L－卡尼汀制备用于治疗角膜疾病的滴眼剂形式药物的用途

摘要

本发明公开了L－卡尼汀或其药学可接受的盐用于制备眼科用生理学增补剂或药物的用途，所述生理学增补剂或药物为滴眼剂形式，用于治疗角膜水肿。

说明书

本发明涉及可用于治疗角膜疾病的滴眼剂形式的生理学增补剂或 药物。

特别地，本发明涉及滴眼剂形式的用于眼科应用的生理学增补剂 或药物，其包括作为活性成分的L-卡尼汀或其药学可接受的盐，以及 湿润剂例如透明质酸钠，抗氧化剂例如维生素E，无机和有机成分例 如锌、锰、钠、钾和牛磺酸，其可用于制备用于治疗角膜水肿的生理 学增补剂或药物。

角膜是覆盖眼睛前面的透明的、圆丘状的窗口。其具有大倍数的 折射表面，提供2/3的眼睛聚焦能力。如同手表上的石英玻璃一样， 它为我们提供能够透视的透明窗口。

角膜是高度敏感的，在角膜中具有比身体的其它地方更多的神经 末梢。

成年人角膜只有1/2毫米厚并且排列成三个主要的区域或层：

-上皮：其主要功能是阻挡外来物质例如粉尘或水通过并进入眼 睛以及角膜的其它层中，并且提供吸收氧气和包含在泪液中的其它所 需细胞营养素的光滑表面。这个层为约五个细胞的深度，充满着数千 个微小的神经末梢，使得角膜在被摩擦或搔抓时对疼痛高度敏感。

-基质：位于上皮的后面，基质占角膜的约90％。其主要由水和分 层的蛋白质纤维(赋予角膜以强度、弹性、和形状)构成；以及为其提 供营养的细胞。蛋白质纤维的独特的形状、排列、和空间分布是产生 角膜的光传导性透明度所必需的。

-内皮：这个单层细胞位于基质和眼房水之间。由于基质倾向于 吸收水，内皮的主要任务是将过量的水从基质中泵送出去。没有这种 泵送作用，基质会被水膨胀，变得混浊，并且最终变为不透明的。

在角膜不能保持其澄清并且流体开始在其内部蓄积时发生角膜的 水肿或膨胀。角膜的内部衬层负责保持其澄清，并且如果这个层受损， 则会发生角膜水肿的症状。

角膜水肿的原因包括：(a)角膜内部层的病症，例如Fuchs内皮 营养不良；眼睛手术，例如白内障手术；眼睛创伤；伴有非常高的眼 压力的急性青光眼；或(b)神经营养性角膜病，所述神经营养性角膜 病是由以下原因引起的：感染，由于例如疱疹病毒或麻风分枝杆菌； 由于创伤损害、手术损伤、肿瘤、动脉瘤、或遗传因素引起的脑神经 V的损害；代谢性的，由于糖尿病或维生素A缺乏症引起的；医原性 的，由于眼和激光手术、隐形眼镜、辐射治疗；毒性的，由于滥用局 部麻醉剂、长期使用低渗滴眼剂、非甾体抗炎药、滴眼剂防腐剂例如 苯扎氯铵；暴露于化学或物理因素例如烟雾、酸、碱、光化性角膜炎； 由于睑炎、春季角膜结膜炎、巨乳头性(giantopapillar)角膜结膜炎、 异位性(athopic)角膜结膜炎引起的慢性炎症；眼睑位置的变化，例如 甲状腺性眼病(thyroideal ophthalmopathy)、睑内翻和外翻、麻痹 性睑裂闭合不全。

角膜水肿的治疗取决于其原因。轻微的水肿可以用高渗的滴眼剂 和膏剂来治疗。这样可以将流体从角膜中吸引出来并且进入泪液中， 有助于使角膜澄清。更严重的水肿，尤其是伴有水泡(大泡，bullae) 形成，可能需要角膜移植来矫正。

在佩戴水凝胶隐形眼镜期间产生角膜水肿屡有记载；然而晶状体 诱导的膨胀的程度不能完全地根据对缺氧的反应来解释。

透明质酸钠是用于保护角膜上皮细胞的公知的化合物，特别是对 于患有干眼综合症或舍格伦综合征的患者而言。透明质酸钠的作用不 仅是由于其粘弹性而在泪液产生减少的情况中作用于上皮细胞的机械 式保护作用，而且还由于其特定的生物学功能通过刺激角膜上皮细胞 的迁移而对角膜上皮细胞产生的积极作用(Exp.Eye Res.，1991； 53：753-758)。

牛磺酸(或2-氨基乙磺酸)被认为是一种氨基酸，尽管其不具有特 征性的羧基(COOH)，但是有SO3H基团。牛磺酸只存在于动物领域， 而植物性食品没有这种氨基酸。

维生素E是细胞膜的主要抗氧化剂，并且在人体中发现了4种形 式，包括α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚。这其中， α形式是视网膜和血浆中最常见的，并且是具有最大抗氧化活性和自 由基清除活性的一种。

无机成分的用途是医疗领域中公知的，其中有许多是泪液膜的稳 定性所必不可少的(Pescosolido 2000)。

L-卡尼汀在眼科领域中的先前的应用是已知的。

Eur.J.Ophthalmol.2003 Jan-Feb；13(1)：80-5报道了L-卡尼 汀可用于预防缺血-再灌注之后的视网膜损伤。

J.Ocul.Pharmacol.1994 Winter；10(4)：643-51报告了游离的 卡尼汀和可溶于酸的酰基卡尼汀存在于兔眼睛的各种组织中，并且在 其中存在有具有肌肉性质的细胞的那些眼睛组织中起到重要作用，并 且在酯化作用之后是重要的能量储备。

在Res 1992；18(8)：355-365中，描述了L-卡尼汀在心脏病学领 域中的用途。

上述专利或出版物中都没有描述或建议使用L-卡尼汀治疗角膜 水肿。

在医疗领域中，对于可用于治疗上述角膜疾病的治疗剂或生理学 增补剂的可用性有强烈的需要。

现在已经发现，滴眼剂形式的用于眼科应用的生理学增补剂或药 物可用于制备用于治疗角膜水肿的生理学增补剂或药物，所述滴眼剂 形式的用于眼科应用的生理学增补剂或药物包括作为活性成分的L- 卡尼汀或其药学可接受的盐，以及湿润剂例如透明质酸钠，抗氧化剂 例如维生素E，无机和有机成分例如锌、锰、钠、钾和牛磺酸，和一 种或多种眼科可接受的赋形剂和/或稀释剂。

L-卡尼汀的药学可接受的盐是指L-卡尼汀与不产生毒性或副作 用的酸形成的任何盐。

这些酸是药理学家和药剂学技术人员所熟知的。这种盐的非限制 性实例为：氯化物、溴化物、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸 盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、富马酸盐和 酸式富马酸盐、富马酸镁盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草 酸盐、酸式草酸盐、双羟萘酸盐、酸式双羟萘酸盐、硫酸盐、酸式硫 酸盐、葡萄糖磷酸盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸 盐、酒石酸镁、2-氨基-乙磺酸盐、镁2-氨基-乙磺酸盐、甲烷磺酸盐、 胆碱酒石酸盐、三氯乙酸盐、和三氟乙酸盐。

L-卡尼汀的药学可接受的盐还包括由FDA批准并且列举在出版物 Int.J.of Pharm.33(1986)，201-217中的盐。所述出版物被并入 本文作为参考。本发明的另一个目的是用于眼科应用的滴眼剂形式的 生理学增补剂或药物，其包括如下活性成分：

-L-卡尼汀，剂量为5-15％，优选的剂量是10％；

-牛磺酸，剂量为0.05-4％，优选的剂量是2％；

-透明质酸钠，剂量为0.05-1.5％，优选的剂量是0.2％；

-维生素E，剂量为0.05-1.0％，优选的剂量是0.2％；

-锰，剂量为0.01-0.1mg/L，优选的剂量是0.051mg/L；

-锌，剂量为0.5-1.5mg/毫升，优选的剂量是1.02mg/mL；

-钠，剂量为5-5000mg/L，优选的剂量是30mg/L；

-钾，剂量为1-1000mg/L，优选的剂量是9mg/L。

本发明的另一个目的是本发明的滴眼剂用于制备生理学增补剂或 药物的用途，所述生理学增补剂或药物用于预防或治疗由以下原因引 起的角膜水肿::(a)角膜内部层的病症，例如Fuchs内皮营养不良； 眼睛手术，例如白内障手术；眼睛创伤；伴有非常高的眼压力的急性 青光眼；或(b)神经营养性角膜病，所述神经营养性角膜病是由以下 原因引起的：感染，由于例如疱疹病毒或麻风分枝杆菌；由于创伤损 害、手术损伤、肿瘤、动脉瘤、或遗传因素引起的脑神经V的损害； 代谢性的，由于糖尿病或维生素A缺乏症引起的；医原性的，由于眼 和激光手术、隐形眼镜、辐射治疗引起的；毒性的，由于滥用局部麻 醉剂、长期使用低渗滴眼剂、非甾体抗炎药、滴眼剂防腐剂例如苯扎 氯铵引起的；暴露于化学或物理因素例如烟雾、酸、碱、光化性角膜 炎；由于睑炎、春季角膜结膜炎、巨乳头状角膜结膜炎、异位性角膜 结膜炎引起的慢性炎症；眼睑位置的变化，例如甲状腺性眼病、睑内 翻和外翻、麻痹性睑裂闭合不全。

本发明的滴眼剂可以另外包括其他的抗氧化剂，例如维生素C、 维生素A；琉璃苣籽油；上皮形成试剂和抗血管生成试剂；二磷酸胞 嘧啶胆碱(citicholine)；湿润剂；无机成分；细胞渗透性调节剂；抗 生素；抗病毒药；抗真菌药；和/或一种或多种烷酰基L-卡尼汀或其 药学可接受的盐，其中所述烷酰基L-卡尼汀选自乙酰基L-卡尼汀、丙 酰基L-卡尼汀、戊酰基L-卡尼汀、异戊酰基L-卡尼汀、丁酰基L-卡 尼汀、和异丁酰基L-卡尼汀。

通过以下实施例举例说明本发明。

实施例1

使用本发明的滴眼剂治疗15名角膜水肿患者(由于角膜点状变 性)，持续一个月。

在给予本发明的滴眼剂之前和之后，使用以下试验监控(每周)患 者：

·电子厚度测量法

·共焦显微镜检查

·对比度灵敏度

使用厚度测量法测量角膜的中心和近中心的厚度，以微米计。通 过共焦显微镜检查五个角膜层，评价内皮细胞的数目、它们的多形性 变异率(polymegathism)和多形性。使用相同方法还检查基质细胞和上 皮细胞。最后，作为功能性检查，在不同的循环从0.5到12的每度绘 制对比度灵敏度曲线。

结果

使用厚度测量法对在给予本发明的滴眼剂之前和之后得到的值进 行分析，结果显示在中心和近中心的区域角膜的厚度减小大约25％， 其在给药之后持续大约4-6小时。

使用共焦显微镜检查进行的评价显示，基质细胞边缘具有更清楚 的轮廓，是水肿显著减轻的明确的迹象。同样地，这种减轻在上皮细 胞也是明显的。

功能性检查证实了形态学的数据，发现灵敏度曲线的数值有显著 的增加，恢复了生理学数值。

这些治疗作用在随后的定期的医疗和器械检查过程中得到证实/ 保持。

L-卡尼汀是已知的化合物，其制备描述在US4,254,053中。

本发明的生理学增补剂或药物可以在有或者没有医生处方的情况 下购买。

本发明的生理学增补剂或药物由医疗领域工作者熟知并且已经在 临床实践中使用的活性成分组成，并且它们的药理毒理学特征是已知 的。

因此，它们的获得是非常容易的，因为这些产品是现在已经上市 很长时间并且是适用于人或动物给药的等级。

以下是本发明的组合物的非限制性实例。

滴眼剂(约1200mOsm/L)

L-卡尼汀     10％

牛磺酸       2％

透明质酸钠   0.2％

维生素E      0.2％

锌           1.02mg/L

锰           0.051mg/L

钠           30mg/L

钾           9mg/L

硫柳汞钠(Sodium mertiolate)   0.02mg/mL

去矿质水  体积   5mL/小瓶。