包含水不溶性聚合物基质的泪点塞

摘要

本发明公开了药物组合物，其包含含有生物溶蚀性的聚酯聚合物或基于脂肪酸的聚酯聚合物或两类聚合物的混合物的水不溶性聚合物基质，其中该聚合物基质具有低于60℃的熔点，并且其中该组合物在室温是液体或糊，并被制备以阻塞施用对象的泪点通道，且其与泪小管或泪点通道的形状相一致。

说明书

发明背景

A.发明领域

概括而言，本发明涉及可植入的眼用组合物的领域。更具体而言，本 发明涉及可用于治疗眼部疾病或病症的液体可植入组合物。在优选的方面， 被治疗的眼部疾病或病症是干燥性角结膜炎(即干眼或干眼综合征)。

B.发明背景

泪液膜具有复杂的结构，用于保护眼睛的表面。泪液膜包含三个基本 层：外侧的脂质层、内侧的粘蛋白层，以及脂质层和粘蛋白层之间的含水 层。每一层都有特定的功能。脂质层防止泪液从眼睛表面蒸发。含水层为 角膜供氧，并且包含对健康眼睛很重要的其它化学成分。粘蛋白层维持脂 质层和含水层之间的交互作用，并防止泪液在角膜上“成珠”。

在美国，每年大约出现750万例中度或严重的干眼综合征。另有500 万人因泪液量不足而不能佩戴隐形眼镜。“干眼”是经受由于正常泪液膜 紊乱所导致的角膜润滑不足的病症。该病症包含多种多样的体征和症状， 从有异物感的轻的、断续的烧灼和/或擦刮，至伴有角膜和结膜疾病(干燥 性角结膜炎(KCS))的含水层分泌的严重缺乏。

干眼可以有多种具体起因和促成因素，包括干燥环境、周围空气传播 的污染物、某些全身药物治疗、自身免疫病症、药物毒性、激素缺乏或改 变、甚至是隐形眼镜的佩戴。然而，多数干眼综合征病例都与两个基本起 因相关。第一，泪腺的泪管可能会阻塞或可能机能障碍，以至于不能有足 够量的泪液到达眼睛。对应于该原因，开发了人工泪液产品，例如由德克 萨斯州沃斯堡的Alcon^TM Laboratories，Inc.销售的TEARS NATURALE^TM和BION^TM TEARS。第二，尽管泪腺和泪管能递送足够量的泪液至眼睛， 但是泪液会从眼睛过快流出，形成干眼状况。为此，已经开发了封闭泪点 的各种方法和装置。

最初，泪点是通过缝合或通过电或激光烧灼来封闭的。尽管这些方法 可以提供可接受的结果，但是它们是不可逆的，除非接受整复外科手术。 由于有时难以确定干眼是由过多的流出或是由过少的泪液产生引起的，这 种方法可能会给患者带来不必要的创伤。此外，这种方法会导致泪溢，一 种泪液在眼睛持续形成、累积并从患者脸庞流下的状况。

开发了用于插入泪点或泪小管的预制的胶原塞来提供可逆的封闭操 作。胶原塞是可溶于水的，当插入泪点时，通常在7-14天内溶解。因此， 胶原塞能有效地作为测试方法来确定是否需要更持久的封闭泪点。

用于插入泪点或泪小管的预制的水不溶性塞在多篇美国专利中述及。 例如，Freeman的美国专利3,949,750描述了具有延伸到泪点外部的头部部 分和延伸入泪点和/或泪小管的倒钩部分的塞。这种塞在眼角可以被看到， 有时是不舒服的，并且容易移动。此外，这种塞有些难于插入，并且偶尔 在插入过程中它们的尺寸和形状会引起组织损伤。如果这种塞从泪点突出 得太远，它们会刺激巩膜。此外，由此塞引起的长时间扩张会损坏泪点组 织。

Freeman的美国专利5,283,063描述了相似的由水凝胶材料制造的塞， 在它的倒钩部分具有吸水孔，使得泪小管液体能进入倒钩并使塞水合至膨 胀的、相对弹性的状态。Herrick的美国专利5,723,005和5,171,270描述 了水不溶性的泪点塞(punctal plug)，其具有可收缩的喇叭口形部分，用于 在泪小管内有改善的封闭性和锚固性。这些塞中的一些也具有延伸在泪点 外部的保留部分以进一步锚固所述塞并防止向下迁移泪小管。

Schmitt的美国专利5,469,867描述了阻塞泪小管和其它哺乳动物通道 或管的方法，通过从泪点分别将加热的、可流动的聚合物或有特定组成的 聚合物组合注射入泪小管。特定的聚合物和聚合物组合是非免疫原性的、 生物可相容的材料，在体温下是固体和/或不可流动，当稍微加热至超过体 温就是可流动的。通过将温度仅改变几摄氏度就能将聚合物和聚合物组合 从可流动状态快速变为不可流动状态。在注射后，聚合物或聚合物组合冷 却并固化以形成塞，这确保了与泪小管的几何形状精确吻合。然而，加热 的聚合物和加热的递送装置在插入过程中有引起热灼伤的可能，这会导致 细微组织结构的破坏。另外关注的是聚合物的熔融温度。如果熔融温度高 于施用对象的体温，就有热灼伤细微组织的显著的风险。此外，如果熔融 温度低于45℃，会发生不希望的软化，例如当施用对象发烧或者坐在火炉 前时发生。这会导致材料从泪器流失。

发明概述

本发明通过提供生物相容性的水不溶性基质克服了现有技术的缺陷， 能够将其制备成可用于阻塞施用对象的通道的可注射的组合物。

更具体地，本发明概括而言涉及药物组合物，其包含水不溶性聚合物 基质，该基质包含聚酯聚合物或基于脂肪酸的聚合物或者两类聚合物的混 合物，其中聚合物基质的熔点低于60℃，并且其中组合物在室温是液体或 糊，并且配制所述组合物以阻塞施用对象的通道。

术语“施用对象”指人类或非人类，例如灵长类、哺乳动物和脊椎动 物。在特定实施方案中，施用对象是人。

本文定义的“通道”指施用对象中的管状通道。在特定实施方案中， 所述通道是泪小管的通道或泪点通道。

本发明上下文中使用的“阻塞”指相对于不存在本发明组合物的通道 而言，通道被阻碍或封闭。因此，本文使用的“阻塞”既指通道的全部阻 塞，也指通道的部分阻塞。

阻塞的持续期间可以是永久的或暂时的。它可以持续任意长的时间段。 例如，在特定实施方案中，配制组合物来阻塞通道至少一年。在其它实施 方案中，配制组合物来阻塞通道少于一年。

组合物可以包含本领域普通技术人员已知的任何其它成分。例如，在 一些实施方案中，组合物包含高至20％的可与水混溶的有机液体。该可与 水混溶的有机液体可以混溶或可以不混溶于聚合物基质。在特定实施方案 中，可与水混溶的有机液体可混溶于聚合物基质中。

聚酯聚合物可以是本领域普通技术人员已知的任何聚酯聚合物。例如， 聚合物基质可以包含选自以下的聚酯聚合物：聚(己内酯)、聚(己二酸乙二 醇酯)、聚(己二酸丙二醇酯)、聚(己二酸丁二醇酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟 基戊酸酯)，以及它们的混合物和共聚物。在特定实施方案中，聚合物基质 包含聚(己内酯)聚合物。例如，聚合物基质可以选自以下的聚酯聚合物：

其中

R₁、R₂和R₃独立地选自具有2-8个碳原子的烷基和烷氧基二醇、三醇 和四醇；

w、w₁独立地为4-12的整数；

w₂、w₃独立地为1-12的整数；

w₄、w₅、w₆、w₇、w₈、w₉和w₁₀独立地为0-12的整数；

n是4-9的整数；且

m是2-8的整数。

R₁、R₂和R₃的烷基和烷氧基二醇、三醇和四醇的非限制性实例包括 丁二醇、己二醇、新戊二醇、二甘醇、三羟甲基丙烷和季戊四醇。其中R₁是丁二醇的聚酯多元醇的一个实例如下：

本发明组合物的基于脂肪酸的聚合物可以是本领域普通技术人员已知 的任何基于脂肪酸的聚合物。例如，聚合物基质可以包含具有下述结构的 基于脂肪酸的聚合物：

A-(B-A)_n-B-A，

其中

A是具有6-60个碳原子的脂肪族羟基羧酸酯；

B是具有8-40个碳原子的不饱和脂肪酸的二酸二聚体；并且

n是0-3的整数。

本文定义的“脂肪族羟基羧酸酯”指包含一个或多个羟基和一个或多 个酯基的直链、支链和/或环状脂肪族烃链。例如在某些实施方案中，A具 有下式结构：

其中a、b、c、d、e和f独立地是具有1-15或更多个线性碳的烷基。

本文定义的“二酸二聚体”指包含具有5-8个碳的环状脂肪族和/或芳 族烃的核心结构的二聚体，该核心结构包含共价连接至至少两个脂肪族羟 基羧酸酯的至少两个羧酸取代基。该核心结构可以包含另外的取代基，例 如H和/或1-15个碳的烷基。在一些实施方案中，B具有下式结构：

其中g、h、i和j独立地是具有1-15或更多个线性碳的烷基。

聚合物基质可以包含任意分子量的聚合物。在一些实施方案中，聚合 物基质包含具有400-8000的平均分子量的聚合物。此外，聚合物基质可具 有任何粘度。在特定实施方案中，在55℃聚合物基质的粘度为50-8000厘 泊。

聚合物基质可以是或可以不是生物溶蚀的。在特定实施方案中，聚合 物基质或组合物是生物溶蚀的。

在特定实施方案中，将一种或多种活性剂分散在聚合物基质中。活性 剂包括但不限于可以用于带来预期效用的任何组分、化合物或小分子。例 如，预期效用可以包括诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病或病症。在特 定实施方案中，所述活性剂是药物。

在一些实施方案中，配制该组合物以在预先确定的时间段控释活性剂。 控释制剂是本领域普通技术人员公知的，并且在本说明书的其它部分中进 行讨论。

所述活性剂可以是本领域普通技术人员已知的任意活性剂。对于特定 实施方案，所述活性剂是眼用药物。活性剂可以在或可以不在溶液或混悬 液中。

可以以本领域普通技术人员已知的任何方式配制该组合物。在一些实 施方案中，将该组合物制成可注射的糊或液体。

在一些实施方案中，组合物包含在注射器或其它适于将组合物注射入 通道的装置中。

概括而言，本发明还涉及阻塞施用对象的通道的方法，包括将本发明 的一种组合物施用于施用对象的通道内。在施用前，该组合物可能需要或 者可能不需要预先加热。在特定实施方案中，在将组合物施用于通道内之 前，没有预先加热药物组合物。如上所述，通道可以是任意通道。通道的 一个实例是泪小管通道。另一个实例是泪点通道。

可以配制该组合物以阻塞通道任意长的持续时间。在特定实施方案中， 通道被阻塞至少一年。在其它实施方案中，通道被阻塞的持续时间较短， 例如一个星期、一个月等等。

本发明考虑了本领域普通技术人员已知的施用该组合物的任意方法。 例如，在一些实施方案中，用针将药物组合物注射入通道。

药物组合物可以是任何粘度。在一些实施方案中，药物组合物是不可 流动的。在其它实施方案中，药物组合物与通道的形状相一致。

概括而言，本发明还涉及治疗施用对象干眼综合征的方法，包括将本 发明药物组合物施用于施用对象的泪小管或泪点通道内，其中该组合物减 少了泪液从施用对象的眼睛经泪小管通道或泪点开口流出。在一些实施方 案中，在将组合物施用于泪小管或泪点通道内之前，没有预先加热药物组 合物。

施用于施用对象的药物组合物可以是或者可以不是可流动的。在一些 实施方案中，药物组合物形成泪小管或泪点通道的形状。在其它实施方案 中，将该组合物制成可注射的糊或液体。

本发明还涉及包含本发明药物组合物和用于将该药物组合物施用于施 用对象的装置的药盒。药盒将在说明书下文中更详细地讨论。用于施用该 药物组合物的装置可以是本领域普通技术人员已知的任何装置。例如，该 装置可以包括注射器。它也可以包括针。

认为在本说明书中讨论的任何实施方案都可以用于本发明的任何方法 或组合物，反之亦然。此外，本发明组合物可以用于完成本发明的方法。

“室温”包括给定房间的环境温度(例如实验室、药柜、浴室等)，在 大部分正常情况下，它可包括约15℃至约25℃的温度。

当在权利要求书和/或说明书中使用时短语“阻塞通道”或“封闭通道” 或者这些短语的任何变型是指用阻碍和/或完全防止其他物质经通道的输 送或移动的物质部分地和/或完全地填充通道、管道、开口、腔或空间的至 少一部分或区段的过程。该“其它物质”可以是生物学来源的，例如精液、 卵子、泪液或血液，或者它可以是假器官装置，例如金属杆或针。在优选 的实施方案中，通道被完全封闭并阻止所有经其的流动。

术语“生物溶蚀的”包括由于生物环境信号(例如，酸度，温度，靶点 的湿度，在靶点的酶、蛋白质或其他分子的存在)的作用的本发明的组合物 和/或聚合物的降解、分解或消化。

术语“基质”涉及本发明聚合物的物理结构。在某些实施方案中，可 以将活性剂与聚合物基质混合。

术语“施用对象”指人类或非人类，例如灵长类、哺乳动物和脊椎动 物。在特定实施方案中，施用对象是人。

术语“约”或“大约”被定义为与本领域普通技术人员的理解相近， 在一个非限制性实施方案中，该术语被定义为在10％以内、优选5％以内、 更优选1％以内、最优选0.5％以内。

当在权利要求书和/或说明书中使用时，术语“抑制”、“减少”或“预 防”或者任何这些术语的变型包括任意可测定的减少或完全抑制以获得预 期的结果。

当在说明书和/或权利要求书中使用时，术语“有效的”指足以获得需 要的、预期的或期望的结果。

当与权利要求书和/或说明书中的术语“包含”连用时，词语“一个” 或者“一种”可以表示“一个/种”，但是它也有“一个/种或多个/种”、 “至少一个/种”和“一个/种或多于一个/种”的含义。

在权利要求书中术语“或者”的使用表示“和/或”，除非明确指明仅 指选择项或者选择项是相互排斥的，即使该公开内容支持仅指选择项以及 “和/或”的定义。

当在说明书和权利要求书中使用时，词语“包含”(以及包含的任意形 式)、“具有”(以及具有的任意形式)、“包括”(以及包括的任意形式)或 “含有”(以及含有的任意形式)是包括在内的或开放式的，并且不排除其 他的、未述及的成分或方法步骤。

根据下面的详细说明，本发明的其他目的、特征和优点将是明显的。 然而，应当理解，详细的说明书和实施例虽然指出了本发明的具体实施方 案，但其仅是以说明性的方式给出。此外，应理解的是，通过该详细说明， 在本发明的主旨和范围内的变化和改进对于本领域技术人员将是显而易见 的。

附图简要说明

下面的附图构成本说明书的一部分，并且将其包括在内来进一步说明 本发明的某些非限制性的方面。通过参考一幅或多幅这些附图，结合本说 明书中所示的具体实施方案的详细说明，可以更好地理解本发明。

图1是显示哺乳动物眼睛的泪管系统的截面示意图；

图2是用本发明组合物封闭的泪小管通道的截面示意图。

说明性实施方案的描述

除非另外指明，所有以百分比形式出现的成分的量都是重量/重量百分 比(重量％)。

如前所述，在美国每年大约出现750万例中度或严重的干眼综合征。 该病症包含多种多样的体征和症状，从有异物感的轻的、断续的烧灼和/ 或擦刮，至伴有角膜和结膜疾病(干燥性角结膜炎(KCS))的含水层分泌的严 重缺乏。目前的治疗选择常常是无效的，且可能是麻烦的。例如，插入泪 点或泪小管的预制的水不溶性塞有时是不舒服的，并且容易移动。此外， 需要预先加热的注射组合物可能是麻烦的且需要专门的设备。

本发明通过提供生物相容性的水不溶性基质克服了现有技术的缺陷， 能够将其制备成可用于阻塞施用对象的通道的可注射的液体组合物或糊。 水不溶性基质可以包含生物溶蚀性聚酯聚合物或不可生物溶蚀的基于脂肪 酸的聚酯聚合物，或它们的混合物。在某些方面，通过将组合物施用于哺 乳动物眼睛的泪小管或泪点通道内，所述组合物可用于治疗干眼综合征。

本发明的这些和其它非限制性方面将在以下部分中进一步详细描述。

A.治疗应用

概括而言，本发明组合物可以用于封闭任意类型的通道(例如封闭活体 和非活体内的任意类型的通道，封闭甚至是生物系统外的任意类型的通道 和管状的装置)。在使用本发明组合物的宿主体内，封闭通道可以阻止或减 少物质进出通道的活动。

通常，本发明的组合物能够通过注射装置(例如，能够在其室中保持或 含有本发明组合物并将组合物从该容器中注射或挤入待阻塞的管或通道中 的任何装置)插入到通道中。可以使用的注射装置的非限制性的实例包括尖 的塑料头给药器(applicator)、导管、储库、柱塞(plunger)、释放系统、塑 料管、细套管、锥形套管，以及医务人员公知且能获得的各种类型的注射 器和皮下注射针。注射装置中提供的聚合物材料的量可以根据待封闭的特 定通道以及需要的封闭的量和类型变化。认为本领域普通技术人员能理解： 包含在注射装置中的组合物的量可以随待封闭的通道的尺寸变化。此外， 注射装置的尖或嘴的尺寸可与其要被放置于其中的通道的内径相关。例如， 24号的针容易适配于通向泪小管的泪点的开口中。

1.干眼综合征

在某些实施方案中，本发明组合物可以用于治疗干眼综合征。图1提 供了哺乳动物眼睛10的泪管系统的示图。该系统包括与下侧的泪小管14 相连的下侧的泪点12，和与上侧的泪小管18相连的上侧的泪点16。泪小 管14和18与泪囊20以及鼻泪管22相连。泪腺24经由泪管26与眼睛10 相连。通常，泪液由泪腺24产生，经由泪管26提供至眼睛10，泪液经由 泪点12和泪小管14、泪点16和泪小管18以及鼻泪管22从眼睛10流出。

如上所讨论，可以通过阻塞哺乳动物眼睛10的泪小管14、18或泪点 12、16的通道来治疗干眼综合征的效应，这能够减少或防止泪液从眼睛经 泪小管和泪点通道流出。例如，注射装置的嘴可以经下侧或上侧的泪点开 口插入到泪点12、16和/或泪小管14、18的通道。可以将组合物从嘴注射 出来并注射入通道。持续注射直到获得封闭所需量。在某些情况下，可能 仅需要封闭部分通道(即允许部分流动)或整个通道。在某些方面，可以将 组合物注射入通道以填充通道并且使得聚合物材料吻合于被封闭通道的内 表面壁。随后，将注射装置的嘴撤出。

图2说明了分别用本发明组合物30和32封闭或阻塞的泪小管14和 18。尽管图2中显示的组合物30和32完全封闭了泪小管14和18，但是 如果需要，组合物可按仅部分封闭泪小管14和18的方式被配制和/或插入。 此外，如果需要，也可以将组合物30和32延伸至壶腹19和21，或者图1 和2中显示的通道的任何其它部分。

2.可以被阻塞的其它通道的非限制性实例

可以被本发明阻塞的其它通道的非限制性实例包括输卵管、输精管、 动脉、血管和骨腔。因此，认为本发明组合物可用于实现阻塞特定通道的 其它的治疗应用。例如，在此引入作为参考的Schmitt的美国专利5,469,867 描述了通过将可注射的组合物插入相应的通道来阻塞生殖通道、终止血液 提供、校正血管异常、封闭为颅骨穿刺术形成的临时通道以及上紧骨腔中 的针的方法。认为本发明组合物也能够以类似方式应用(即将组合物注射入 相应的通道来部分地或完全地阻塞所述通道)。

B.水不溶性聚合物基质

可以将本发明的水不溶性聚合物基质制成可用于封闭施用对象的通道 的可注射的液体或糊。在某些方面，聚合物基质具有小于60℃的熔点。在 55℃，该基质优选包含具有400-8000的平均分子量和/或50-8000厘泊的粘 度的聚合物。

1.生物溶蚀性聚酯聚合物

本发明的基质可以包含聚酯聚合物。可以使用的生物溶蚀性聚酯聚合 物的非限制性的实例包括聚(ε-己内酯)，聚(己二酸亚烷基二醇酯)，例如聚 (己二酸乙二醇酯)、聚(己二酸丙二醇酯)、聚(己二酸丁二醇酯)，以及它们 的混合物和共聚物。聚(己内酯)聚合物是优选的聚酯聚合物，可购买自Dow Chemical Company(位于密歇根州米德兰)和Solvay Chemicals，Inc.(位于 德克萨斯州休斯敦)，商品名分别为TONE^TM Polyol和CAPA^TM Polyol。

下述表1包括可以用于本发明的水不溶性聚酯聚合物基质的非限制性 实例。这些聚合物是基于聚己内酯。这些聚合物的物理性质和它们的商业 来源列在表1中：

通过检测在pH7.4的磷酸缓冲盐溶液(PBS)中储存后的重量损失来确 定表1中聚合物的溶蚀速率。在37℃将聚合物与PBS接触后，确定重量损 失。除去盐水、干燥小瓶并确定重量损失。在两个星期和四个星期后的溶 蚀速率显示在表2中。下面还记录了盐水溶液的pH值(初始在pH7.4)。

在其它非限制性方面，本发明的聚酯聚合物可以选自：

其中

R₁、R₂和R₃独立地选自具有2-8个碳原子的烷基和烷氧基二醇、三醇 和四醇；

w、w₁独立地为4-12的整数；

w₂、w₃独立地为1-12的整数；

w₄、w₅、w₆、w₇、w₈、w₉和w₁₀独立地为0-12的整数；

n是4-9的整数；且

m是2-8的整数。

R₁、R₂和R₃的烷基和烷氧基二醇、三醇和四醇的非限制性实例包括 丁二醇、己二醇、新戊二醇、二甘醇、三羟甲基丙烷和季戊四醇。

本发明的聚酯聚合物基质可以通过本领域普通技术人员已知的多种不 同方法来制备。例如，聚酯聚合物基质可以通过加热以减少粘性并例如通 过利用0.22μm薄膜滤器无菌过滤来制备。此外，该聚合物基质可以通过 本领域普通技术人员已知的多种不同方法灭菌。例如，聚合物基质可以通 过干热、γ辐射或其它常规灭菌方法来灭菌。

本发明的聚酯聚合物基质通常包含至少50％、优选至少70％、更优选 至少80％的量的聚酯聚合物。在一些实施方案中，组合物包含至少85％的 量的聚酯聚合物。在其他实施方案中，本发明组合物包含至少95％的量的 聚酯聚合物。在其他实施方案中，组合物包含至少99％的量的聚酯聚合物。

2.基于脂肪酸的聚酯聚合物

本发明的基质可以包含基于脂肪酸的聚合物。目前基于脂肪酸的聚酯 类被应用于多种多样的产品，例如包衣剂、粘合剂、密封材料、高弹体和 泡沫体，并且也已经被发现用于化妆品和个人护理产品。某些基于脂肪酸 的聚合物是二聚体，这些二聚体的非限制性实例包括例如以下的结构：

A-(B-A)_n-B-A，

其中A是具有6-60个碳原子的脂肪族羟基羧酸酯；B是具有8-40个碳原 子的不饱和脂肪酸的二酸二聚体；并且n是0-3的整数。在某些实施方案 中，A的脂肪族羟基羧酸酯具有下式结构：

其中a、b、c、d、e和f各自独立地是具有1-15或更多个线性碳的烷基。

在某些实施方案中，B的不饱和脂肪酸的二酸二聚体具有下式结构：

其中g、h、i和j各自独立地是具有1-15或更多个线性碳的烷基。在某些 特定实施方案中，A是

在某些特定实施方案中，B是

本发明的基于脂肪酸的聚合物也可以用以下的结构表示：

其中：

A是

B是

且R₁、R₂、R₃、R₅和R₆各自独立地是具有1-30或更多个线性碳的烷基。

这些基于脂肪酸的聚酯是通过二醇或多元醇例如脂肪族羟基羧酸与脂 肪酸二聚体的酯化反应制备的。基于脂肪酸的二聚体的一个实例是氢化蓖 麻油二聚体二亚油酸酯，可购自Kokyu Alcohol Kogyo Co.，Ltd，(位于日本 东京)(例如RISCOCAST，分子量为3900和6800g/mol)：

基于脂肪酸的聚合物例如上述二聚体有许多优于其它聚合物例如聚醚 类和聚氨酯类的优点。例如，基于脂肪酸的聚合物仅经历缓慢的生物降解， 并且对于热、氧化和紫外(UV)线是相对稳定的。此外，当与其它聚酯多元 醇类相比时，相对较少的酯键周围的疏水环境既提供了与有机化合物的相 容性，也提供了相对高的水解稳定性。这些酯的水解稳定性也提供了对酸、 碱和醇的耐受性。

基于脂肪酸的聚合物的其它特性包括：与某些多元醇类和聚醚类(例如 1，4-丁二醇-己二酸酯(BDO-己二酸酯)、聚丙二醇(PPG)和聚丁二烯-二醇 (PB-二醇))相比保持了良好的拉伸强度和延伸性，具有良好冲击强度的弹 性和对低能量表面的粘附。例如，由Uniqema(位于荷兰豪达)以商标名 PRIPLAST(分子量范围1300-3200g/mol)出售的基于脂肪酸的聚酯多元醇 二聚体表现出这些特性。PRIPLAST聚合物也能够容易的转化为具有例如 良好延伸性、拉伸强度和肖氏A硬度的特性的聚氨酯。当用于本发明时， 基于脂肪酸的聚合物例如PRIPLAST和/或RISCOCAST可以提供上述的 有利性质。

C.活性剂

在某些非限制性方面，本发明的水不溶性聚合物基质可以包含活性剂。 活性剂包括但不限于可以用于带来预期效用的任意组分、化合物或小分子。 本发明的预期效用的非限制性实例包括治疗效用。例如，预期效用可包括 诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病或病症。活性剂也可以影响施用对象 身体部分或器官的结构或功能。

在某些实施方案中，活性剂是疏水性药物。疏水性活性剂包括在含水 介质中微溶的活性剂(例如在其在含水组合物中施用的浓度时不能完全溶 解在所述介质中)。因此，根据用途和浓度，活性剂在一种情况下可以被认 为是水不溶的，但在另一种情况下可以被认为不是水不溶的。然而，本领 域普通技术人员将会认识到在本发明范围内活性剂并不必需是疏水性药 物。

优选的活性剂类别包括眼用药物。非限制性实例包括：抗青光眼剂、 抗血管生成剂、抗感染药、抗炎药、生长因子类、免疫抑制剂和抗过敏药。 抗青光眼剂包括β阻断剂，例如噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔和卡替 洛尔；缩瞳药，例如毛果芸香碱；碳酸酐酶抑制剂，例如布林唑胺和多佐 胺；前列腺素类，例如曲伏前列素、比马前列素和拉坦前列素；5-羟色胺 能药剂；毒蕈碱类；多巴胺能激动剂；和肾上腺素能激动剂，例如阿可乐 定和溴莫尼定。抗血管生成剂包括醋酸阿奈可他(RETAANE^TM，Alcon^TMLaboratories，Inc.，德克萨斯州，沃斯堡)和受体酪氨酸激酶抑制剂。抗感 染药包括喹诺酮类，例如环丙沙星、莫西沙星和加替沙星，以及氨基糖苷 类，例如妥布霉素和庆大霉素。抗炎药包括非甾体和甾体抗炎药，例如舒 洛芬、双氯芬酸、酮咯酸、奈帕芬胺、利美索龙和四氢皮质醇。生长因子 类包括EGF。抗过敏药包括奥洛他定和依匹斯汀。眼用药物可以以可药用 盐形式存在，例如马来酸噻吗洛尔、酒石酸溴莫尼定或双氯芬酸钠。

在一个实施方案中，眼用药物选自已知类别的降眼压药，如碳酸酐酶 抑制剂、β阻断剂、前列腺素类、缓激肽激动剂、ρ激酶抑制剂、CNP受 体激动剂和鸟苷酸环化酶活化剂。

尽管眼用药物是本发明优选的活性剂，本发明人认为也可以使用其他 活性剂。以下包括这些其他的活性剂的非限制性实例，应当认可的是这些 活性剂中的一些与前述眼用药物可以是通用的或一致的。原因是一些眼用 药物可以用来治疗或预防其他疾病或病症。此外，以上部分中没有指明的 一些下述活性剂也可以用于治疗眼部疾病或病症。认为活性剂如核酸类、 蛋白质类和肽类、激素类和类固醇类、化学治疗剂、NSAID、疫苗成份、 镇痛剂、抗生素类、抗抑郁药等可用于本发明中。

D.药物组合物

在优选的方面，本发明的药物组合物在室温是液体。在某些方面，将 活性剂分散于整个基质。术语“可药用的”可以包括但不限于当被施用于 施用对象例如人时不产生不利的、过敏的或其他不良反应的分子实体和组 合物。药物组合物的制备是本领域技术人员公知的。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990。此 外，对动物(例如人)施用时，优选该制剂符合FDA局的生物标准所要求的 无菌、热原性、一般安全性和纯度标准。

“治疗有效量”是在接受者中有效地产生有益结果的量。该量最初可 以通过浏览公开文献，进行体外试验或在健康试验动物中进行代谢研究来 确定。在应用于临床前，在动物模型上进行验证性研究会是有益的，优选 患有待治疗的特定疾病的广泛接受的动物模型。在某些实施方案中，优选 使用的动物模型是啮齿类动物模型，其是优选的是因为使用它们是经济的， 尤其是因为所获得的结果作为临床值的预测是广为接受的。

“可药用载体”包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、表面活 性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、 盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶类、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润 滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等材料和它们的组合，这是本领域普通技术 人员已知的(Remington’s，1990)。

施用于施用对象的本发明组合物的实际剂量可以通过身体和生理因素 来确定，例如体重、病症的严重程度、待治疗的疾病的类型、之前或同时 进行的治疗干预、患者的自发病和施用途径。无论如何，负责施用的从业 者将确定组合物中活性成分的浓度和用于单个施用对象的合适的剂量。

含有生物溶蚀性聚合物基质的该组合物可以另外包含高至20％的可 与水混溶的有机液体，所述有机液体可与上述聚酯聚合物混溶。在一些实 施方案中，可与水混溶的有机液体的量是10％或更低。可混溶的有机液体 的实例是丙二醇和低分子量聚乙二醇。这些液体也是水可溶的，并因此将 在体内改变药物释放性质和聚酯聚合物基质的溶蚀速率。此外，这些有机 液体降低了载有药物的基质的粘度。

组合物在生产和储存条件下应当是稳定的，并且应当被保存以避免微 生物例如细菌和真菌的污染作用。应当理解，外毒素污染最低应该保持在 安全水平，例如，小于0.5ng/mg蛋白质。

本领域普通技术人员会认识到，本发明组合物可以包含任意数量的成 分的组合(例如活性剂、聚合物、赋形剂等)。认为这些成分的浓度可以变 化。在某些非限制性实施方案中，药物组合物可以包含例如以重量计至少 约0.001％的活性成分。在其他实施方案中，活性成分可以占组合物重量的 约0.002％至约50％，以及任何其中可导出的范围。在其他实施方案中， 活性成分可以占组合物的约0.5％至约5％。在其他实施方案中，活性成分 的浓度为约5％至约30％。在其他实施方案中，在装置中的活性剂的浓度 是以重量计约10％至约20％。本领域普通技术人员会理解，浓度可以随着 给定组合物中成分的添加、替换和/或减少变化。

E.成分来源

描述于权利要求书和说明书的本发明组合物的成分和组分可以通过本 领域普通技术人员已知的任意方式获得。在非限制性实施方案中，例如， 通过获得这些化合物、活性剂和活性成分的来源，可以分离这些成分。在 多种情况下，所述成分是可购买的。

F.变体和衍生物

认为在本说明书上下文中所公开的成分的变体或衍生物可用于本发明 的方法和组合物。通过本领域技术人员已知的任意方法可以制备衍生物并 且为了其合乎需要的性质可以测定它们的性质。

在某些方面，“衍生物”指仍旧保留化学修饰前化合物的需要的性质 的经化学修饰的化合物。这些衍生物可以在母体分子上添加、除去或取代 一个或多个化学部分。可以对本文中公开的化合物和结构做出的变化的类 型的非限制性实例包括添加或除去低级烷烃，例如甲基、乙基、丙基或取 代的低级烷烃，例如羟甲基或氨基甲基；羧基和羰基；羟基；硝基、氨基、 酰胺基和偶氮基团；硫酸、磺酸、砜基(sulfono)、巯基、磺酰、亚砜基 (sulfoxido)、磷酸、膦酰、磷酰和卤素取代基。其他变体可以包括原子骨架 的一个或多个原子的添加或删除，例如用丙基取代乙基；用较大的或较小 的芳基取代苯基。或者，在环或双环结构中，杂原子例如N、S或O可以 被取代入结构替代碳原子。

G.等价物

在本说明书中讨论的成分的已知和未知等价物可以用于本发明组合物 和方法。在某些情况下，例如等价物可以被用作替代物。等价物也可以用 于加入本发明的方法和组合物。本领域普通技术人员无需过度实验就能够 识别或鉴别所述成分的可接受的已知和未知等价物。

H.药盒

在本发明另外的实施方案中，提供了药盒。在非限制性方面，该药盒 可以包括本发明药物组合物和其他在权利要求书和说明书中描述的成分。 药盒的容器可以包括瓶、分样器、包装、隔室、注射器、针(例如7、8、9、 10、15、20、25、30、31、32、33号等)或其他类型的容器。该容器的表面 上可以包含标记。该标记例如可以是字、短语、缩写、图画或符号。

容器可以分配预先确定量的组分(例如本发明的组合物)。组合物可以 以喷雾剂、气雾剂、以液体形式或半固体形式被分配。容器可以具有喷嘴、 泵或挤压机构。在某些方面，药盒可以包含用于施用本发明组合物的注射 器。

当药盒中有超过一种组分时(它们可以被包装在一起)，药盒通常也包 含两个、三个或其他另外的容器，所述的另外的组分可以被单独放置到其 中。本发明的药盒还可以包含用于销售的严密密封的装有组分的容器。这 种容器可以包括注射剂或吹塑的塑料容器，其中保留需要的瓶、分样器或 包装。

药盒还可以包含用于应用药盒组分和不包含在药盒中的任何其他组合 物、化合物、活性剂、活性成分或目标的使用说明。使用说明可以包括能 够实现的变化方案。使用说明例如可以包含如何应用、使用和维护产品或 组合物的说明。

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根据本发明的公开内容，无需过度试验就能够制备和实施本说明书中 公开和要求保护的所有组合物和/或方法。虽然已经通过优选实施方案描述 了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员显而易见的是，可以 在不脱离本发明概念、主旨和范围的情况下，对本文描述的组合物和/或方 法以及方法的步骤或步骤的顺序进行改变。更具体而言，显然可以用某些 化学和生理学上均相关的某些活性剂替代本文描述的活性剂，而能够获得 相同或相似的结果。认为所有这些对于本领域技术人员显而易见的相似的 替代和变化都在由后附权利要求书所定义的本发明的主旨、范围和概念内。

参考文献

下述参考文献为本说明书提供了示例性操作或其他细节补充，被特别 引入作为参考。

美国专利3,949,750

美国专利5,283,063

美国专利5,723,005

美国专利5,171,270

美国专利5,469,867

美国专利5,469,867

美国专利6,995,186

美国专利公开号2003/0055102

美国专利公开号2005/0158387

Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990。