类似于实施例B4的过程，将咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硼酸(0.500g，3.09mmol)和3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.619g，3.40mmol)混合以获得无色油状的3-异丙基-1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.098g，收率11％)。MS(ESI)m/z：299.3(M+H⁺)。

使用类似于实施例B4的过程，将3-异丙基-1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.098g，0.33mmol)转化为白色固体状的3-异丙基-1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.087g，收率98％)。MS(ESI)m/z：271.0(M+H⁺)。

实施例B22：将NaNO₂(0.276g，3.99m mol)的H₂O(5ml)溶液加入搅拌的0-5℃的6-氨基苯并噻唑(0.500g，3.33mmol)的浓HCl(5ml)悬浮液中。在0-5℃下，将混合物搅拌75分钟，直到获得澄清黄色溶液。然后向此溶液加入SnCl₂·2H₂O(2.76g，13.3mmol)的浓HCl(5ml)溶液。加入完成后，将悬浮液在室温下搅拌2小时。加入4-甲基-3-氧代戊腈(0.444g，3.99mmol)和EtOH(50ml)，并将反应于75℃加热下搅拌。18小时后，将完成的反应物冷却至室温并浓缩成含水残留物。将此残留物在冰上充分冷却，并通过加入6M NaOH使之成强碱性(pH 12-13)。在仍然冷却期间，用EtOAc(2×)萃取混合物。将合并的有机物用H₂O(2×)、盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，获得油状的粗制1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-胺(0.8g，收率93％)，其直接用于下一反应。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.36(s，1H)，8.30(d，J＝2.4Hz，1H)；8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，5.36(s，1H)，5.33(brs，2H)，2.76(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：259.0(M+H⁺)。

将Troc-Cl(0.51ml，3.7mmol)加入搅拌的室温下的1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-胺(0.80g，3.1mmol)和吡啶(0.51ml，6.2mmol)的CH₂Cl₂(30ml)溶液中。2小时后，将完成的反应用10％CuSO₄(2×)、H₂O(1×)、盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO₄)，蒸发并通过快速柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，获得油状的1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.31g，收率23％)。MS(ESI)m/z：433.0(M+H⁺)，435.0(M+2+H⁺)。

实施例B23：在室温和氢气(1atm)下，在10％Pd/C(50wt％H₂O，1.37g，0.643mmol)的存在下，搅拌在EtOH(50ml)中的1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑(按照WO 2005/092899制备；1.14g，6.43mmol)。18小时后，将完成的反应物在硅藻土上过滤，用EtOH冲洗。浓缩合并的滤液，获得深橙色油状的粗制1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(1.02g，收率108％)，其直接用于下一个反应。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.87(s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝2.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H)，4.73(brs，2H)，3.69(s，3H)；MS(ESI)m/z：148.0(M+H⁺)。

使用类似于实施例B22的过程，将1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.50g，3.4mmol)、NaNO₂(0.28g，4.1mmol)、SnCl₂·2H₂O(2.8g，14mmol)和4-甲基-3-氧代戊腈(0.45g，4.1mmol)混合以获得泡沫状的粗的3-异丙基-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-5-胺(0.63g，收率73％)，其直接用于下一个反应。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.22(s，1H)，7.72(dd，J＝0.40和1.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝0.40和8.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.08(brs，2H)，3.85(s，3H)，2.75(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：250.0(M+H⁺)。

使用类似于实施例B22的过程，将3-异丙基-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-5-胺(0.63g，2.5mmol)转化为3-异丙基-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.5g，收率47％)，并以油状物分离得到。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.86(brs，1H)，8.24(s，1H)，7.67(brs，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.81(s，2H)，3.85(s，3H)，2.90(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：430.0(M+H⁺)，432.0(M+2+H⁺)。

实施例B24：20℃下，将DPPA(0.183ml，0.849mmol，1.15当量)加入搅拌的来自实施例B1的1-(2-(苄氧基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸(0.320g，0.738mmol，1.0当量)和TEA(0.118ml，0.849mmol，1.15当量)的1，4-二氧六环(7.5ml)溶液中。30分钟后，加入2，2，2-三氯乙醇(1.0ml，10.4mmol，14当量)，并将反应于100℃加热下搅拌。4小时后，完成的反应用盐水稀释，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物用5％柠檬酸(1×)、饱和NaHCO₃(1×)和盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得为油状物的6-(3-叔丁基-5-((2，2，2-三氯乙氧基)羰基)氨基-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(0.260g，收率61％)。MS(ESI)m/z：579.0(M+H⁺)，581.0(M+2+H⁺)。

实施例B25：使用实施例B26的过程，将来自实施例B9的3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-胺(1.00g，4.0mmol)、双(三甲硅基)氨基锂(1.0M于THF中，7.9mL，7.9mmol)和氯甲酸异丙烯酯(0.48mL，4.4mmol)混合以获得3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(0.85g，收率65％)。MS(ESI)m/z：337.2(M+H⁺)。

实施例B26：将来自实施例B3的5-叔丁基-2-喹啉-6-基-2H-吡唑-3-基胺(1.00g，3.8mmol)的THF(20mL)溶液冷却至-78℃，并用双(三甲硅基)氨基锂(1.0M于THF中，7.5mL，7.5mmol)处理。所得到的混合物在-78℃下搅拌30分钟。加入氯甲酸异丙烯酯(0.45mL，0.41mmol)，并在-78℃下继续搅拌30分钟。将反应混合物在-78℃下用HCl水溶液(2N，4mL，8mmol)淬灭，将其升至室温并在水(200mL)和EtOAc(200mL)之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，获得3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(0.5g，收率38％)。MS(ESI)m/z：351.2(M+H⁺)。

实施例B27：将4-氟-3-硝基苯基硼酸(0.9g，4.9mmol)溶解于含有MS(活化的)的CH₂Cl₂(10mL)和吡啶(1mL)中并干燥6小时。室温下，将4-氟-3-硝基苯基硼酸、3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯(1.0g，4.9mmol)、醋酸铜(II)(0.88g，4.9mmol)和分子筛(活化的粉末)的混合物敞口搅拌7天。通过硅藻土垫过滤反应混合物。将滤液真空浓缩并通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，获得1-(4-氟-3-硝基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯(0.74g，收率44％)。MS(ESI)m/z：350.3(M+H⁺)。

将LiOH(300mg，13mmol)和H₂O₂(30％wt，0.96mL)加入1-(4-氟-3-硝基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯(0.74g，2.1mmol)的THF/水(12mL)溶液中。将反应混合物于60℃加热过夜。加入Na₂S₂O₃溶液直到过氧化物测试(淀粉-碘化物试纸)成阴性。加入乙酸直到pH为4-5。用EtOAc萃取溶液，且将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，获得1-(4-羟基-3-硝基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯(0.27g，收率37％)。MS(ESI)m/z：348.3(M+H⁺)。

将钯碳(30mg)加入1-(4-羟基-3-硝基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯(0.27g，0.78mmol)的乙酸乙酯/甲醇(1∶1，10mL)溶液中，并将混合物在Parr下氢化(50psi)过夜。将溶液过滤并用甲醇洗涤。浓缩合并的滤液以获得1-(3-氨基-4-羟基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯。将粗的1-(3-氨基-4-羟基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯用在CH₂Cl₂(2mL)中的25％TFA处理，并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂以获得1-(苯并[d]噁唑-5-基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸。将原甲酸三乙酯(0.16mL，0.96mmol)和催化量的PPTS加入1-(苯并[d]噁唑-5-基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸的二甲苯(3mL)溶液中。将反应混合物于140℃下加热4小时。蒸发溶剂，并将残留物用二氯甲烷搅拌处理1小时。过滤所得到的固体并将其用二氯甲烷洗涤以获得1-(苯并[d]噁唑-5-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.1g，三步收率45％)。MS(ESI)m/z：272.0(M+H⁺)。

实施例B28：将1-(二苯基亚甲基)肼(1.00g，5.10mmol)、醋酸钯(10.4mg，0.0464mmol)和2-(二苯基膦基)-1-(2-二苯基膦基)萘-1-基)萘(44mg，0.0696mmol)加入甲苯(8mL)中，并且于100℃在Ar下将反应物搅拌5分钟，且然后冷却至室温。向这一暗紫色溶液中加入6-溴喹喔啉(970mg，4.64mmol)、叔丁醇钠(624mg，6.50mmol)和甲苯(2mL)。将反应置于Ar下并升温至100℃，反应5小时，冷却至室温并搅拌过夜。将反应物用乙醚(50mL)和水(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将所述垫用乙醚(20mL)和水(20mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化以获得为亮黄色泡沫状物的1-(二苯基亚甲基)-2-(喹喔啉-6-基)肼(305mg，收率20％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.35-7.41(m，5H)，7.51-7.53(m，2H)，7.58-7.65(m，3H)，7.75(s，1H)，7.89(s，2H)，8.61(s，1H)，8.74(s，1H)，9.60(s，1H)；MS(ESI)m/z：325.0(M+H⁺)。

将1-(二苯基亚甲基)-2-(喹喔啉-6-基)肼(300mg，0.925mmol)、新戊酰基乙腈(156mg，1.25mmol)和对甲苯磺酸水合物(704mg，3.70mmol)加入乙醇(10mL)中。使反应进行回流，并搅拌过夜。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)稀释。将有机相分离，用1NNaOH(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过色谱(Si-25柱，乙酸乙酯/己烷)纯化，获得黄褐色泡沫状物，其被鉴定为3-叔丁基-1-(喹喔啉-6-基)-1H-吡唑-5-胺(57mg，收率23％)。MS(ESI)m/z：268.2(M+H⁺)。

实施例B29：在0℃下，1小时内向苯乙胺(60.5g，0.5mol)和Na₂CO₃(63.6g，0.6mol)的EtOAc/H₂O(800mL，4∶1)溶液中逐滴加入氯甲酸乙酯(65.1g，0.6mol)。将混合物升至室温，并再搅拌1小时。分离有机相，并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机相用H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过快速色谱纯化以获得苯乙基氨基甲酸乙酯(90.2g)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.32-7.18(m，5H)，4.73(brs，1H)，4.14-4.08(q，J＝6.8Hz，2H)，3.44-3.43(m，2H)，2.83-2.79(t，J＝6.8Hz，2H)，1.26-1.21(t，J＝6.8Hz，3H)。

将苯乙基氨基甲酸乙酯(77.2g，40mmol)的多磷酸(300mL)悬浮液加热至140-160℃，并搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，小心地倾入冰水中并搅拌1小时。用EtOAc(3×300mL)萃取水溶液。将合并的有机相用H₂O、5％K₂CO₃和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过快速色谱纯化以获得3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(24g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.91(brs，1H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33-7.25(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，2.87(t，J＝6.6Hz，2H)。

15分钟内，向冰盐浴冷却的浓HNO₃和浓H₂SO₄的混合物(200mL，1∶1)中逐滴加入4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(15g，0.102mol)。搅拌2小时后，将所得到的混合物倾入冰水中并搅拌30分钟。将沉淀物过滤，用H₂O洗涤并在空气中干燥以获得7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(13g)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.53(d，J＝2.4Hz，1H，)，8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，3.44-3.39(m，2H)，3.04(t，J＝6.6Hz，2H)。

在室温和氢气(40psi)下，将7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(11.6g，60mmol)和10％Pd/C(1.2g)的MeOH悬浮液搅拌过夜。通过过滤混合物并用MeOH洗涤。真空下蒸发滤液，获得8.2g的7-氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，其未经进一步纯化即使用。

以使反应混合物从不升高至超过5℃的速率，向冰水浴中的7-氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(8.1g，50mmol)的浓HCl(100mL)悬浮液中，逐滴加入NaNO₂(3.45g，50mmol)的H₂O溶液。30分钟后，逐滴加入SnCl₂·2H₂O(22.5g，0.1mol)的浓HCl(150mL)溶液。所得到的混合物在0℃下再搅拌2小时。通过抽吸收集沉淀物，将其用乙醚洗涤，获得7-肼基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(8.3g)，其未经进一步纯化便用于下一反应。

将7-肼基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(8.0g，37.6mmol)和4，4-二甲基-3-氧代-戊腈(5.64g，45mmol)的EtOH(100mL)和浓HCl(10mL)混合物加热回流，过夜。除去溶剂后，用乙醚洗涤残留物，获得为黄色固体的7-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(11.5g，收率96％)，其未经进一步纯化即使用。

0℃下，将吡啶(0.22mL)和氯甲酸三氯乙酯(0.27mL)加入7-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(0.5g，1.76mmol)的CH₂Cl₂(25mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应不完全。加入吡啶(0.25mL)和TROC-Cl(0.25mL)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用CH₂Cl₂稀释，有机层用3M HCl和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将残留物溶解于EtOAc中并加入己烷。过滤固体以获得3-叔丁基-1-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.46g，收率57％)。MS(ESI)m/z：458.0(M+H⁺)。

实施例B30：0-5℃下，将LAH(15g，0.395mol)分几份加入来自实施例B29的7-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(20g，0.070mol)的THF(400mL)溶液中。将所得到的混合物加热回流过夜，随后加入10％NaOH溶液。室温下搅拌1小时后，加入Boc₂O(23g，0.106mol)并将溶液搅拌过夜。过滤后，浓缩滤液以获得粗产物，其通过反相色谱纯化以获得7-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(12g，收率75％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.32(s，1H)，7.29(d，J＝2.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.15(s，1H)，4.51(s，2H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，2.75(t，J＝5.6Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.17(s，9H)；MS(ESI)m/z：371(M+H⁺)。

将饱和NaHCO₃(2.75ml，2.02mmol)加至搅拌的7-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.50g，1.35mmol)和Troc-Cl(0.19ml，1.38mmol)的EtOAc(15mL)溶液中。将所得到的两相混合物在室温下搅拌5小时。分离各层，将有机物用饱和NaHCO₃(1×)和盐水(1×)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩以获得7-(3-叔丁基-5-((2，2，2-三氯乙氧基)羰基)-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.69g，收率94％)。MS(ESI)m/z：545.0(M+H⁺)。

实施例1：将实施例B3(7.0g，15.8mmol)、实施例A2(4.14g，15.8mmol)和DIEA(4.5g，34.9mmol)的DMSO(70ml)溶液在70℃油浴中加热8小时。将反应混合物倾入水(500ml)中，搅拌过夜并通过过滤分离固体。在甲苯和丙酮中连续结晶粗产物，获得为白色结晶固体的1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(4.06g，收率46％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.90(m，2H)，8.79(m，1H)，8.52(m，2H)，8.2(m，3H)，7.96(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.63(dd，J＝8，4Hz，1H)，7.40(br s，1H)，7.30(dd，J＝3，12Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，6.50(s，1H)，2.80(d，J＝5Hz)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z：554(M+H⁺)。用0.1M HCl处理游离碱，获得为淡黄色绒毛固体的1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲二盐酸盐(2.40g)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.56(s，1H)，9.26(m，2H)，9.10(d，J＝8Hz，1H)，8.85(m，1H)，8.55(m，2H)，8.46(d，J＝9Hz，1H)，8.33(dd，J＝9，2Hz，1H)，8.11(t，J＝9Hz，1H)，8.03(dd，dd，J＝9，2Hz，1H)，7.46(d，J＝3Hz，1H)，7.30(dd，J＝3，12Hz，1H)，7.20(dd，J＝3，6Hz，1H)，7.04(brd，J＝7Hz，1H)，6.49(s，1H)，2.80(d，J＝4.5Hz)，1.33(s，9H)。

实施例2：将实施例B1(142mg，0.33mmol)和Et₃N(0.15mL，0.72mmol)混合在二氧六环(3mL)中。加入DPPA(0.13mL，0.59mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌90分钟。加入实施例A2(94mg，0.36mmol)，并将所得到的混合物加热至95℃，反应4小时。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱纯化以获得6-(3-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(95mg，收率42％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.00(br s，1H)，8.84(s，1H)，8.79(q，J＝4.8Hz，1H)，8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，8.20(t，J＝9.2Hz，1H)，7.40-7.28(m，10H)，7.17(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.40(s，1H)，5.14(s，2H)，4.66(m，2H)，3.68(m，2H)，2.91(t，J＝5.6Hz，2H)，2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，1.27(s，9H)；MS(ESI)m/z：692.2(M+H⁺)。

用10％Pd/C(50％湿的，74mg，0.03mmol)和甲酸(88％，0.60mL，14mmol)处理6-(3-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(93mg，0.13mmol)的甲醇(3mL)溶液。将所得到的反应混合物搅拌90分钟，并通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩并在硅胶上纯化以获得1-(3-叔丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(42mg，收率56％)。用HCl水溶液(0.1M，0.75mL)处理产物以获得1-(3-叔丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲盐酸盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.38(br s，2H)，9.10(d，J＝1.8Hz，1H)，9.05(s，1H)，8.80(m，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，8.15(t，J＝9.1Hz，1H)，7.46-7.34(m，4H)，7.32(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.05(m，1H)，6.39(s，1H)，4.33(br s，2H)，3.40(2H被H₂O遮蔽)，3.09(t，J＝6.0Hz，2H)，2.79(d，J＝5.0Hz，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：558.3(M+H⁺)。

实施例3：采用一般方法A，将实施例B4(80mg，0.27mmol)、实施例A1(0.18g，0.68mmol)、三乙胺(30mg，0.30mmol)和DPPA(82mg，0.30mmol)混合以得到1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，将其用3M HCl/EtOAc处理以获得其盐酸盐(125mg，收率78％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.79(brm，1H)，9.16(brm，1H)，9.05(brm，1H)，8.93(brm，1H)，8.79(brm，1H)，8.53(d，J＝5.6Hz，1H)，8.42(brm，1H)，8.33(brm，1H)，8.22(brm，1H)，7.91(brm，1H)，7.68(dd，J＝2.4和14.4Hz，1H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(t，J＝9.2Hz，1H)，7.19(brm，1H)，6.49(s，1H)，2.79(d，J＝5.2Hz，3H)，1.31(s，9H)；MS(ESI)m/z：554.2(M+H⁺)。

实施例4：向实施例B8(0.132g，0.30mmol)的THF(1.0ml)溶液中加入实施例A2(0.083g，0.315mmol)和1-甲基吡咯烷(2.6mg，0.03mmol)。将混合物于55℃加热过夜。除去溶剂并将残留物溶解于MeOH(4.5ml)中，并向其中加入3M HCl/EtOAc(1.3ml，3.8mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜，随后于55℃加热3小时。将反应混合物浓缩至干，用饱和NaHCO₃(7ml)稀释并用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃(7ml)、H₂O(7ml)和盐水(7ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过色谱纯化，获得为白色固体的1-(3-叔丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(80mg，收率49％)。其与HCl(4.0M于二氧六环中，1.0当量)反应转化为相应的盐酸盐。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.17(s，1H)，9.13(s，1H)，8.99(m，1H)，8.56(d，J＝5.6Hz，1H)，8.23-8.18(m，2H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝6.0，3.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，6.47(s，1H)，2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，1.30(s，9H)；MS(ESI)m/z：543.2(M+H⁺)。

实施例5：采用一般方法A，将实施例B4(80mg，0.27mmol)和实施例A6(99mg，0.38mmol)混合以获得1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(149mg，收率99％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.08(s，1H)，8.97(dd，J＝4.1，1.2Hz，1H)，8.77(q，J＝4.6Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.51-8.48(m，2H)，8.20-8.16(m，2H)，7.97(d，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.5，4.2Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.27(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(m，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，6.47(s，1H)，2.78(d，J＝4.6Hz，3H)，2.04(s，3H)，1.33(s，9H)；MS(ESI)m/z：550.2(M+H⁺)。

实施例6：使用类似于实施例1的过程，将实施例B3(0.19g，0.43mmol)和实施例A7(0.11g，0.43mmol)混合以获得1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)脲盐酸盐(0.160g，收率64％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.55(s，1H)，9.27-9.24(m，2H)，9.10(d，J＝8.8Hz，1H)，8.56-8.54(m，2H)，8.46(d，J＝9.2Hz，1H)，8.32(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.13(t，J＝9.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝6.0，2.8Hz，1H)，7.05(dq，J＝8.8，1.2Hz，1H)，6.50(s，1H)，1.33(s，9H)；MS(ESI)m/z：540.3(M+H⁺)。

实施例7：将实施例B3(0.12g，0.27mmol)、实施例A9(63mg，0.27mmol)和DIEA(77mg，0.60mmol)混合在DMSO(1mL)中并于50-55℃加热过夜。加入水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，获得1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲。用0.100M HCl(2当量)处理该固体以获得1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲盐酸盐(52mg，收率32％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.23(brs，1H)，9.17(brs，1H)，9.06(brm，1H)，8.66(brm，1H)，8.53(brs，1H)，8.0-8.3(m，4H)，7.92(d，J＝6.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.35(dd，J＝2.8和11.6Hz，1H)，7.07(m，1H)，6.62(d，J＝6.4Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.18(brs，1H)，2.88(d，J＝4.8Hz，2H)，1.32(s，9H)；LC-MS(EI)m/z：526.2(M+H⁺)。

实施例8：使用类似于实施例1的过程，将实施例B6(0.178g，0.335mmol)、实施例A10(0.0840g，0.352mmol)和DIEA(0.0701ml，0.402mmol)混合，通过快速柱色谱(EtOAc/己烷)纯化并通过快速柱色谱(EtOAc/CH₂Cl₂)再次纯化，获得固体状的5-(3-叔丁基-5-(3-(5-(5-氯吡啶-3-基氧基)-2-氟苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.0486g，收率23％)。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)δ8.52(brd，1H，J＝2.8Hz)，8.46(s，1H)，8.37(d，1H，J＝2.0Hz)，8.35-8.32(m，2H)，8.24(dt，1H，J＝0.8和8.8Hz)，8.818(dd，1H，J＝2.8和6.8Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.8和10.8Hz)，6.81(ddd，1H，J＝3.2，4.0和8.8Hz)，1.73(s，9H)，1.34(s，9H)；MS(ESI)m/z：620.2(M+H⁺)。

室温下，将来自上步的物质(0.0486g，0.078mmol)和4M HCl的二氧六环溶液(5.0ml)混合。加入少量的MeOH以获得均匀溶液。将混合物于40℃加热过夜。将完成的反应真空浓缩，溶解于MeCN/H₂O中，冷冻并冻干以获得二盐酸盐形式的1-(3-叔丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(5-氯吡啶-3-基氧基)-2-氟苯基)脲(0.0475g，收率103％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.14(s，1H)，8.95(s，1H)，8.43-8.42(m，1H)，8.34-8.33(m，1H)，8.20(s，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.88-7.87(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，6.81-6.77(m，1H)，6.38(s，1H)，1.27(s，9H)；MS(ESI)m/z：520.2(M+H⁺)。

实施例9：使用类似于实施例1的过程，将实施例B7(0.300g，0.550mmol)、实施例A10(0.138g，0.577mmol)和DIEA(0.115ml，0.659mmol)混合并通过快速柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，获得为薄膜状物的6-(3-叔丁基-5-(3-(5-(5-氯吡啶-3-基氧基)-2-氟苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.090g，收率26％)。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)δ8.50(brs，1H)，8.36(s，1H)，8.35-8.32(m，2H)，8.19-8.16(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.31-7.29(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.83-6.79(m，1H)，6.46(s，1H)，4.63(brs，2H)，3.68-3.65(m，2H)，2.89-2.86(m，2H)，1.50(s，9H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z：635.2(M+H⁺)。

22℃下，将来自以上反应的物质(0.090g，0.14mmol，1.00当量)和4MHCl的二氧六环溶液(5.00ml)混合。加入少量的MeOH以使混合物均匀。2.5小时后，将完成的反应真空浓缩，溶解于MeCN/H₂O中，冷冻并冻干以获得二盐酸盐形式的1-(3-叔丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(5-氯吡啶-3-基氧基)-2-氟苯基)脲(76mg，收率89％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.51(brs，2H)，9.26(brs，1H)，9.22(s，1H)，8.42-8.41(m，1H)，8.33-8.32(m，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.42-7.29(m，4H)，6.82-6.78(m，1H)，6.34(s，1H)，4.32-4.30(m，2H)，3.39-3.35(m，2H)，3.10-3.06(m，2H)，1.26(s，9H)；MS(ESI)m/z：535.2(M+H⁺)。

实施例10：使用类似于实施例1的过程，将实施例B9(0.150g，0.351mmol)和实施例A2(0.101g，0.386mmol)混合以获得1-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲盐酸盐(0.126g，收率62％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.36(s，1H)，9.18-9.15(m，2H)，8.92(d，J＝8.4Hz，1H)，8.85-8.80(m，1H)，8.53(d，J＝5.6Hz，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，8.36(d，J＝9.2Hz，1H)，8.22(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，8.14(t，J＝9.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，2.96(m，1H)，2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：540.3(M+H⁺)。

实施例11：使用类似于实施例1的过程，将实施例B10(0.15g，0.363mmol)和实施例A2(0.100g，0.38mmol)混合以获得1-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲盐酸盐(0.120g，收率58％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.42(s，1H)，9.21-9.18(m，2H)，8.96(d，J＝8.4Hz，1H)，8.87-8.82(m，1H)，8.53(d，J＝5.6Hz，1H)，8.48(d，J＝1.6Hz，1H)，8.38(d，J＝9.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，8.14(t，J＝8.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝5.2，2.0Hz，1H)，7.05(dt，J＝8.8，1.6Hz，1H)，6.44(s，1H)，2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：526.2(M+H⁺)。

实施例12：使用类似于实施例1的过程，将实施例B3(0.195g，0.441mmol)、实施例A10(0.111g，0.464mmol)和DIEA(0.0923ml，0.530mmol)混合并首先通过快速柱色谱(EtOAc/己烷)然后通过反相色谱(MeCN(w/0.1％TFA)/H₂O(w/0.1％TFA))纯化以获得预期产物TFA盐的水溶液。将含水残留物用饱和NaHCO₃(pH 8)处理，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物用盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发，获得游离碱形式的产物(0.0258g，收率11％)。将游离碱用已检定的0.1N HCl(0.97ml，2.0当量)处理，获得二盐酸盐形式的1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(5-氯吡啶-3-基氧基)-2-氟苯基)脲(0.0262g，收率10％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.33(s，1H)，9.22-9.21(m，1H)，9.14-9.13(m，1H)，8.83-8.81(m，1H)，8.42-8.41(m，1H)，8.36(brs，1H)，8.33-8.29(m，2H)，8.15-8.12(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，6.46(s，1H)，1.30(s，9H)；MS(ESI)m/z：531.0(M+H⁺)。

实施例13：使用类似于实施例1的过程，将实施例B3(100mg，0.226mmol)、DIEA(73mg，0.566mmol)和实施例A18(63mg，0.25mmol)混合以得到1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲盐酸盐(61mg，收率50％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.30(s，9H)，2.50(s，3H)，6.47(s，1H)，6.76(d，1H)，6.86-6.90(m，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.92-7.98(m，2H)，8.20-8.23(m，1H)，8.37(d，1H)，8.44(s，1H)，8.50(d，1H)，8.95(d，1H)，9.19-9.20(m，1H)，9.28(s，1H)，9.46(s，1H)；MS(ESI)m/z：544.2(M+H⁺)。

实施例14：使用类似于实施例1的过程，将实施例B3(0.10g，0.23mmol)、实施例A12(53mg，0.23mmol)和DIEA(64mg，0.50mmol)混合并通过反相柱色谱纯化以获得1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基氧基)苯基)脲TFA盐。将残留物溶解于3MHCl并与异丙醇(3×)共同蒸发。将EtOAc加入残留物中，并将固体过滤，用EtOAc洗涤并真空干燥以获得1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基氧基)苯基)脲盐酸盐(40mg，收率34％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.15(brm，1H)，9.05(brm，1H)，8.63(brm，1H)，8.32(brm，1H)，8.23(brm，2H)，8.03(m，1H)，7.90(m，1H)，7.73(brm，1H)，7.56(m，2H)，7.28(dd，J＝9.2，12.4Hz，1H)，6.74(m，1H)，6.44(s，1H)，4.60(m，2H)，1.30(s，9H)；MS(ESI)m/z：527.2(M+H⁺)。

实施例15：使用类似于实施例1的过程，将实施例B9(0.120g，0.281mmol)和实施例A7(0.0763g，0.309mmol)混合以获得1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲盐酸盐(0.101g，收率65％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.23(s，1H)，9.11-9.08(m，2H)，8.77(d，J＝4.8Hz，1H)，8.53(d，J＝6.0Hz，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.18-8.11(m，3H)，7.84-7.80(m，1H)，7.75(s，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝6.0，2.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，6.45(s，1H)；MS(ESI)m/z：526.2(M+H⁺)。

实施例16：使用类似于实施例1的过程，将实施例B3(85mg，0.19mmol)、实施例A13(42mg，0.19mmol)和DIEA(55mg，0.42mmol)混合在DMSO(1mL)中并于50-55℃加热过夜。加入水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化以获得1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基)脲。用0.10M HCl水溶液处理产物以获得1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基)脲盐酸盐(56mg，收率52％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.38(brs，1H)，9.27(d，J＝2.4Hz，1H)，9.11(dd，J＝1.6和4.8Hz，1H)，8.77(d，J＝8.0Hz，1H)，8.50(d，J＝3.2Hz，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(d，J＝9.2Hz，1H)，8.11(dd，J＝2.4和9.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝3.2和6.8Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.2，10.8Hz，1H)，6.79(m，1H)，6.44(s，1H)，2.61(s，3H)，1.30(s，9H)；MS(ESI)m/z：511.2(M+H⁺)。

实施例17：使用类似于实施例1的过程，将实施例B9(213mg，0.50mmol)、实施例A6(145mg，0.56mmol)和DIEA(0.09mL，0.517mmol)混合在DMF(2mL)中以获得1-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(194mg，收率73％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.07(s，1H)，8.97(dd，J＝4.2，1.8Hz，1H)，8.76(q，J＝4.9Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.51-8.48(m，2H)，8.19-8.16(m，2H)，7.97(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.3，4.2Hz，1H)，7.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.28(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.43(s，1H)，2.95(m，1H)，2.78(d，J＝4.9Hz，3H)，2.04(s，3H)，1.28(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(ESI)m/z：536.2(M+H⁺)。

实施例18：将mCPBA(1.07g，～70％，4.34mmol)加入实施例A18(545mg，2.17mmol)的CH₂Cl₂(15mL)溶液中，并将溶液在室温下搅拌。将混合物用饱和碳酸氢钠(3×20mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩，获得0.65g的黄褐色泡沫状物，其被证明为亚砜和砜的混合物，并且其被直接使用。将粗的亚砜/砜的混合物(0.61g，2.2mmol)加入2.0N甲胺/THF(22mL)中，并在40℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(25mL)稀释，用5％柠檬酸(25mL)、饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过反相色谱纯化以获得4-(3-氨基-4-氟苯氧基)-N-甲基嘧啶-2-胺三氟乙酸盐(301mg，收率60％)。MS(ESI)m/z：235.0(M+H⁺)。

将实施例B3(159mg，0.359mmol)、DIEA(139mg，1.08mmol)和4-(3-氨基-4-氟苯氧基)-N-甲基嘧啶-2-胺三氟乙酸盐(150mg，0.431mmol)加入DMSO(2mL)中。将混合物升温至50℃，过夜。然后用乙酸乙酯(25mL)稀释，用5％柠檬酸(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过柱色谱纯化以获得1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(93mg，收率49％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)1.31(s，9H)，2.54-2.86(br d，3H)，6.46(s，1H)，6.57-6.61(br m，1H)，6.91-6.93(br m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.94-8.05(m，2H)，8.23-8.33(m，2H)，8.40(d，1H)，8.48(s，1H)，8.98(d，1H)，9.19-9.21(m.1H)，9.43-9.47(br m，1H)，9.68-9.73(br m，1H)；MS(ESI)m/z：527.2(M+H⁺)。

实施例19：使用类似于实施例1的过程，将实施例B9(85mg，0.20mmol)、实施例A9(46mg，0.20mmol)和DIEA(57mg，0.44mmol)混合在DMSO(1mL)中以获得1-(2-氟-4-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲。用0.100M HCl水溶液处理产物以获得1-(2-氟-4-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲盐酸盐(52mg，收率48％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.17(s，1H)，9.14(brs，1H)，8.98(dd，J＝1.2和4.0Hz，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.42(brs，1H)，8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，8.17(d，J＝9.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.4和9.2Hz，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝4.0和8.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.4和11.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝1.2和8.8Hz，1H)，6.60(d，J＝6.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.17(brs，1H)，2.95(m，1H)，2.87(d，J＝4.4Hz，3H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：512.3(M+H⁺)。

实施例20：使用类似于实施例1的过程，将实施例B10(0.13g，0.314mmol)、实施例A7(0.086g，0.346mmol)和DIEA(0.12mL，0.69mmol)溶解于DMSO(1.5mL)中，并将混合物于55℃加热过夜，以获得1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.088g，收率55％)。通过与HCl(4.0M HCl/二氧六环，1.0当量)反应将其转化为相应的盐酸盐。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.37(s，1H)，9.18-9.15(m，2H)，8.90(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54(d，J＝5.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22-8.12(m，3H)，7.91(m，1H)，7.78(s，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝12，2.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝5.2，1.4Hz，1H)，7.05(d，J＝9.2Hz，1H)，6.44(s，1H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：512.3(M+H⁺)。

实施例21：使用类似于实施例1的过程，将实施例B3(198mg，373mmol)、DIEA(121mg，0.933mmol)和实施例A21(117mg，0.448mmol)混合以获得盐酸盐形式的1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基氧基)苯基)脲(140mg，收率67％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.30(s，9H)，2.81(d，3H)，6.45(s，1H)，6.81-6.83(m，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.43-7.46(m，1H)，7.91-8.02(m，3H)，8.19-8.21(m，1H)，8.34-8.43(m，3H)，8.65-8.66(m，1H)，8.91(d，1H)，9.17-9.19(m，1H)，9.28(br s，1H)，9.44(s，1H)；MS(ESI)m/z：554.2(M+H⁺)。

实施例22：使用类似于实施例1的过程，将实施例B14(0.125g，0.291mmol)和实施例A7(0.079g，0.320mmol)混合以获得1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(5-氯-2-(喹啉-6-基)苯基)脲盐酸盐(0.070g，收率43％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.20(d，J＝3.6Hz，1H)，9.04(d，J＝1.6Hz，1H)，8.92(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54-8.52(m，2H)，8.36(d，J＝9.2Hz，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(t，J＝8.8Hz，1H)，8.18-8.17(m，2H)，8.02(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.76(s，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.20(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：528.0(M+H⁺)。

实施例23：使用类似于实施例1的过程，将实施例B9(35mg，0.02mmol)、实施例A14(47mg，0.20mmol)和DIEA混合在DMSO中并于60℃加热过夜，以获得1-(2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲盐酸盐(54mg，收率49％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.35(brs，1H)，9.13(brs，1H)，8.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.35(dd，J＝1.6和8.4Hz，1H)，8.25(m，1H)，7.90(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(brs，1H)，7.29(m，2H)，6.46(s，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.29(s，9H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：556.3(M+H⁺)。

实施例24：使用类似于实施例1的过程，将实施例B19(150mg，0.329mmol)和实施例A2(94mg，0.362mmol)混合以获得1-(3-叔丁基-1-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲盐酸盐(113mg，收率60％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.33(s，9H)，2.79(d，3H)，3.00(s，3H)，6.49(s，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.19-7.20(m，1H)，7.30(d，1H)，7.45(s，1H)，8.01(d，1H)，8.07-8.09(m，1H)，8.34-8.37(m，1H)，8.50-8.57(m，3H)，8.85-8.87(m，1H)，9.10(d，1H)，9.29(s，1H)，9.61(s，1H)；MS(ESI)m/z：568.2(M+H⁺)。

实施例25：使用类似于实施例1的过程，将实施例B9(120mg，0.28mmol)、实施例A20(80mg，0.29mmol)和DIEA(110mg，0.84mmol)混合以得到1-(2-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲盐酸盐(62mg，收率40％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.25(d，6H)，2.93(pen，1H)，6.41(s，1H)，6.85-6.88(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.87-7.90(m，2H)，7.96-7.98(m，1H)，8.16-8.18(m，1H)，8.33(d，1H)，8.40(s，1H)，8.52(s，1H)，8.87(d，1H)，9.15-9.16(m，1H)，9.28(s，1H)，9.42(s，1H)；MS(ESI)m/z：551.2(M+H⁺)。

实施例26：使用类似于实施例1的过程，将实施例B9(0.200g，0.468mmol)和实施例A15(0.113g，0.491mmol)混合以获得1-(4-(2-氰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.238g，100％)。MS(ESI)m/z：508.3(M+H⁺)。

将1-(4-(2-氰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.108g，0.221mmol)和N-乙酰半胱氨酸(0.072g，0.441mmol)溶解于MeOH(0.3mL)中。加入醋酸铵(0.041g，0.0.529mmol)并将反应混合物在N₂下于60℃加热过夜。用H₂O(10ml)稀释完成的反应，将其用K₂CO₃碱化，用EtOAc(2×30mL)和THF(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过色谱纯化，获得白色固体状的1-(4-(2-甲脒基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.019g，收率17％)。通过与HCl(4.0MHCl/二氧六环，1.0当量)反应，将其转化为相应的盐酸盐。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.57(s，2H)，9.36-9.34(m，2H)，9.20(d，J＝1.2Hz，1H)，9.09(dd，J＝4.4，1.2Hz，1H)，8.74(d，J＝8.0Hz，1H)，8.68(d，J＝5.2Hz，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，8.18-8.10(m，2H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.05(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，6.44(s，1H)，2.97-2.93(m，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：525.3(M+H⁺)。

实施例27：使用类似于实施例1的过程，将实施例B7(159mg，0.291mmol)、DIEA(45mg，0.35mmol)和实施例A34(74mg，0.35mmol)混合以获得6-(3-叔丁基-5-(3-(3-氰基-5-(吡啶-3-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(83mg，收率47％)。MS(ESI)m/z：608.3(M+H⁺)。

将6-(3-叔丁基-5-(3-(3-氰基-5-(吡啶-3-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(83mg，0.14mmol)加入CH₂Cl₂(8mL)中。将HCl(气体)鼓泡通入反应混合物直到溶液饱和，然后将溶液在室温下搅拌4小时。真空浓缩获得固体，将其用乙醚(10mL)研磨。通过过滤收集固体，将固体用乙醚(2mL)洗涤并干燥以获得1-(3-叔丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-氰基-5-(吡啶-3-基氧基)苯基)脲盐酸盐(69mg，收率93％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.26(s，9H)，3.06-3.09(m，2H)，3.35-3.40(m，2H)，4.28-4.30(m，2H)，6.33(s，1H)，7.23-7.24(m，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.39-7.47(m，4H)，7.63-7.67(m，2H)，7.77-7.78(m，1H)，8.52-8.54(m，1H)，8.59(m，1H)，8.93(s，1H)，9.42-9.43(m，2H)，10.16(s，1H)；MS(ESI)m/z：527.2(M+H⁺)。

实施例28：使用类似于实施例1的过程，将实施例A35(95mg，0.428mmol)、DIEA(158mg，1.22mmol)和实施例B3(180mg，0.407mmol)混合以获得1-(5-(2-氨基嘧啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲盐酸盐(102mg，收率48％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.31(s，9H)，6.46(s，1H)，6.65(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91-6.94(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.91-7.94(m，1H)，7.97-8.00(m，1H)，8.20-8.23(m，1H)，8.31-8.33(m，1H)，8.36-8.39(m，1H)，8.45-8.46(m，1H)，8.92-8.94(m，1H)，9.18(m，1H)，9.45(m，1H)，9.66(s，1H)，NH₂缺失；MS(ESI)m/z：513.3(M+H⁺)。

实施例29：使用类似于实施例1的过程，在DIEA(0.179mL，0.1.03mmol)的存在下，将实施例B9(0.200g，0.468mmol)和实施例A15(0.113g，0.491mmol)混合，获得为无色油状物的1-(4-(2-氰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.238g，100％)。通过与HCl(4.0M于二氧六环中，1.0当量)反应，将其转化为相应的盐酸盐。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.19(s，1H)，9.09-9.08(m，2H)，8.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.60(d，J＝6.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(t，J＝9.2Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，7.72(d，J＝2.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.45(s，1H)，2.95(m，1H)，1.27(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：508.3(M+H⁺)。

实施例30：使用类似于实施例1的过程，在70℃下，在DIEA(0.176g，1.36mmol)的存在下，将实施例B3(0.2g，0.453mmol)和实施例A29(0.158g，0.453mmol)混合在DMSO(4mL)中以获得1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)脲(0.12g，收率43％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.02(brs，1H)，8.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(m，3H)，7.27(dd，J＝8，4.4Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.89(brd，J＝9.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝12，2.5Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.60(m，1H)，4.71(s，2H)，1.36(s，9H)，0.85(s，9H)，0.05(s，6H)；MS(ESI)m/z：641.3(M+H⁺)。

在室温下，将1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)脲(0.12g，0.19mmol)的THF(2ml)溶液用TBAF(1.0ml，1.0M THF溶液)处理1小时。加入水(10ml)并过滤分离的固体，将其水洗涤并干燥，获得白色固体状的脱甲硅基的产物1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.090g，收率91％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.01(brs，1H)，8.97(dd，J＝4.2，1.6Hz，2H)，8.50(brd，J＝8.3Hz，1H)，8.36(d，J＝5.5Hz，2H)，8.18(m，2H)，7.97(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.63(dd，J＝9，4.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝12，2.5Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.93(d，J＝2.5Hz，1H)，6.82(dd，J＝5.7，2.5Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.40(t，J＝6Hz，1H)，4.50(d，J＝8Hz，2H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z：527.2(M+H⁺)。将游离碱转化为盐酸盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.31(brs，1H)，9.23(m，1H)，9.07(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.70(brd，J＝8.3Hz，1H)，8.65(d，J＝6.8Hz，2H)，8.32(d，J＝2Hz，1H)，8.27(d，J＝9Hz，1H)，8.22(d，J＝9Hz，1H)，8.09(dd，J＝9，2.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.34(d，2.8Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.48(s，1H)，4.77(s，2H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z：527.2(M+H⁺)。

实施例31：使用类似于实施例4的过程，在N-甲基吡咯烷(催化量)的存在下，将实施例B25(0.30g，0.89mmol)和实施例A31(0.26g，0.98mmol)混合以获得1-(2-氟-4-(2-(异丙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.26g，收率54％)。用甲烷磺酸处理产物以获得1-(2-氟-4-(2-(异丙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲甲磺酸盐(260mg，收率88％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.03(m，1H)，9.01(s，1H)，8.96(dd，J＝1.6和4.0Hz，1H)，8.49(brd，J＝8.4Hz，1H)，8.33(brm，1H)，8.17(m，2H)，7.95(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝4.4和8.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.8和11.6Hz，1H)，7.06(m，1H)，6.61(dd，J＝2.4和7.2Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.09(brs，1H)，3.81(m，1H)，2.91(m，1H)，2.30(s，3H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(ESI)m/z：540.3(M+H⁺)。

实施例32：使用一般方法A，将实施例B20(0.0643g，0.226mmol)和实施例A7(0.168g，0.678mmol)混合以获得白色固体状的1-(3-叔丁基-1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)脲(0.071g，59％)。通过与HCl(4.0M于二氧六环中，1.0当量)反应，将其转化为相应的盐酸盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.48(s，1H)，9.33(d，J＝0.8Hz，1H)，9.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.53(d，J＝5.2Hz，1H)，8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17-8.09(m，4H)，7.72(s，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝12.0，2.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，6.49(s，1H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z：529.3(M+H⁺)。

实施例33：使用类似于实施例1的过程，在DIEA(90μL，0.51mmol)的存在下，将实施例B9(100mg，0.23mmol)和实施例A12(55mg，0.23mmol)混合以获得1-(2-氟-5-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(30mg，收率25％)。用甲烷磺酸处理产物以获得1-(2-氟-5-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲甲磺酸盐(23mg，收率65％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.11(brs，1H)，9.10(m，1H)，9.06(m，1H)，8.65(d，J＝8.4Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.25(d，J＝1.6Hz，1H)，8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，8.03(dd，J＝2.4和9.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.8和6.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝4.8和8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.30(m，1H)，6.75(m，1H)，6.40(s，1H)，4.61(s，2H)，2.92(m，1H)，2.32(s，3H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：513.3(M+H⁺)。

实施例34：使用类似于实施例B19步骤2的过程，将实施例A2(1.00g，3.83mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(1.30g，6.12mmol)混合以获得2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯。MS(ESI)m/z：436.0，438.0(M+H)。

将实施例B28(57mg，0.213mmol)、2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(102mg，0.235mmol)和DIEA(110mg，0.853mmol)的DMSO(1.5mL)溶液升温至60℃，过夜。然后将其用另外的2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(～200mg)处理，升温至60℃，过夜。用乙酸乙酯(25mL)和5％柠檬酸(20mL)稀释反应。将有机相分离，用饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过色谱(Si-25柱，MeOH/EtOAc)纯化以获得含有杂质的产物。经反相色谱(C18-25柱，CH₃CN/H₂O)再纯化获得残留物，将残留物用1N氢氧化钠(3mL)处理并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并用4N HCl/二氧六环(0.1mL)处理以获得1-(3-叔丁基-1-(喹喔啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲盐酸盐(14mg，收率12％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.31(s，9H)，2.77(d，3H)，6.47(s，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.65(m，1H)，8.08-8.13(m，2H)，8.21-8.25(m，2H)，8.50(m，1H)，8.78(m，1H)，8.97-9.03(m，3H)，9.13(s，1H)；MS(ESI)m/z：555.2(M+H⁺)。

实施例35：使用类似于实施例1的过程，在DIEA(0.124mL，0.710mmol)的存在下，将实施例B9(0.145g，0.339mmol)和实施例A27(0.087g，0.323mmol)混合以获得白色泡沫状的1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.112g，63％)。通过与MsOH(1.0当量)反应，将其转化为相应的甲磺酸盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.10-9.03(m，3H)，8.63-8.52(m，4H)，8.26-8.20(m，2H)，8.03(d，J＝3.6Hz，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.40(d，J＝10.8Hz，1H)，7.14-7.09(m，2H)，6.44(s，1H)，2.95(m，1H)，2.33(s，3H)，1.27(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z；549.3(M+H⁺)。

实施例36：将实施例B22(0.310g，0.715mmol)、实施例A2(0.187g，0.715mmol)和DIEA(0.274ml，1.57mmol)混合在DMSO(3ml)中，并在70℃下搅拌。18小时后，将完成的反应冷却至室温，用盐水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物用盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO₄)，蒸发并通过快速柱色谱(EtOAc/己烷)纯化以获得游离碱(84.1mg，收率22％)。用已检定的0.1N HCl(3.1ml，2.0当量)处理由此获得的游离碱以获得二盐酸盐形式的1-(1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(45mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.49(s，1H)，9.00(s，2H)，8.81(q，J＝4.8Hz，1H)，8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39(d，J＝1.6Hz，1H)，8.24(d，J＝8.80Hz，1H)，8.19(t，J＝9.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz)，7.31(dd，J＝3.2和12.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.8和6.0Hz，1H)，7.06(ddd，J＝1.2，2.8和8.8Hz，1H)，6.42(s，1H)，2.92(七重峰，J＝7.2Hz，1H)，2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，1.26(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：546.3(M+H⁺)。

实施例37：将实施例B23(0.200g，0.464mmol)、实施例A2(0.121g，0.464mmol)和i-Pr₂NEt(0.178ml，1.02mmol)混合在DMSO(2ml)中，并在70℃加热下搅拌。18小时后，将完成的反应冷却至室温，用盐水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物用盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过快速柱色谱(EtOAc/己烷到EtOAc到THF)纯化以获得含有杂质的产物。将此产物通过反相色谱(MeCN(w/0.1％TFA)/H₂O(w/0.1％TFA))再次纯化，冻干后获得TFA盐形式的预期产物(110mg，收率36％)。将由此获得的TFA盐溶解于THF中，并与MP-碳酸盐树脂(110mg)有规律地(orbitally)振摇2小时。倾出上清液，并用THF(2×)洗涤小珠。将合并的倾出物浓缩，用MeCN/H₂O稀释，然后用已检定的0.1N HCl(3.3ml，2.0当量)处理以获得二盐酸盐形式的1-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)脲(31mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.46(brs，1H)，9.11(s，1H)，9.07(s，1H)，8.76(brq，J＝4.8Hz，1H)，8.50(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11(t，J＝9.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.37(d，J＝2.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.4和11.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.4和5.6Hz，1H)，7.02(ddd，J＝1.2，2.8和8.8Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.08(s，3H)，2.92(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，1.24(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：543.2(M+H⁺)。

实施例38：使用一般方法A，将实施例B21(0.0.054g，0.20mmol)和实施例A2(0.16g，0.60mmol)混合以获得白色固体状的1-(1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.045g，收率43％)。通过与MsOH(1.0当量)反应，将其转化为相应的甲磺酸盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.19(m，1H)，8.49(d，J＝6.0Hz，1H)，8.33(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝10.0Hz，1H)，8.01(t，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝3.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝6.0，3.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.45(s，1H)，3.01(m，1H)，2.94(s，3H)，2.70(s，3H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z：529.3(M+H⁺)。

实施例39：使用一般方法A，将实施例B21(0.030g，0.11mmol)和实施例A7(0.082g，0.33mmol)混合以获得白色固体状的1-(1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)脲(0.0245g，收率43％)。通过与HCl(4.0M于二氧六环中，1.0当量)反应，将其转化为相应的盐酸盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.26(d，J＝0.8Hz，1H)，8.69(d，J＝6.4Hz，1H)，8.38(d，J＝1.6Hz，1H)，8.26(dd，J＝9.6，1.2Hz，1H)，8.20-8.11(m，3H)，7.96(s，1H)，7.48(d，J＝5.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，6.51(s，1H)，3.03(m，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：515.2(M+H⁺)。

实施例40：使用类似于实施例1的过程，将实施例A39(63mg，0.29mmol)和实施例B9(122mg，0.29mmol)混合以获得含有2，2，2-三氯乙醇杂质的1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(56mg，收率28％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.99-8.96(m，2H)，8.93(d，J＝1.5Hz，1H)，8.49(m，1H)，8.19-8.16(m，2H)，8.10(t，J＝9.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.3，4.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝11.8，2.8Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.44(s，1H)，6.13(dd，J＝5.9，2.2Hz，1H)，5.94(s，2H)，5.82(d，J＝2.0Hz，1H)，2.94(m，1H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：498.2(M+H⁺)。

用醋酸酐(0.040mL，0.39mmol)处理上述1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(44mg，0.061mmol理论值)和吡啶(0.30mL，3.7mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液。将反应物搅拌60小时，然后在EtOAc和2M Na₂CO₃水溶液之间分配。用水和盐水洗涤有机层。将水相用EtOAc反萃。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过反相色谱纯化，获得1-(4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(25mg，收率76％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.53(s，1H)，9.01(s，1H)，8.96-8.94(m，2H)，8.49(m，1H)，8.18-8.11(m，4H)，7.95(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.21(dd，J＝11.8，2.7Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.65(dd，J＝5.8，2.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，2.93(m，1H)，2.03(s，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：540.3(M+H⁺)。

实施例41：使用类似于实施例4的过程，在N-甲基吡咯烷(催化量)的存在下，将实施例B25(100mg，0.30mmol)和实施例A30(74mg，0.30mmol)混合以获得1-(4-(2-(乙基氨基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(70mg，收率45％)。用甲烷磺酸处理产物以获得1-(4-(2-(乙基氨基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲甲磺酸盐(71mg，收率87％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.02(m，1H)，9.01(s，1H)，8.97(dd，J＝1.6和4.0Hz，1H)，8.49(brd，J＝8.4Hz，1H)，8.37(brs，1H)，8.17(m，2H)，7.95(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(d，J＝4.4和8.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.8和11.6Hz，1H)，7.06(m，1H)，6.61(dd，J＝2.0和7.2Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.13(brs，1H)，3.23(m，2H)，2.92(m，1H)，2.28(s，3H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：526.2(M+H⁺)。

实施例42：使用类似于实施例1的过程，将实施例B9(295mg，0.69mmol)和实施例A40(214mg，0.763mmol)混合在DMF(3mL)中以获得1-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(278mg，收率72％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.00(s，1H)，8.94(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.45(dd，J＝8.6，1.0Hz，1H)，8.29(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.15-8.13(m，2H)，7.94(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.60(dd，J＝8.5，4.1Hz，1H)，7.40(d，J＝2.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.45(dd，J＝5.7，2.4Hz，1H)，6.39(s，1H)，3.83(s，3H)，2.92(m，1H)，2.05(s，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)；MS(ESI)m/z：559.2(M+H⁺)。

实施例43：使用类似于实施例1的过程，在DIEA(0.61mL，3.48mmol)的存在下，将实施例B3(0.711g，1.66mmol)和实施例A28(0.450g，1.58mmol)混合以获得白色固体状的1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.431g，收率48％)。通过与MsOH(1.0当量)反应，将其转化为相应的甲磺酸盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.08-9.04(m，3H)，8.66(d，J＝8.8Hz，1H)，8.57-8.54(m，2H)，8.26-8.16(m，4H)，8.05(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.75(q，J＝4.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.37(dd，J＝11.6，2.0Hz，1H)，7.12-7.08(m，2H)，6.41(s，1H)，3.90(s，3H)，2.92(m，1H)，2.33(s，3H)，1.24(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：563.3(M+H⁺)。

实施例44：使用类似于实施例4的过程，在N-甲基吡咯烷(催化量)的存在下，将实施例B26(100mg，0.29mmol)和实施例A31(75mg，0.29mmol)混合以获得1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异丙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(59mg，收率32％)。用甲烷磺酸处理产物以获得1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异丙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲甲磺酸盐(63mg，收率93％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.03(m，1H)，9.00(s，1H)，8.98(m，1H)，8.54(brd，J＝8.4Hz，1H)，8.35(brm，1H)，8.17(m，2H)，7.97(dd，J＝2.4和9.2Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(d，J＝4.4和8.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.8和11.6Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.61(dd，J＝2.4和6.8Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.08(brs，1H)，3.81(m，1H)，2.29(s，3H)，1.29(s，9H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(ESI)m/z：554.2(M+H⁺)。

实施例45：使用类似于实施例1的过程，在DIEA(0.056mL，0.32mmol)的存在下，将实施例B10(0.060g，0.15mmol)和实施例A28(0.041g，0.15mmol)混合以获得白色泡沫状的1-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(47.6mg，收率60％)。通过与MsOH(1.0当量)反应，将其转化为相应的甲磺酸盐。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.03-8.95(m，3H)，8.55-8.48(m，3H)，8.19-8.13(m，3H)，7.95(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.32(dd，J＝12.0，2.8Hz，1H)，7.07-7.01(m，2H)，6.36(s，1H)，3.86(s，3H)，2.56(q，J＝7.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：549.3(M+H⁺)。

实施例46：使用一般方法A，在DPPA(67μL，0.31mmol)和Et₃N(44μL，0.31mmol)的存在下，将实施例B27(77mg，0.28mmol)和实施例A2(150mg，0.57mmol)混合以获得1-(1-(苯并[d]噁唑-5-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(105mg，收率70％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.96(d，J＝2.0Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.86(s，1H)，8.77(q，J＝4.8Hz，1H)，8.49(d，J＝6.0Hz，1H)，8.16(t，J＝9.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝3.2和5.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.和8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝2.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.4和11.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.8和5.6Hz，1H)，7.03(m，1H)，6.37(s，1H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：530.2(M+H⁺)。

实施例47：0℃下，将NaNO₂(0.64g，9.28mmol)的水(15mL)溶液在15分钟内缓慢加入5-氨基-2-氟苄腈(1.00g，7.38mmol)的浓HCl(15mL)悬浮液中。0℃下，将所得到的混合物搅拌90分钟。20分钟内逐滴加入由SnCl₂.2H₂O(3.37g，14.9mmol)、浓HCl(5mL)和水(5mL)组成的溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，并用EtOAc(4×25mL)萃取。含水部分用冰浴冷却，并用70mL 3M NaOH(70mL)谨慎处理至最终pH为5。将含水部分用EtOAc(2×50mL)萃取。合并所有有机物，并将其真空浓缩，获得棕色的油状物(2.58g)，将其与新戊酰基乙腈(1.00g，8.0mmol)混合在异丙醇(15mL)中。将所得到的溶液加热至回流，反应28小时。将反应混合物真空浓缩，用EtOAc(30mL)稀释并用水(20mL)、饱和NaHCO₃水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将含水部分进一步用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化以获得5-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-2-氟苄腈(1.24g，收率65％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.05(m，1H)，7.97(m，1H)，7.61(t，J＝9.0Hz，1H)，5.43(s，1H)，5.42(s，2H)；MS(ESI)m/z：259.3(M+H⁺)。

用叔丁醇钾(56mg，0.50mmol)处理5-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-2-氟苄腈(86mg，0.33mmol)和丙酮肟(37mg，0.50mmol)的DMAc(1mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并经硅胶色谱纯化以获得丙-2-酮O-2-氰基-4-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯基肟(propan-2-one O-2-cyano-4-(5-amino-3-tert-butyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl oxime)(47mg，收率45％)。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)δ7.93-7.89(m，2H)，7.63(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，5.52(s，1H)，4.87(s，2H)，2.17(s，3H)，2.08)s，3H)，1.26(s，9H)；MS(ESI)m/z：312.3(M+H⁺)。

将丙-2-酮O-2-氰基-4-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯基肟(47mg，0.15mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液用2M Na₂CO₃水溶液(0.67mL)和氯甲酸异丙烯酯(0.050mL，0.46mmol)处理。将反应在室温下搅拌。2小时后，加入另外的氯甲酸异丙烯酯(0.1mL，0.92mmol)。1小时后，加入另外的氯甲酸异丙烯酯(0.1mL，0.92mmol)和2M Na₂CO₃水溶液(0.5mL，1mmol)。再一小时后，将反应物用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩以获得丙-2-酮O-2-氰基-4-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯基肟的氨基甲酸异丙烯酯(62mg，收率58％)，其未经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z：396.2(M+H⁺)。

将来自前一步的氨基甲酸异丙烯酯(60mg，0.15mmol)、实施例A2(40mg，0.15mmol)和N-甲基吡咯烷(1mg，0.015mmol)混合在THF(1mL)中并加热至55℃，过夜。将反应物浓缩并色谱纯化以获得相应的脲(97mg，收率＞100％)，其为深色泡沫状物。MS(ESI)m/z：599.2(M+H⁺)。

将上面的脲溶解于乙醇中并用3M HCl水溶液(0.5mL)处理。24小时后，加入另外的0.5mL 3M HCL水溶液并继续搅拌3天。将反应混合物在2M Na₂CO₃水溶液和EtOAc之间分配。有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩并通过硅胶色谱和从丙酮重结晶来纯化，获得1-(1-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(33mg，经2步收率为39％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.93(d，J＝2.2Hz，1H)，8.86(s，1H)，7.77(q，J＝4.8Hz，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，8.20(t，J＝9.3Hz，1H)，7.99(d，J＝1.2Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝11.9，2.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，7.03(m，1H)，6.55(s，2H)，6.41(s，1H)，2.77(d，J＝4.7Hz，3H)，1.27(s，9H)；MS(ESI)m/z：559.2(M+H⁺)。

实施例48：使用类似于实施例1的过程，将实施例B9(0.175g，0.41mmol)和实施例A42(0.097g，0.389mmol)混合以获得淡黄色油状的1-(2-氟-5-(6-硝基吡啶-3-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.129g，收率63％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(dd，J＝4.4，2.0Hz，1H)，8.48(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，8.26(d，J＝2.8Hz，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.91(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.22(m，1H)，6.84(m，1H)，6.46(s，1H)，2.98(m，1H)，1.30(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：528.3(M+H⁺)。

将1-(2-氟-5-(6-硝基吡啶-3-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.129g，0.245mmol)溶解于MeOH(2.0mL)中，向其加入NH₄Cl(0.131g，2.45mmol)和锌粉(0.160g，2.45mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用甲醇(30mL)和EtOAc(50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，并在EtOAc(30mL)和水(20mL)之间分配。将分离的有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩以获得白色泡沫状的1-(5-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.0495g，收率41％)。MS(ESI)m/z：498.2(M+H⁺)。

将1-(5-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.0495g，0.099mmol)溶解于DCM(1.0mL)中，向其加入吡啶(0.49mL，6.0mmol)和醋酸酐(0.066mL，0.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将完成的反应用2M NaHCO₃(12mL)淬灭，并用EtOAc(25mL)萃取。将有机层用H₂O(15mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩并通过色谱纯化以获得黄色泡沫状的1-(5-(6-乙酰氨基吡啶-3-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.0234g，收率44％)。通过与MsOH(1.0当量)反应，将其转化为相应的甲磺酸盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，9.09(s，1H)，9.07-9.04(m，2H)，8.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11-8.07(m，2H)，8.02(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.75(m，1H)，4.48(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，7.24(m，1H)，6.67(m，1H)，6.40(s，1H)，2.92(m，1H)，2.31(s，3H)，2.08(s，3H)，1.24(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：540.0(M+H⁺)。

实施例49：使用类似于实施例1的过程，在DIEA(90μL，0.52mmol)的存在下，将实施例B24(150mg，0.26mmol)和实施例A28(74mg，0.26mmol)混合以获得6-(3-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(100mg，收率56％)。

将10％Pd/C加入6-(3-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(100mg，0.14mmol)的甲醇/EtOAc(1∶1，10mL)溶液中。在室温于H₂(1atm)下，将溶液搅拌过夜。过滤溶液并真空浓缩以获得1-(3-叔丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(73mg，收率90％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.00(brs，1H)，8.02(m，1H)，8.35(d，J＝5.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.15(dt，J＝2.4和8.8，1H)，7.95(s，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.99(m，1H)，6.65(m，1H)，6.36(d，J＝2.8Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.84(s，3H)，3.53(m，1H)，3.01(m，1H)，2.88(m，1H)，2.79(m，1H)，2.60(m，1H)，1.25(s，9H)；MS(ESI)m/z：581.3(M+H⁺)。

实施例50：使用类似于实施例1的过程，将实施例B29(0.20g，0.43mmol)和实施例A27(118mg，0.43mmol)混合以获得1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑-5-基)脲(123mg，收率47％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.88(brs，1H)，8.83(s，1H)，8.33(d，J＝5.6Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(m，2H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.4和8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(brs，1H)，7.18(dd，J＝2.4和12.0Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.65(m，1H)，6.33(s，1H)，3.35(m，2H)，2.91(m，2H)，1.22(s，9H)；MS(ESI)m/z：581.3(M+H⁺)。

实施例51：使用类似于实施例1的过程，将实施例B30(0.20g，0.37mmol)和实施例A27(100mg，0.37mmol)混合以获得7-(5-(3-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)脲基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(130mg，收率53％)，将其用4.0M HCl/二氧六环(2mL)处理并将其在室温下搅拌4小时。将固体过滤，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥以获得1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑-5-基)脲盐酸盐(120mg，收率96％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.51(brs，2H)，9.27(brs，1H)，9.21(brs，1H)，8.69(brs，2H)，8.54(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(t，J＝9.2Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.3-7.5(m，4H)，7.13(m 1H)，7.10(dd，J＝2.4和6.4Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.38(m，2H)，3.38(m，2H)，3.05(m，2H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：567.3(M+H)。

实施例52：使用类似于实施例1的过程，将实施例A36(110mg，0.363mmol)和实施例B10(150mg，0.363mmol)混合并通过色谱(Si-25柱，甲醇/乙酸乙酯)纯化以获得白色泡沫状的1-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(66mg，收率32％)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d₆)δ1.27(t，3H)，2.65(q，2H)，3.89(s，3H)，6.46(s，1H)，6.74-6.76(m，1H)，7.22(t，1H)，7.29(s，1H)，7.65-7.68(s，1H)，7.97-8.02(m，3H)，8.20-8.22(m，2H)，8.31(s，1H)，8.40-8.42(m，1H)，8.50-8.53(m，1H)，9.00-9.01(m，1H)，9.11(s，1H)，9.19(s，1H)；MS(ESI)m/z：567.0(M+H⁺)。

实施例53：使用类似于实施例1的过程，将实施例A38(108mg，0.363mmol)和实施例B10(150mg，0.363mmol)混合并通过色谱(Si-25柱，甲醇/乙酸乙酯)纯化以获得白色泡沫状的1-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(78mg，收率38％)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d₆)δ1.29(t，3H)，2.09(s，3H)，2.67(q，2H)，3.91(s，3H)，6.47(s，1H)，6.59-6.61(m，1H)，7.00-7.02(m，1H)，7.22(s，1H)，7.67-7.70(m，1H)，7.99-8.10(m，3H)，8.22-8.24(m，2H)，8.30(s，1H)，8.39(d，1H)，8.53-8.55(m，1H)，9.00-9.03(m，2H)，9.10(s，1H)；MS(ESI)m/z：563.3(M+H⁺)。

实施例54：使用类似于实施例1的过程，在DIEA(68μL)的存在下，将实施例B3(0.10g，0.23mmol)和实施例A32(56mg，0.23mmol)混合以获得1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(5-氯吡啶-3-基氧基)-5-氰基苯基)脲(39mg，收率32％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.47(s，1H)，8.98(dd，J＝2.0和4.4Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.49(m，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(m，2H)，7.97(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.84(t，J＝2.0Hz，1H)，7.70(t，J＝1.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝4.0和8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝2.0Hz，1H)，7.31(m，1H)，6.48(s，1H)，2.50(s，3H)，1.34(s，9H)；MS(ESI)m/z：538.0(M+H⁺)。

实施例55：使用类似于实施例1的过程，在DIEA(68μL)的存在下，将实施例B3(0.10g，0.23mmol)和实施例A33(51mg，0.23mmol)混合以获得1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-氰基-5-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基)脲(31mg，收率27％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.43(s，1H)，8.98(dd，J＝2.0和4.4Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.48(m，1H)，8.33(d，J＝2.8Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.96(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.50(dd，J＝2.8和8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(t，J＝2.0Hz，1H)，7.17(m，1H)，6.46(s，1H)，2.50(s，3H)，1.33(s，9H)；MS(ESI)m/z：518.0(M+H⁺)。

实施例56：使用类似于实施例1的过程，将实施例A41(15mg，0.055mmol)和实施例B9(24mg，0.056mmol)混合以获得1-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(9mg，收率29％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.36(s，1H)，9.09(s，1H)，9.07(s，1H)，8.95(m，1H)，8.50-8.45(m，2H)，8.17-8.12(m，2H)，8.01(dd，J＝6.8，2.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.2，4.1Hz，1H)，7.51(d，J＝5.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝11.0，8.9Hz，1H)，6.85(m，1H)，6.40(s，1H)，2.89(m，1H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：550.2(M+H⁺)。

以下实例通过方案1-17所述的方法、一般方法A、以上的实施例和引入作为参考的于2005年12月23日提交的WO 2006/071940中所述的方法来制备：1-(3-叔丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(2-(甲基氨基)喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(1-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)萘-2-基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氯-5-(5-氟吡啶-3-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(吡啶-3-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2，4-二氟-5-(吡啶-3-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2，4-二氟-5-(吡啶-3-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(吡啶-3-基氧基)苯基)脲、1-(5-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(2-羟基乙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯-5-(6-氰基吡啶-3-基氧基)-2-氟苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-(喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(3-环戊基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-环丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(6-氰基吡啶-3-基氧基)-2-氟苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-氟-4-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(吡啶-3-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(4-氯-2-(喹啉-6-基)苯基)脲、1-(1-(1H-吲唑-5-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)脲、1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(4-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)脲、1-(5-(2-氨基嘧啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(2-氟-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-甲基-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹喔啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹喔啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(1-(苯并[d]噁唑-5-基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(3-氟-4-(2-(异丙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-(异丙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)脲、1-(4-(2-(环戊基氨基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲和1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲。

以下实例通过方案1-17所述的方法、一般方法A、以上的实施例和引入作为参考的于2005年12月23日提交的WO 2006/071940中所述的方法来制备：1-(3-叔丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)脲、1-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(2-氟-4-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(2-氟-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-3-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-4-(喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-5-甲基-3-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-异丙基-5-(喹啉-6-基)噁唑-4-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-异丙基-5-(喹啉-6-基)噻唑-4-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基-2-(喹啉-6-基)呋喃-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基-2-(喹啉-6-基)噻吩-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(4-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基-2-(喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(4-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-甲基-2-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-3-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-异丙基-5-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)噁唑-4-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-异丙基-5-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)噻唑-4-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)呋喃-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)噻吩-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(4-异丙基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(4-异丙基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-甲基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)脲、4-(3-氟-4-(3-(1-异丙基-3-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(3-氟-4-(3-(1-异丙基-4-(喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(3-氟-4-(3-(2-异丙基-5-(喹啉-6-基)噁唑-4-基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(3-氟-4-(3-(2-异丙基-5-(喹啉-6-基)噻唑-4-基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(3-氟-4-(3-(5-异丙基-2-(喹啉-6-基)噻吩-3-基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(3-氟-4-(3-(4-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(3-氟-4-(3-(5-异丙基-2-(喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(3-氟-4-(3-(4-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(3-氟-4-(3-(5-甲基-2-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(3-氟-4-(3-(5-异丙基-2-(喹啉-6-基)呋喃-3-基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、1-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(2-氟-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(1-(苯并[d]噁唑-5-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲、1-(2-氟-4-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、1-(1-(苯并[d]噁唑-5-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)脲、1-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲、1-(2-氟-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-(1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲。

第3节

Abl激酶(SEQ ID NO：1)测定

通过追随经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应的ADP产生，来确定Abl激酶(SEQ ID NO：1)的活性(例如Schindler等人.Science(2000)289，1938-1942)。在这一测定中，NADH的氧化(因此A_340nm处的减少)用分光光度法连续地监测。反应混合物(100μl)包含在含有0.2％辛基葡糖苷和3.5％DMSO的90mM Tris缓冲液(pH 7.5)中的Abl激酶(1nM，Abl来自deCode Genetics)、肽底物(EAIYAAPFAKKK(SEQ ID NO：3)，0.2mM)、MgCl₂(10mM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)。在加入ATP(500μM)以启动反应之前，将测试化合物与Abl(SEQ ID NO：1)和其它反应试剂在30℃下孵育2小时。30℃下，在Polarstar Optima平板读取器(BMG)上，连续监测340nm处的吸收2小时。使用1.0小时至2.0小时的时间范围(time frame)计算反应速率。通过将反应速率与对照(即没有测试化合物)的反应速率对比，获得抑制百分比。使用如GraphPad Prism软件包执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内所确定的一系列抑制百分比值来计算IC₅₀值。

pAbl激酶测定

通过追随经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应的ADP产生，来确定pAbl激酶(SEQ ID NO：1)的活性(例如Schindler等人.Science(2000)289，1938-1942)。在这一测定中，NADH的氧化(因此A_340nm处的减少)用分光光度法连续地监测。反应混合物(100μl)包含在含有0.2％辛基葡糖苷和3.5％DMSO的90mM Tris缓冲液(pH 7.5)中的pAbl激酶(2nM，pAbl来自deCode Genetics)、肽底物(EAIYAAPFAKKK(SEQ ID NO：3)，0.2mM)、MgCl₂(10mM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)。在加入ATP(500μM)以启动反应之前，将测试化合物与pAbl(SEQ ID NO：1)和其它反应试剂在30℃下孵育2小时。30℃下，在Polarstar Optima平板读取器(BMG)上，连续监测340nm处的吸收2小时。使用1.0小时至2.0小时的时间范围计算反应速率。通过将反应速率与对照(即没有测试化合物)的反应速率对比，获得抑制百分比。使用如GraphPad Prism软件包执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内所确定的一系列抑制百分比值来计算IC₅₀值。pAbl以用于Abl测定(参见上文)的酶的磷酸化形式获得。

Abl(T315I)(SEQ ID NO：2)激酶测定

通过追随经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应的ADP产生，来确定Abl(T315I)激酶(SEQ ID NO：2)的活性(例如Schindler等人.Science(2000)289，1938-1942)。在这一测定中，NADH的氧化(因此A_340nm处的减少)用分光光度法连续地监测。反应混合物(100μl)包含在含有0.2％辛基葡糖苷和3.5％DMSO的90mM Tris缓冲液(pH 7.5)中的Abl(T315I)激酶(SEQ ID NO：2)(6nM，Abl(T315I)来自decode Genetics)、肽底物(EAIYAAPFAKKK(SEQ ID NO：3)，0.2mM)、MgCl₂(10mM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)。在加入ATP(500μM)以启动反应之前，将测试化合物与Abl(T315I)和其它反应试剂在30℃下孵育2小时。30℃下，在Polarstar Optima平板读取器(BMG)上，连续监测340nm处的吸收2小时。使用1.0小时至2.0小时的时间范围计算反应速率。通过将反应速率与对照(即没有测试化合物)的反应速率对比，获得抑制百分比。使用如GraphPad Prism软件包执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内所确定的一系列抑制百分比值来计算IC₅₀值。

Abl激酶(SEQ ID NO：1)

MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMDPSSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDLSQVYELLEKDYRMERPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISDEVEKELGKRGT

Abl(T315I)激酶(SEQ ID NO：2)

MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMDPSSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDLSQVYELLEKDYRMERPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMRGT

细胞培养

BaF3细胞(亲代的或用以下转染的：野生型bcr-Abl或bcr-Abl点突变体T315I、E255K、Y253F、M351T)从Richard Van Etten教授(New EnglandMedical Center，Boston，MA)处获得。简单地说，在37摄氏度、5％CO₂、95％湿度下，在补充有10％优级胎牛血清(HyClone，Logan，UT)的RPMI1640中培养细胞。允许细胞扩增(expand)直到达到80％饱和，在这时，将它们传代培养或收获用于测定。

细胞增殖测定

将连续稀释的测试化合物分配于96孔黑透明底板(Corning，Corning，NY)。对于每个细胞系，每个孔加入在完全生长培养基中的三千个细胞。将板在37摄氏度、5％CO2、95％湿度下孵育72小时。在孵育期结束时，向每个孔加入Cell Titer Blue(Promega，Madison，WI)，并在37摄氏度、5％CO2、95％湿度下再进行4.5小时的孵育。然后将板在使用544nM的激发和612nM的发射的BMG Fluostar Optima(BMG，Durham，NC)上读数。使用Prism软件(Graphpad，San Diego，CA)分析数据以计算IC50。

生物数据汇总。式Ia化合物的生物化学IC₅₀值。

一般来说，本文公开的化合物1-56在0.1-2uM浓度时对Abl激酶和T315I Abl激酶表现出＞50％的抑制活性。

生物数据汇总。式Ia化合物的全细胞IC₅₀值。

一般来说，本文公开的化合物1-56在1-10uM浓度时对含有野生型bcr-Abl和或bcr-Abl点突变体的BaF/3细胞表现出＞50％的增殖抑制，bcr-Abl点突变体包括T315I、E255K、Y253F和M351T。

第4节-重要结构对比vs.生物活性

WO 2006/071940A2描述了激酶的抑制剂，其中中心苯环是未取代的，所述激酶包括C-Abl激酶、B-Raf激酶、c-MET、VEGF激酶和HER家族。这些抑制剂的实例在下面示出，其中中心苯环是未取代的(R16和R18＝H)。以下讨论的化合物A、B和C选自WO 2006/071940A2。

代表性的关键结构

实施例1(R16＝2-F，R18＝H)     实施例15(R16＝2-F，R18＝H)

实施例5(R16＝3-Me，R18＝H)    化合物B(R16＝H，R18＝H)

化合物A(R16＝H，R18＝H)

正如体外激酶抑制所测量以及还如癌细胞体内全细胞抗增殖效力所测量，意外地发现含有R16取代基(除H以外)的抑制剂具有良好的效力。通过表1所示，本发明的含有作为R16取代基的2-F基团的实施例1对磷酸化Abl激酶(p-Abl)的效力比含有R16＝H的未取代的化合物A强5.5倍。实施例1对T315I突变体Abl激酶的效力比化合物A强6.3倍，其中所述T315I突变体Abl激酶是在具有慢性髓细胞性白血病的患者中发现的致癌Abl激酶的临床分离株，且所述患者的治疗对当前可行的治疗具有耐受性，可行的治疗包括(M.E.Gorre等人，Science(2001)293：876；S.Branford等人，Blood(2002)99：3472；N.von Bubnoff等人，Lancet(2002)359：487)和达沙替尼(N.P.Shah等人，Science(2004)305：399)。含有作为R16取代基的3-甲基基团的实施例5对p-Abl激酶的效力比未取代的(R16＝H)化合物A强4倍。含有作为R16取代基的2-F基团的实施例15对未磷酸化Abl激酶(u-Abl)的效力比未取代的(R16＝H)化合物B(来自WO2006/071940A2)强8倍。实施例15对p-Abl激酶的效力比化合物B强＞14倍，并且对T315I突变体Abl激酶的效力比化合物B强18倍。

表1

  R16  u-Abl IC₅₀  p-Abl IC₅₀  T315I Abl  IC₅₀  实施例1  2-F  0.8nM  4nM  6nM  实施例5  5-Me  0.7nM  6nM  250nM  化合物A  H  1nM  22  38  实施例15  2-F  1nM  35nM  56nM  化合物B  H  8nM  ＞500nM  1,000nM  实施例4  2-F  0.7nM  20nM  12nM  化合物C  H  1.6nM  350nM  160nM

实施例4(R16＝2-F，R18＝H)和化合物C(R16，R18＝H)的结构

这一趋势在与以上提及的那些化合物相关的其他类似物中也是明显的。如表1所示，含有吲唑基的化合物即含有作为R16取代基的2-F基团的实施例4对u-Abl激酶的效力比未取代的(R16＝H)化合物C强2.2倍，对p-Abl激酶的效力比化合物C强18倍，对T315I突变体Abl激酶的效力比化合物C强13倍。

对这些激酶的效力的这一令人意外的增长也反映在全细胞测定中，所述全细胞测定测量这些Abl激酶抑制剂阻止含有致癌形式的Abl激酶(融合蛋白bcr-Abl激酶)的细胞的增殖的效力(C.L.Sawyers，New EnglandJournal of Medicine(1999)340：1330；S.Faderl等人，New England Journalof Medicine(1999)341：164；J.B.Konopka等人，Proceeding of the NationalAcademy of Sciences USA(1985)82：1810)。表2阐明实施例1、5和15的取代的含有R16的化合物与它们未取代的类似物化合物A和B相比增加的效力。R16-取代的类似物的效力在表达致癌bcr-abl激酶的BaF3细胞中比未取代的类似物强2.6-4.5倍，在表达T315I突变体致癌形式的bcr-abl激酶的BaF3细胞中比未取代的类似物强1.5-3.5倍，在表达Y253F突变体致癌形式的bcr-abl激酶的BaF3细胞中比未取代的类似物强3.5-7.2倍，在表达E255K突变体致癌形式的bcr-abl激酶的BaF3细胞中比未取代的类似物强4.4-6倍以及在表达M351T突变体致癌形式的bcr-abl激酶的BaF3细胞中比未取代的类似物强3.2-4.2倍。这五种形式的bcr-abl激酶是致癌的并是人慢性髓细胞性白血病的起因。此外，四种突变体形式的bcr-abl激酶对当前可得到的bcr-abl抑制剂具有耐受性。

表2

  R16  BaF3wt bcr  abl IC₅₀  BaF3 T315I  bcr-abl IC₅₀  BaF3 Y253F  bcr-abl  IC₅₀  BaF3 E255K  bcr-abl  IC₅₀  BaF3  M351T  bcr-abl  IC₅₀  实施例1  2-F  6nM  8nM  26nM  83nM  11nM  实施例5  5-Me  8nM  25nM  15nM  62nM  10nM  化合物A  H  16nM  12nM  108nM  368nM  35nM  实施例15  2-F  11nM  25nM  86nM  238nM  13nM  化合物B  H  49nM  87nM  297nM  1,109nM  54nM

序列表

<110>迪赛孚尔制药有限公司(Deciphera Pharmaceuticals，LLC)

Flynn，Daniel L

Petillo，Peter A

Kaufman，Michael D

<120>用于治疗骨髓增生性疾病和其他增生性疾病的激酶抑制剂

<130>37510-PRO

<160>2

<170>PatentIn版本3.3

<210>1

<211>316

<212>PRT

<213>人类

<220>

<221>MISC_FEATURE

<223>Abl激酶

<400>1

Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr

1               5                   10                  15

Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Ser Ser Pro Asn

            20                  25                  30

Tyr Asp Lys Trp Glu Met Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys

        35                  40                  45

Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Glu Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys

    50                  55                  60

Tyr Ser Leu Thr Val Ala Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu

65                  70                  75                  80

Val Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His

                85                  90                  95

Pro Asn Leu Val Gln Leu Leu Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe

            100                 105                 110

Tyr Ile Ile Thr Glu Phe Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu

        115                 120                 125

Arg Glu Cys Asn Arg Gln Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met

    130                 135                 140

Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe

145                 150                 155                 160

Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn His

                165                 170                 175

Leu Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp

            180                 185                 190

Thr Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala

        195                 200                 205

Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp

    210                 215                 220

Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro

225                 230                 235                 240

Tyr Pro Gly Ile Asp Leu Ser Gln Val Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp

                245                 250                 255

Tyr Arg Met Glu Arg Pro Glu Gly Cys Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu

            260                 265                 270

Met Arg Ala Cys Trp Gln Trp Asn Pro Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala

        275                 280                 285

Glu Ile His Gln Ala Phe Glu Thr Met Phe Gln Glu Ser Ser Ile Ser

    290                 295                 300

Asp Glu Val Glu Lys Glu Leu Gly Lys Arg Gly Thr

305                 310                 315

<210>2

<211>300

<212>PRT

<213>人类

<220>

<221>MISC_FEATURE

<223>Abl(T315I)激酶

<400>2

Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr

1               5                   10                  15

Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Ser Ser Pro Asn

            20                  25                  30

Tyr Asp Lys Trp Glu Met Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys

        35                  40                  45

Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Glu Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys

    50                  55                  60

Tyr Ser Leu Thr Val Ala Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu

65                  70                  75                  80

Val Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His

                85                  90                  95

Pro Asn Leu Val Gln Leu Leu Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe

            100                 105                 110

Tyr Ile Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu

        115                 120                 125

Arg Glu Cys Asn Arg Gln Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met

    130                 135                 140

Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe

145                 150                 155                 160

Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn His

                165                 170                 175

Leu Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp

            180                 185                 190

Thr Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala

        195                 200                 205

Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp

    210                 215                 220

Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro

225                 230                 235                 240

Tyr Pro Gly Ile Asp Leu Ser Gln Val Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp

                245                 250                 255

Tyr Arg Met Glu Arg Pro Glu Gly Cys Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu

            260                 265                 270

Met Arg Ala Cys Trp Gln Trp Asn Pro Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala

        275                 280                 285

Glu Ile His Gln Ala Phe Glu Thr Met Arg Gly Thr

    290                 295                 300