由消旋的马来酸氨氯地平制备左旋氨氯地平的方法

摘要

本发明涉及氨氯地平马来酸盐去除马来酸根的方法，该方法采用弱的无机碱与DMF和水作为溶剂通过沉淀的方法制备氨氯地平游离碱；涉及一种由氨氯地平制备左旋氨氯地平的方法，该方法使用N，N－二甲基甲酰胺和乙醇的混合溶剂和做为手性试剂的D－(－)－酒石酸通过成盐沉淀去除右旋体，加过量水沉淀制得左旋氨氯地平。该左旋氨氯地平可用于制备苯磺酸左旋氨氯地平。

说明书

技术领域

本发明涉及氨氯地平马来酸盐去除马来酸根的方法。

背景技术

氨氯地平，化学名为2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸-3-乙基-5-甲酯，是美国辉瑞公司开发的第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，主要用于高血压和心绞痛的治疗，1990年首先在英国上市。氨氯地平分子中4位具有一个手性中心，左旋体的结构如式一所示。

与外消旋体相比，S-(-)-氨氯地平表现出了更好的钙通道抑制的活性。S-(-)-氨氯地平在小鼠模型中钙拮抗活性是消旋氨氯地平的两倍(Arrowsmith.J.Med.Chem.，(1986)29，1696-1702)。使用S-(-)-氨氯地平相对于使用消旋氨氯地平可以减少肢端水肿、头痛、头晕等副作用(Young，J.W.，WO93/10779)。因此，纯的S-(-)对映异构体是一种更为理想的给药方式。

由于稳定性等原因，氨氯地平原料药通常是其盐的形式，如氨氯地平马来酸盐，在进行拆分前需要将其去除相应酸根制成氨氯地平游离碱，USP6,046,338报道了一种通过氢氧化钠溶液使氨氯地平-半-酒石酸盐解离，二氯甲烷萃取，部分蒸发除去二氯甲烷后，加入石油醚使氨氯地平游离碱沉淀的方法。目前由马来酸氨氯地平制备氨氯地平游离碱多套用以上方法，即采用氢氧化钠溶液使马来酸根游离，加入二氯甲烷萃取，然后蒸发除去二氯甲烷或蒸发除去部分二氯甲烷然后加入石油醚使游离碱沉淀的方法。这种方法涉及到萃取操作，需要消耗较多量的二氯甲烷和石油醚，且可能造成一定的溶剂残留；在实验中发现减压蒸发除去二氯甲烷过程中得到的氨氯地平为油状物，需要蒸发相当长时间才能得到固体。

目前制备氨氯地平对映体的方法是拆分消旋氨氯地平。1994年辉瑞公司WO95/25722(专利号6,046,338)首次报道了一种工业上可行的拆分氨氯地平的方法，利用酒石酸作为手性拆分试剂，二甲亚砜作为手性助剂。该专利进一步描述了通过NaOH水溶液萃取二氯甲烷中的氨氯地平半酒石酸盐二甲亚砜一溶剂化物去除酒石酸根，用己烷沉淀而获得氨氯地平游离碱的方法。王金戌等在中国专利(申请号200610076935.3)中报道了以L或D-酒石酸为手性试剂，甲乙基亚砜或含甲乙基亚砜的混合溶剂为手性助剂的拆分方法；王涛等在中国专利(申请号200510028964.8)中报道了以酒石酸作为手性试剂，N-甲基吡咯烷酮作为手性助剂的拆分方法；钟南平等在中国专利(申请号200610170655.9)中报道了以D-酒石酸为拆分试剂，四氢呋喃为溶剂的拆分方法。

这些方法的缺点在于，得到的氨氯地平左旋体是盐的形式，制备苯磺酸左旋氨氯地平还需要将游离碱解离，然后再与苯磺酸反应。

发明内容

本发明的目的在于寻找一种经济的简便的将消旋的马来酸氨氯地平制成左旋氨氯地平的工艺路线，包括将消旋的马来酸氨氯地平制成氨氯地平游离碱，然后通过除去右旋体的方法直接制得左旋氨氯地平游离碱，该游离碱可直接制成苯磺酸左旋氨氯地平。

本发明由消旋的马来酸氨氯地平制备左旋氨氯地平的方法如下：

(1)将消旋的马来酸氨氯地平与一种可与水互溶的溶剂混合，加入一种碱的水溶液；

(2)加入过量的水，静置；

(3)过滤，水洗涤，减压真空干燥后得到消旋氨氯地平游离碱；

(4)将消旋氨氯地平游离碱溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴加D-酒石酸的水溶液，室温搅拌；

(5)过滤除去晶体，滤液中加入过量的水，室温析晶，得到高光学纯度的(S)-(-)-氨氯地平。产品以无色晶体的形式出现，便于过滤等分离操作。

上述步骤(1)中可与水互溶的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，丙酮或四氢呋喃的一种或多种，优选N，N-二甲基甲酰胺。

上述步骤(1)中所用的碱为钠、钾的碳酸氢盐或碳酸盐，优选碳酸氢钠。

上述步骤(4)中氨氯地平质量与N，N-二甲基甲酰胺体积比为1g：9ml-1g：18ml，优选1g：10ml；D-(-)-酒石酸的加入量与氨氯地平的摩尔比为0.25：1至0.5：1，优选0.3：1至0.4：1，D-(-)-酒石酸加入量过少会导致产品光学纯度下降，D-(-)-酒石酸加入量过多会导致产品收率下降；溶解D-(-)-酒石酸的溶剂选自甲醇、乙醇、95％乙醇。反应温度为10-45℃，优选温度17℃，反应时间10小时以上，在反应过程中，R-(+)-氨氯地平-半-D-(-)-酒石酸-N，N-二甲基甲酰胺溶剂化物以固体形式析出，采用过滤，吸滤等常规固液分离手段将固体从溶液中分离除去。所得滤液加入过量即该滤液体积3倍以上的水，优选加入5倍体积的水，得到含有氨氯地平游离碱的浑浊液体，静置10小时以上，左旋氨氯地平固体析出，过滤得到目标产物。该目标产物可采用已有方法与苯磺酸水溶液反应制成苯磺酸左旋氨氯地平。

氨氯地平对映体的检测方法：

通过手性HPLC测定光学纯度，采用Ultron ES-OVM手性柱，流速：0.4ml/min；测定波长：360nm；流动相：0.02mol/L磷酸氢二钠(PH7.0-7.5)：乙腈＝80：20；样品溶解在乙腈：水＝50：50，0.2mg/ml溶液；积分方法：峰面积归一法。

本发明所使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，属于低毒性不易挥发的溶剂，对操作人员的毒性小；操作在室温条件下进行；两步过滤操作中待过滤的固体为具有一定晶形的晶体，便于过滤。整个方法不涉及蒸干溶剂的操作，过程简化，适于工业生产。所得产品为氨氯地平游离碱，光学纯度达到要求的99％以上，可直接用于制备适合制剂所需的各种盐如苯磺酸盐。

本发明得到的左旋氨氯地平是游离碱的形式，可以直接制成苯磺酸盐。所用溶剂为价格相对便宜的N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂，适于工业生产。

具体实施方式

以下实施例只是对本发明的解释说明而不应对本发明范围造成任何限制。

实施例1

由马来酸氨氯地平制备氨氯地平游离碱

将2.0g(3.80mmol)马来酸氨氯地平与20ml N，N-二甲基甲酰胺加入100ml单颈瓶中，加入含有0.70g碳酸氢钠(8.36mmol)的水溶液20ml，室温搅拌30min，加入50ml水，产生大量固体，过滤，真空干燥4h，得淡黄色固体1.5g，收率96％。由氨氯地平游离碱制备左旋氨氯地平

将2g(4.91mmol)氨氯地平游离碱加至25ml单颈瓶中，加入18ml N，N-二甲基甲酰胺，搅拌10分钟使固体溶解完全，将276mg(1.84mmol)D-(-)-酒石酸固体溶解于2ml乙醇中，滴加至上述溶液中，搅拌4h，溶液变为浑浊，继续搅拌10h，过滤，滤液中加入100ml水，溶液变浑浊，静置10h，析出固体，抽滤，得产品0.6g，收率57％，光学纯度99.7％(通过手性HPLC确定光学纯度)。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：7.80(s，1H，N-H)，7.38(d，1H，11-H)，7.00-7.23(3H，8，9，10-H)，5.42(s，1H，3-H)，4.69-4.80(dd，2H，14-H)，4.05(m.2H，22-H)，3.58(m，5H，18-H，25-H)，2.95(t，2H，26-H)，2.35(s，3-H，13-H)，1.18(t，3H，23-H)由左旋氨氯地平制备苯磺酸左旋氨氯地平

将10g(0.024mol)左旋氨氯地平与8.9g70％的苯磺酸水溶液(含苯磺酸0.036mol)以及150ml水混合，氩气保护下水浴加热至溶解澄清，温度约55℃，缓慢降温至5℃，过滤，少量冰水洗涤，40℃真空干燥4h得粗品8.4g，粗品用100ml水在氩气保护下重结晶(0.5g活性炭脱色)，40℃真空干燥4h得到白色固体6.2g，收率46.6％。

实施例2

由马来酸氨氯地平制备氨氯地平游离碱

将2.0g(3.80mmol)马来酸氨氯地平与20ml乙醇加入100ml单颈瓶中，加入含有0.70g碳酸氢钠(8.36mmol)的水溶液20ml，室温搅拌30min，加入50ml水，产生大量固体，过滤，真空干燥4h，得淡黄色固体1.4g，收率90％。

由氨氯地平游离碱制备左旋氨氯地平

将2g(4.91mmol)氨氯地平游离碱加至25ml单颈瓶中，采用与实施例1相同的方法，分别加入不同量的D-(-)-酒石酸，所得结果表一所示：

表一：

由左旋氨氯地平制备苯磺酸左旋氨氯地平

采用与实施例1相同的方法将上步所得左旋氨氯地平制成苯磺酸左旋氨氯地平，收率45％-49％。

实施例3

由马来酸氨氯地平制备氨氯地平游离碱

将2.0g(3.80mmol)马来酸氨氯地平与20ml N，N-二甲基甲酰胺加入100ml单颈瓶中，加入含有0.63g碳酸钠(7.60mmol)的水溶液20ml，室温搅拌30min，加入50ml水，产生大量固体，过滤，真空干燥4h，得淡黄色固体1.5g，收率96％。

由氨氯地平游离碱制备左旋氨氯地平

将2g(4.91mmol)氨氯地平游离碱加至25ml单颈瓶中，加入如表二所示的N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺和乙醇的混合溶液，加入276mg(1.84mmol)D-(-)-酒石酸固体，采用与实施例1相同的方法，所得结果如表二所示。

表二：

由左旋氨氯地平制备苯磺酸左旋氨氯地平

采用与实施例1相同的方法将上步所得左旋氨氯地平制成苯磺酸左旋氨氯地平，收率45％-49％

通过本发明的描述，对于本领域技术人员在权利要求所定义的范围内作出的改变及变化也落入本发明的保护范围。