法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2017-08-25
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D413/10 授权公告日:20130911 终止日期:20160712 申请日:20070712
专利权的终止
2013-09-11
授权
授权
2009-10-07
实质审查的生效
实质审查的生效
2009-08-05
公开
公开
发明背景
本发明的目的在于发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于 制备药剂的那些。
本发明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特别是酪氨酸激酶和/ 或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本发明 还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗激酶诱导的疾 病的用途。
具体而言，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信号 转导的抑制、调节和/或调控发挥作用。
实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该 转导转而调控细胞内的生化路径。蛋白质磷酸化代表了一种过程，通过该 过程胞内信号在分子与分子间传播，最终导致细胞应答。这些信号转导级 联受到高度调节并且经常重叠，这一点可由存在许多蛋白激酶以及磷酸酶 而看出。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此 已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨酸 激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内的这类遍在过程并且由于细胞表 型主要受这些路径活性的影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可归 因于激酶级联分子成分的异常活化或功能突变。因此，已经有大量的关注 致力于表征这些蛋白质和能调控其活性的化合物(就综述而言，参见： Weinstein-Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。
S.Berthou等人在Oncogene，第23卷，第31期，5387-5393页(2004) 中描述了受体酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF(肝细胞生 长因子)依赖性Met活化的可能性。其中所述的抑制剂SU11274(一种吡咯 -二氢吲哚化合物)可能适合于对抗癌症。J.G.Christensen等人在Cancer Res.2003，63(21)，7345-55中描述了另一种用于癌症治疗的Met-激酶抑制 剂。H.Hov等人在Clinical Cancer Research第10卷，6686-6694(2004) 中报导了用于对抗癌症的另一种酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752 (一种吲哚衍生物)对抗HGFR受体c-Met。其中还报导了HGF和Met对 各种形式的癌症如多发性骨髓瘤的恶变过程有很大作用。
因此，需要合成特异性地抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶和/或丝氨酸 /苏氨酸激酶、特别是Met激酶的信号转导的小化合物，这是本发明的目的。
已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时 具有良好的耐受性。
本发明特别涉及抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导的式I化合 物、包含这些化合物的组合物和其用于在哺乳动物中治疗Met激酶-诱导的 疾病和不适(complaints)的使用方法，如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长 和传播、动脉硬化、眼病如年龄诱发的黄斑变性、脉络膜新血管形成和糖 尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、 神经变性、银屑病、再狭窄、伤口愈合、移植物排斥、代谢疾病和免疫系 统疾病，还有自身免疫性疾病、硬化、糖尿病和血管疾病，还有不稳定性 (instability)和渗透性(permeability)等。
可用Met激酶抑制剂治疗实体瘤，特别是快速生长的肿瘤。这些实体 瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌症、淋巴系统癌症、胃癌、 喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。
本发明涉及用于预防和/或治疗与失调的或紊乱的Met激酶活性相关 的疾病的调节、调控或抑制Met激酶的方法。特别地，式I化合物还可用 于治疗某些形式的癌症。式I化合物还可用于在某些现有的癌症化疗中提 供相加或协同作用，和/或可用于恢复某些现有癌症化疗和放疗的功效。
式I化合物还可用于分离和研究Met激酶的活性或表达。此外，它们 特别适合用在与失调的或紊乱的Met激酶活性相关的疾病的诊断方法中。
可以证实本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作 用。对具有过度增殖性疾病的患者施用本发明的化合物，例如以便抑制肿 瘤生长、减轻与淋巴组织增生性疾病相关的炎症、抑制移植物排斥或因组 织修复导致的神经损害等。本发明的化合物适合于预防或治疗目的。本文 所用的术语“治疗”用于指预防疾病和治疗预先存在的病症。通过在发生 明显疾病前施用本发明的化合物来预防增殖，例如预防肿瘤生长、预防转 移性生长、减少与心血管手术相关的再狭窄等。或者，所述化合物用于通 过稳定或改善患者的临床症状来治疗正在进行中的疾病。
宿主或患者可属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿 类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。动物模型是实 验研究所关注的，为人类疾病的治疗提供了模型。
可以通过体外试验测定特定细胞对用本发明的化合物进行处理的敏感 性。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明的化合物合并足以使活性剂 诱导细胞死亡或抑制迁移的一段时间，通常为约1小时至1周。可以使用 来自活检样品的培养细胞进行体外测试。然后对处理后剩余的活细胞进行 计数。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等的不同而改变。 治疗剂量通常足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生 存力。治疗一般持续至出现明显的减轻，例如细胞负荷(cellburden)减少至 少约50％，并且可以持续至在体内基本上不再检测到不希望的细胞。
为了鉴定信号转导路径和检测不同信号转导路径之间的相互作用，不 同的科学家已经开发了适宜的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如 Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等 人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段， 可以使用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人， Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或在本申 请所述的临床疾病中，本发明的化合物还可用作测试激酶依赖性信号转导 路径的试剂。
测定激酶活性是本领域技术人员众所周知的技术。在文献(例如 Campos-Gonzalez，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第 14535页)描述了使用底物如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996，399， 3，第333-338页)或碱性髓鞘蛋白测定激酶活性的通用试验系统。
为了鉴定激酶抑制剂，可利用各种测定系统。在亲近闪烁分析法(Sorg 等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中，使用 γATP测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在 下，可检测到减少的放射性信号或根本检测不到放射性信号。此外，均匀 时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术适合用作测 定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定法使用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸 -AB仅结合磷酸化底物。可以根据化学发光使用辣根过氧化物酶轭合的抗- 绵羊第二抗体检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
存在许多与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)失调相关的疾病。所关注 的病症包括但不限于以下。本发明的化合物适合用于治疗其中存在平滑肌 细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内层、导致通过该血管的血流受限 的多种病症，例如在新生内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植 物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠状动脉血管病、静脉移植物狭 窄、吻合人造物周围再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管 成形术或支架置入后再狭窄等。
现有技术
在WO 03/037349A1中描述了抗癌的二氢哒嗪酮类。
已知用于治疗免疫系统疾病、局部缺血性和炎性疾病的其它哒嗪类来 自EP 1043 317A1和EP 1 061 077A1。
在EP 0 738 716A2和EP 0 711 759B1中描述了作为杀真菌剂和杀昆虫 剂的其它二氢哒嗪酮类和哒嗪酮类。
在US 4,397,854中将其它哒嗪酮类描述为强心药。
JP 57-95964中披露了其它哒嗪酮类。
发明概述
本发明涉及式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异 构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
其中：
R1 表示Ar或Het；
R2 表示具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳族5-元杂环， 它可以未被取代或被如下基团单-或二取代：Hal、A、(CH2)nOR3、 N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、 SO2N(R3)2、S(O)mA、Het1、-[C(R3)2]nN(R3)2、-[C(R3)2]nHet1、 O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、S[C(R3)2]nN(R3)2、 S[C(R3)2]nHet1、-NR3[C(R3)2]nN(R3)2、-NR3[C(R3)2]nHet1、-NR3Het1、 NHCON(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、 CON(R3)2、ONR3[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nHet1、COHet1、 COA和/或＝O(羰基氧)；
R3 表示H或A，
R4、R5 各自彼此独立地表示H、Hal、A、OR3、CN、COOR3、CON(R3)2、 NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2或S(O)mA；
A 表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可 以被F、Cl和/或Br替代；和/或其中一个或两个CH2基团可以被O、 S、SO、SO2和/或CH＝CH基团替代；
或
具有3-7个C原子的环状烷基；
Ar 表示苯基、萘基或联苯基，它们各自未被取代或被如下基团单-、二 -或三取代：Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、 CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、 Het1、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、 NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、 NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、 OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1和/或COA；
Het 表示具有1-4个N、O和/或S原子的单-、双-或三环饱和、不饱和 或芳族杂环，它可以未被取代或被如下基团单-、二-或三取代：Hal、 A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、 NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、O[C(R3)2]nN(R3)2、 O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、 NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、 NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、 OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CO-Het1、CHO、 COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)；
Het1 表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环，它可以被A、 OA、OH、Hal、(CH2)nN(R3)2、(CH2)nOR3、(CH2)nHet2和/或＝O(羰 基氧)单-或二取代；
Het2 表示吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代基；
Hal 表示F、Cl、Br或I；
m 表示0、1或2；
n 表示1、2、3或4。
本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映体、外 消旋物、非对映体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物指惰性 溶剂分子加合至化合物上，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例 如一-或二-水合物或醇合物。
术语可药用的衍生物指例如本发明化合物的盐，还指所谓的前体药物 化合物。
术语前体药物衍生物指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的并且在 生物体内快速裂解成本发明的有效化合物的式I化合物。
它们还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J. Pharm.115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或 医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药剂或药学活性成分的量。此外， 表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的 量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预 防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展的减少。表述“治疗有效量” 还包括有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物、例如两种非对映体的混合物、例 如比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的两种非对映 体的混合物的用途。这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐和制备权利要求1-11的式I化合物及其 可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法，其特 征在于：
a)使式II化合物：
其中R1具有权利要求1中所示的含义；
与式III化合物反应，
其中R2、R3、R4和R5具有权利要求1中所示的含义，且
L表示Cl、Br、I或者游离的或反应性地、经官能团修饰的OH基团； 或者
b)通过下列步骤将基团R2转化成另一种基团R2：
i)使氨基被酰化或烷基化；
ii)使羟基脒(oxyamidine)衍生物环化生成噁二唑衍生物；
iii)使酰胺衍生物环化生成噁唑衍生物；
iv)使烷基酯衍生物与N-羟基-脒(N-hydroxyamidine)衍生物反应生成 噁二唑衍生物；
v)使N-(氨基硫代羰基)酰肼衍生物环化生成噁二唑衍生物；
vi)使SH基团被烷基化；
vii)使氰基与叠氮化物衍生物反应生成四唑衍生物；
或者
c)特征在于通过用溶剂解或氢解试剂进行处理使它从其官能衍生物之一中 释放出；
和/或
将式I的碱或酸转化成其盐之一。
除非另有明确说明，否则上下文中的基团R1、R2、R3、R4和R5具有 针对式I所给出的含义。
A表示烷基，是非支链(直链)或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、 8、9或10个C原子。A优选表示甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、 异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2- 或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-， 1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1- 乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外还优选例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、 己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环状烷基(环烷基)优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚 基。
Ar表示例如苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻 -、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯 基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基 苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基)-苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)- 苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间- 或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基-羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二 甲基氨基)-苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基，邻-、间-或对 -(N-乙基氨基)-苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)-苯基，邻-、间-或对- 氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-(甲基 -磺酰氨基)-苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰基)-苯基，邻-、间-或对-甲硫基 苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲 氧基羰基苯基，邻-、间-或对-甲酰基苯基，邻-、间-或对-乙酰基苯基，邻-、 间-或对-氨基磺酰基苯基，邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)-苯基，邻-、间- 或对-(吗啉-4-基羰基)-苯基，邻-、间-或对-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基，邻-、 间-或对-(哌啶基-羰基)-苯基，邻-、间-或对-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-苯基， 邻-、间-或对-[3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基]-苯基，邻-、间-或对-[3-(3-二乙 基氨基丙基)-脲基]-苯基，邻-、间-或对-(3-二乙基氨基-丙氧基羰基氨基)- 苯基，还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、 2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基， 2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨 基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基， 2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯 基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基， 2-羟基-3，5-二氯苯基，对-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基， 2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯 基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯 -4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
在另一项实施方案中，Ar优选表示苯基、萘基或联苯基，它们各自未 被取代或者被Hal、CN和/或S(O)mA单-、二-或三-取代。
无论进一步的取代如何，Het表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基， 1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、 4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻 唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还更优选1，2，3-三唑-1-、 -4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5- 基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5- 基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、 6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、 3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、 5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、 6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、 5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、 6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基， 2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选1，3-苯并二氧杂环戊 烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-、-5-基或2，1，3-苯并噁 二唑-5-基或二苯并呋喃基。
杂环基还可以是部分或完全氢化的。
因此，无论进一步的取代如何，Het和Het2还可以表示例如2，3-二氢 -2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3- 呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、 -4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷 基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四 氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、 -2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基， 四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢 -1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基， 1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基， 2，3-亚乙二氧基苯基，3，4-亚乙二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基，2，3- 二氢-苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲二氧基)-苯基或还有3，4-二氢 -2H-1，5-苯并二氧杂环庚三烯-6-或-7-基，还优选2，3-二氢苯并呋喃基，2，3- 二氢-2-氧代呋喃基，3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基，2，3-二氢苯并噁唑基， 2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑基，2，3-二氢苯并咪唑基，1，3-二氢吲哚，2-氧代 -1，3-二氢吲哚，或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
在另一项实施方案中，Het优选表示具有1至3个N、O和/或S原子 的单-或双环的芳族杂环，其可以未被取代或被Hal单-、二-或三-取代。
Het特别优选表示噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯并-1，2，5-噻二唑基或苯 并-1，3-二氧杂环戊烯基。
Het1优选表示具有1至2个N和/或O原子的单环的饱和或芳族杂环， 其可以被A单-或二-取代。Het1特别优选表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吗 啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、噻唑基、1，4- 二氮杂环庚基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中所述的基团还可以被A、 (CH2)nHet2、(CH2)nN(R3)2和/或(CH2)nOR3单-或二取代。
R1优选表示4-氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，4，5-三氟苯基、 2-氯苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、吡啶 基、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基或苯并-1，2，5-噻二唑基。
R2优选表示具有1-4个N、O和/或S原子的不饱和或芳族5-元杂环， 它可以未被取代或被如下基团单-或二取代：Hal、A、(CH2)nOR3、N(R3)2、 SR3、Het1、-[C(R3)2]nN(R3)2、-[C(R3)2]nHet1、S[C(R3)2]nN(R3)2、 -NR3[C(R3)2]nN(R3)2、-NR3[C(R3)2]nHet1、-NR3Het1、COHet1和/或＝O(羰 基氧)。
此处具有1-4个N、O和/或S原子的不饱和或芳族5-元杂环表示例如 2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、 1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、二氢-噁唑基、3-，4-或5-异噁唑基、 2-，4-或5-噻唑基、二氢噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基，还优选1，2，3-三唑-1-， -4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5- 基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5- 基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基。
R2还优选表示具有1-4个N、O和/或S原子的饱和5-元杂环，它可以 未被取代或被如下基团单-或二取代：Hal、A、(CH2)nOR3、N(R3)2、SR3、 Het1、-[C(R3)2]nN(R3)2、-[C(R3)2]nHet1、S[C(R3)2]nN(R3)2、 -NR3[C(R3)2]nN(R3)2、-NR3[C(R3)2]nHet1、-NR3Het1、COHet1和/或＝O(羰 基氧)。
R2特别优选表示选自如下的杂环：1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁 唑基、二氢噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、呋喃基、 噻吩基、噻唑基、二氢噻唑基、噻二唑基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基， 其可以被如下基团单-或二取代：Hal、A、(CH2)nOR3、N(R3)2、SR3、Het1、 -[C(R3)2]nN(R3)2、-[C(R3)2]nHet1、S[C(R3)2]nN(R3)2、-NR3[C(R3)2]nN(R3)2、 -NR3[C(R3)2]nHet1、-NR3Het1、-COHet1和/或＝O(羰基氧)。
R3优选表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
R4和R5优选表示H。
Hal优选表示F、Cl或Br，还有I，特别优选F或Cl。
戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)为如下结构的市售氧化剂：
在本发明通篇中，所有出现一次以上的基团可以相同或不同，即它们 是彼此独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以以多种立体异构 体形式出现。式I包括所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中所述基团中至少一个具有上述优选含义之 一的式I化合物。化合物的一些优选的集合可以由以下的亚式Ia至Im表 示，它们符合式I并且其中未更详细指定的基团具有针对式I所示的含义， 但其中：
在Ia中，A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7 个H原子可以被F和/或Cl替代；
在Ib中，Ar表示未被取代或被Hal、CN和/或S(Om)A单-、二-或三 取代的苯基；
在Ic中，Het表示具有1至3个N、O和/或S原子的单-或双环芳族 杂环，其可以未被取代或被Hal单-、二-或三取代；
在Id中，Het表示噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯并-1，2，5-噻二唑基或 苯并-1，3-二氧杂环戊烯基；
在Ie中，R2表示具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳 族5-元杂环，它可以未被取代或被如下基团单-或二取代：Hal、A、 (CH2)nOR3、N(R3)2、SR3、Het1、-[C(R3)2]nN(R3)2、-[C(R3)2]nHet1、 S[C(R3)2]nN(R3)2、-NR3[C(R3)2]nN(R3)2、-NR3[C(R3)2]nHet1、-NR3Het1、 COHet1和/或＝O(羰基氧)；
在If中，R2表示选自如下的杂环：1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁 唑基、二氢噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、呋喃基、 噻吩基、噻唑基、二氢噻唑基、噻二唑基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基， 它可以被如下基团单-或二取代：Hal、A、(CH2)nOR3、N(R3)2、SR3、Het1、 -[C(R3)2]nN(R3)2、-[C(R3)2]nHet1、S[C(R3)2]nN(R3)2、-NR3[C(R3)2]nN(R3)2、 -NR3[C(R3)2]nHet1、-NR3Het1、-COHet1和/或＝O(羰基氧)；
在Ig中，R4、R5表示H；
在Ih中，R3表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基；
在Ii中，R1表示4-氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，4，5-三氟 苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、 吡啶基、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基或苯并-1，2，5-噻二唑基；
在Ij中，Het1表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环， 它可以被A、N(R3)2和/或(CH2)nOR3单-或二取代；
在Ik中，Het1表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、 1，3-噁唑烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、噻唑基、1，4-二氮杂环庚基、噻吩基、 呋喃基或吡啶基，其中所述的基团还可以被A、(CH2)nHet2、(CH2)nN(R3)2和/或(CH2)nOR3单-或二取代；
在Il中，
R1 表示Ar或Het；
R2 表示具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳族5-元杂环， 它可以未被取代或被如下基团单-或二取代：Hal、A、(CH2)nOR3、 N(R3)2、SR3、Het1、-[C(R3)2]nN(R3)2、-[C(R3)2]nHet1、 S[C(R3)2]nN(R3)2、-NR3[C(R3)2]nN(R3)2、-NR3[C(R3)2]nHet1、 -NR3Het1、COHet1和/或＝O(羰基氧)；
R3 表示H或A，
R4、R5 表示H；
A 表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子 可以被F和/或Cl替换；
Ar 表示未被取代或被Hal、CN和/或S(O)mA单-、二-或三取代的苯基；
Het 表示具有1-3个N、O和/或S原子的单-或双环芳族杂环，它可以未 被取代或被Hal单-、二-或三取代；
Het1 表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环，它可以被A、 (CH2)nHet2、(CH2)nN(R3)2和/或(CH2)nOR3单-或二取代；
Het2 表示吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代基；
Hal 表示F、Cl、Br或I；
m 表示0、1或2；
n 表示0、1、2、3或4。
在Im中，
R1 表示Ar或Het；
R2 表示选自如下的杂环：1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、二 氢噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、呋喃基、 噻吩基、噻唑基、二氢噻唑基、噻二唑基、噁唑烷基，它可以被如 下基团单-或二取代：Hal、A、(CH2)nOR3、N(R3)2、SR3、Het1、 -[C(R3)2]nN(R3)2、-[C(R3)2]nHet1、S[C(R3)2]nN(R3)2、 -NR3[C(R3)2]nN(R3)2、-NR3[C(R3)2]nHet1、-NR3Het1、-COHet1和/ 或＝O(羰基氧)；
R3 表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，
R4、R5 表示H；
A 表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子 可以被F和/或Cl替换；
Ar 表示未被取代或被Hal、CN和/或S(O)mA单-、二-或三取代的苯基；
Het 表示噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯并-1，2，5-噻二唑基或苯并-1，3-二氧 杂环戊烯基；
Het1 表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3- 基、咪唑烷基、噁唑基、噻唑基、1，4-二氮杂环庚基、噻吩基、呋喃 基或吡啶基，其中所述的基团还可以被A、(CH2)nHet2、(CH2)nN(R3)2和/或(CH2)nOR3单-或二取代；
Het2 表示吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代基；
Hal 表示F、Cl、Br或I；
m 表示0、1或2；
n 表示1、2、3或4。
及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体、包括其 所有比例的混合物。
此外，还通过如文献中(例如在标准教科书如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart) 所述的本身已知的方法、准确地在已知的且适合于所述反应的反应条件下 制备式I化合物以及用于制备它们的原料。在此也可以使用在此未更详细 提及的本身已知的变化形式。
式II和III的原料化合物是广泛已知的。然而，如果它们是新的，那 么可以通过本身已知的方法制备它们。
式II的哒嗪酮类如果不可自商业途径获得，那么一般通过W.J.Coates， A.McKillop，Synthesis，1993，334-342的方法制备。
优选可以通过使式II化合物与式III化合物反应获得式I化合物。在 式III化合物中，L优选表示Cl、Br、I或者游离或反应活性修饰的OH 基团，例如活性酯、咪唑阴离子(imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基 磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个C原子的 芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。
反应一般在酸-结合剂、优选有机碱如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、 吡啶或喹啉的存在下进行。
添加碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或 碱土金属的另一种弱酸盐也可以是有利的，所述的碱金属或碱土金属优选 是钾、钠、钙或铯。
根据所用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-30°至 140°、通常为-10°至90°、特别是约0°至约70°。
适宜的惰性溶剂的实例有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲 苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷； 醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔丁醇；醚类，如乙 醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲 醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺 类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺 (DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸 类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙 酯，或所述溶剂的混合物。特别优选乙腈、二氯甲烷、NMP和/或DMF。
还能够通过将基团R2转化成另一种基团R2将式I化合物转化成另一 种式I化合物。
例如，可以按照常规方式，使用酰氯或酸酐使游离氨基酰化或者使用 未取代或取代的烷基卤使其烷基化，上述反应有利地在惰性溶剂如二氯甲 烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下、在-60°至+30°的温度下进 行。
还能够使羟基脒衍生物环化生成噁二唑衍生物，该反应优选在THF中 使用伯吉斯(Burgess)试剂在60°至80°的温度下进行。
还能够使酰胺衍生物环化、优选采用AuCl3在THF中使之环化生成噁 唑衍生物。
还能够使烷基酯衍生物与N-羟基-脒衍生物反应生成噁二唑衍生物，其 中优选采用DMF作为溶剂。
还能够使N-(氨基硫代羰基)酰肼衍生物环化生成噁二唑衍生物，该反 应优选采用Hg(OAc)2在甲醇中进行。
还能够使SH基团烷基化，该反应有利地在惰性溶剂如二氯甲烷、DMF 或THF中和/或在碱如碳酸铯、三乙胺或吡啶的存在下、在-60°至+30°的温 度下进行。
还能够使氰基与叠氮化物衍生物反应生成四唑衍生物，其中该反应优 选于80°-120°使用NH4Cl、LiCl在DMF中进行。
还能够通过将基团R2转化成另一种基团R2、例如通过将硝基还原成 氨基(例如通过在惰性溶剂如甲醇或乙醇中、在阮内镍或Pd/碳上氢化)来将 式I化合物转化成另一种式I化合物。
式I化合物还可以通过经溶剂解、特别是水解或经氢解从其官能衍生 物中释放出而获得。
优选的用于溶剂解或氢解的原料是含有相应的被保护氨基和/或羟基 而非一个或多个游离氨基和/或羟基的那些，优选是携带氨基保护基而非H 原子与N原子键合的那些，例如符合式I、但是含有NHR’基团(其中R’ 为氨基保护基如BOC或CBZ)而非NH2基团的那些。
还优选携带羟基保护基而非羟基的H原子的那些，例如符合式I、但 含有R”O-苯基(其中R”为羟基保护基)而非羟基苯基的那些。
在原料分子中还有可能存在多个相同或不同的被保护的氨基和/或羟 基。如果所存在的保护基彼此不同，那么它们在许多情况中可以被选择性 地裂解出。
术语“氨基保护基”在通用术语中是已知的，其涉及适于保护(阻断) 氨基避免发生化学反应、但是在预期化学反应在分子的其它处进行后易于 除去的基团。典型的这类基团特别是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧 基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在预期反应(或反应序列)后被除去，所 以其类型和大小并不是关键的；然而，优选具有1-20个、特别是1-8个碳 原子的那些。应当在本发明的方法的最广泛意义上理解术语“酰基”。它 包括衍生自脂族、芳脂族、芳族和杂环羧酸或磺酸的酰基以及特别是烷氧 羰基、芳氧羰基且尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例有：烷酰基，如乙 酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基 和甲苯基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、 2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC、2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，如CBZ(“苄氧 羰基”)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；芳基磺酰基，如Mtr、Pbf和Pmc。 优选的氨基保护基为BOC和Mtr，还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”同样在通用术语中是已知的，其涉及适于保护羟 基避免发生化学反应、但是在预期化学反应在分子的其它处进行后易于除 去的基团。典型的这类基团有上文述及的未取代或取代的芳基、芳烷基或 酰基，此外还有烷基。由于羟基保护基在预期反应或反应序列后再被除去， 所以其性质和大小并不是关键的；优选具有1-20个、特别是1-10个碳原 子的那些。羟基保护基的实例尤其有叔丁氧羰基、苄基、对硝基苯甲酰基、 对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。天冬氨酸 和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁基酯的形式被保护(例如 Asp(OBut))。
例如采用强酸、有利地采用TFA或高氯酸，但是还可以采用其它无机 强酸如盐酸或硫酸、强的有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺 酸，使式I化合物从其官能衍生物中释放出(取决于所用的保护基)。存在另 外的惰性溶剂是可能的，但并非始终是必需的。适宜的惰性溶剂优选是有 机溶剂，例如：羧酸，如乙酸；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；酰胺类，如 DMF；卤代烃类，如二氯甲烷；还有醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。 上述溶剂的混合物也是适宜的。优选使用过量的TFA并不添加另外的溶 剂，高氯酸优选以乙酸与70％高氯酸的比例为9:1的混合物形式使用。用 于裂解的反应温度有利地为约0°至约50°、优选15°至30°(室温)。
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可以例如优选在15-30°使用TFA 在二氯甲烷中或使用约3-5N HCl在二噁烷中的溶液裂解出，FMOC基团 可以在15-30°使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的约5-50％溶液裂解 出。
采用三苯甲基来保护氨基酸组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。 使用TFA/10％苯硫酚来裂解它们(这取决于所需的终产物)，其中三苯甲基 从所有所述的氨基酸中被裂解出；当使用TFA/茴香醚或TFA/茴香硫醚时， 仅His、Asn和Gln的三苯甲基被裂解出，而在Cys侧链上被保留。
采用Pbf(五甲基苯并呋喃基)来保护Arg。它通过采用例如TFA在二 氯甲烷中被裂解出。
例如，可通过氢解除去的保护基(如CBZ或苄基)可以例如通过用氢在 催化剂(例如贵金属催化剂如钯，有利地在载体如碳上)的存在下处理来裂 解出。此处适宜的溶剂为上述的那些，特别是例如醇类，如甲醇或乙醇； 或酰胺类，如DMF。氢解通常在约0-100°的温度和约1-200巴的压力下、 优选20-30°和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解非常成功，例如在5-10％ Pd/C上、在甲醇中或者采用甲酸铵(而非氢)在Pd/C上、在甲醇/DMF中于 20-30°下非常成功。
药用盐和其它形式
本发明所述的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发 明还包括这些化合物的可药用盐形式的使用，所述可药用盐可以通过本领 域已知的操作步骤由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药 用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其 适宜的盐之一可通过使该化合物与适宜的碱反应从而产生相应的碱加成盐 来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧 化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙 醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。 也包括式I化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，可以通过用可药用有 机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴 化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等； 和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它 有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥 珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化 合物的可药用酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸 盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸 氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯 甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯 甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、 半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀 酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘 酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳 糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸 盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、 油酸盐、扑姆酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐，苯基乙酸盐、3- 苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表限于此。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、 铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并 不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土 金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下 物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、 环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、 胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、二 乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基 吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异 丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、 聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙 胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表限于此。
可以用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵 化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化 物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯； (C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基 氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯 乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、 富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙 基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷 酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲 苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表限于此。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸 盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量所需的酸接 触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与碱接触并以常 规方式分离出游离碱而再生游离碱。游离碱形式在某些方面与其相应的盐 形式不同，例如在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对 于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱 土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有 N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D- 葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量所需的 碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与酸接 触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。游离酸形式在某些方面与其 相应的盐形式不同，例如在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面； 然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本 发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、 二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表限 于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”指包括其盐 之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式 或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改 进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也可以首次为该活性成分 提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至可能在其体内治疗效果方 面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂 合物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及任选地包含赋形剂和/或 佐剂的药剂。
药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式 进行施用。该类单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别 优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法 以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单位包含预 定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上 述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制 剂可以用药学领域广泛已知的方法来制备。
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如经口服 (包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠 外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中 已知的所有方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅剂合并来制备。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式进行施用，所述的独 立单位例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；位于水性或非水性液体中的溶液或 混悬液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体 乳剂。
因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服施用而言，可以将活性成分组 分与无毒的可药用口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以 通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂 例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味 剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来 制备的。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂， 如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。 也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后 药物的利用度。
此外，如果需要或必要，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑 剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖 或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶 或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂 包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解 剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是 通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂 并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎 的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、藻 酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/ 或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。可以通过用粘合剂 如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其 过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，可以使粉末混合物 通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加 入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片 剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物 与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直 接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物物质层和蜡的光泽层组 成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同 的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单位形式以便给定量 包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水 性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬液可以通过 将化合物分散于无毒媒介物中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧 基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或 天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可 以以释放被延长或延缓的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、 蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。
式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也可以以脂质体递 送系统如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各 种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
式I化合物以及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也可以用单克隆 抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。 也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物 可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚 羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，被棕榈酰基取代。还可以 将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解聚合物上，例如聚乳 酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃、 聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。
适于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独 立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中 递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语所述。
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、 洗剂、粉末、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选地以局部用软 膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与 石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质 或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混 悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微 米粒度的粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末 容器中迅速吸入。以液体作为载体物质、以鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的适宜 制剂包含活性成分在水或油中的溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾 可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、 糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包 含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗接受者的血 液等张；以及水性和非水性的无菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。 制剂可以位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷 冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用 水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特定提及的组份外，制剂还可以包含本领域 中该特定类型制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂 可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体 重、需要治疗的准确疾病情况及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最 终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物用于治疗肿瘤生长例如 结肠或乳癌的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特 别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动 物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂 量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被 施用，从而使得总日剂量相同。可以以本发明化合物本身的有效量分数来 确定其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量。可认为相似剂量适用 于治疗上述其它病症。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂 合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及至少一种其它药物活性 成分的药剂。
本发明还涉及由如下的单独药包组成的集合(药盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、 包括其所有比例的混合物；
(b)有效量的其它药物活性成分。
该集合包含适宜的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该集合可以包含 例如单独的安瓿，每个安瓿各自包含有效量式I化合物和/或其可药用的衍 生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和有效量的溶 解或冷冻干燥形式的其它药物活性成分。
应用
本发明的化合物适合于作为哺乳动物、尤其是人用药物活性成分，以 治疗酪氨酸激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生 长的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜 病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用 于治疗或预防癌症的药剂中的应用。优选治疗的癌症来源于脑癌、泌尿生 殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一组优选形式的癌症为单核 细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳癌。
还包括本发明的权利要求1的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂 合物在制备用于治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的药剂中的应用。
这类其中涉及血管生成的疾病为眼病，如视网膜血管化、糖尿病性视 网膜病、年龄诱导的黄斑变性等。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预 防炎性疾病的药剂中的应用也属于本发明的范围。这类炎性疾病的实例包 括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。
还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于在 哺乳动物中治疗或预防酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的病症的 药剂中的应用，其中就该方法而言，对需要这类治疗的患病哺乳动物施用 治疗有效量的本发明化合物。治疗量根据具体疾病而改变，可以由本领域 技术人员不经过度尝试确定。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备 用于治疗或预防视网膜血管化的药剂中的应用。
用于治疗或预防眼病如糖尿病性视网膜病和年龄诱导的黄斑变性的方 法同样为本发明的组成部分。治疗或预防炎性疾病如类风湿性关节炎、银 屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应的应用以及治疗或预防来自骨肉瘤、 骨关节炎和佝偻病的骨病的应用同样属于本发明的范围。
表述“酪氨酸激酶诱导的疾病或病症”指依赖于一种或多种酪氨酸激 酶活性的病理情况。酪氨酸激酶直接或间接参与各种细胞活动、包括增殖、 粘着和迁移以及分化的信号转导路径。与酪氨酸激酶活性相关的疾病包括 肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成、眼新生血管形成 (糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关 节炎等)。
式I化合物可以施用于患者以便治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。
本发明由此涉及式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异 构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗激酶信号转导的抑制、调 节和/或调控在其中发挥作用的疾病的药剂中的应用。
本文优选涉及Met激酶。
优选式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括 其所有比例的混合物在制备药剂中的应用，所述药剂用于治疗由于权利要 求1的化合物抑制酪氨酸激酶而受到影响的疾病。
特别优选制备用于治疗由于权利要求1的化合物抑制Met激酶而受到 影响的疾病的药剂中的应用。尤其优选治疗疾病的应用，其中所述疾病为 实体瘤。
实体瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食道、宫颈、 甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。
实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结 肠癌和乳癌。
还优选治疗血液和免疫系统肿瘤的用途，优选治疗选自急性髓性白血 病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤。
可以将所公开的式I化合物与其它已知治疗剂、包括抗癌药联用。本 文所用的术语“抗癌药”涉及施用于癌症患者、旨在治疗癌症的任意物质。
本文定义的抗癌疗法可以作为单一疗法施用，或除本发明的化合物外， 还可以包括常规的手术或放疗或化疗。这类化疗可以包括如下类别抗肿瘤 药中的一种或多种：
(i)用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，如烷化剂 (例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝 基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷 替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如 蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、 伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长 春花生物碱，如长春花新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类 如泰素(taxol)和泰素帝(taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如 依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化 剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维a胺)；
(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、 屈洛昔芬和iodoxyfene(艾多昔芬)、雌激素受体减量调节剂(例如氟维司 群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH 拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林和布舍瑞林)、 孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、 Vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和 尿激酶-纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长 因子受体抗体(例如抗-erbb2-抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1-抗体 西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/ 苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨 酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代基丙氧基)喹唑 啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧 基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3- 氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))；例如血小板衍生 生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的那些(例如抗血管内皮 细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、如披露在公布的国际专利申请 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化 合物)和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白-αvβ3功能抑 制剂和血管抑素(angiostatin))；
(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4和披露在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和 WO 02/08213中的化合物；
(vii)反义疗法，例如涉及上述靶标的那些，如ISIS 2503、抗-Ras反 义物；
(viii)基因疗法手段，包括例如替代异常基因如异常p53或异常 BRCA1或BRCA2的手段；GDEPT(基因导向性酶前药疗法)手段，如使 用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些；和增加患者对化疗 或放疗耐受性的手段，如多药抗药性基因疗法；和
(ix)免疫疗法手段，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体 内手段，如使用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细 胞集落刺激因子的转染；减少T-细胞无反应性的手段；使用转染的免疫细 胞如细胞因子转染的树突细胞的手段；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的 手段；和使用抗独特型抗体的手段。
来自下表1的药物优选但非排他性地与式I化合物联用。
该类联合治疗可以借助于同时、连续或单独分配治疗中的各组分来实 现。这种类型的组合产品使用了本发明的化合物。
测定法
通过下文所述的测定法测试实施例中所述的式I化合物，发现它们具 有激酶抑制活性。其它测定法由文献已知，且可容易地由本领域技术人员 进行(例如参见Dhanabal等人，CancerRes.59：189-197；Xin等人，J.Biol. Chem.274：9116-9121；Sheu等人，AnticancerRes.18：4435-4441；Ausprunk 等人，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl.CancerInst. 52：413-427；Nicosia等人，In Vitro 18：538-549)。
Met激酶活性的测定
根据制造商的数据(Met，活性，Upstate，目录号14-526)，表达Met 激酶，目的在于在昆虫细胞中生成蛋白质(Sf21；草地夜蛾(S.frugiperda))， 随后以杆状病毒表达载体中的“N-末端6His-标记的”重组人蛋白质形式进 行亲和色谱纯化。
可以使用各种可利用的测定系统测定激酶活性。在亲近闪烁分析法 (Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)、闪板法或过滤 结合试验中，使用放射性标记的ATP(32P-ATP，33P-ATP)测定作为底物的 蛋白质或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情况下，可以检测到 减少的放射性信号或完全没有信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转 移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术可以用作测定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定方法使用特异性磷酸-抗体(Phospho-AB)。 该磷酸-抗体仅结合磷酸化底物。可以根据化学发光、使用过氧化物酶缀合 的二级抗体检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
闪板法(Met激酶)
所用的测试平板为来自珀金埃尔默公司(Perkin Eimer)的96-孔 FlashplateR微量培养板(目录号SMP200)。将下述激酶反应物吸移入测定 平板。将Met激酶和底物聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6:2:5:1)与放射性 标记的33P-ATP一起在有和无测试物质存在下、在100μl总体积中于室温 孵育3小时。使用150μl60mM EDTA溶液终止反应。在室温进一步孵育 30分钟后，抽滤上清液，每次用200μl 0.9％ NaCl溶液将各孔洗涤三次。 用闪烁测定仪(Topcount NXT，珀金埃尔默公司(Perkin Eimer))测定所结 合的放射性。
所用的完整值为不含抑制剂的激酶反应。它应大约在6000-9000cpm 范围。所用的药理学零值为0.1mM终浓度的星形孢菌素。使用RS1_MTS 程序测定抑制值(IC50)。
每个孔中的激酶反应条件：
30μl测定缓冲液
10μl含有10％ DMSO的待测底物在测定缓冲液中的溶液
10μl ATP(终浓度1μM无放射性，0.35μCi 33P-ATP)
50μl Met激酶/底物混合物在测定缓冲液中的溶液；
(10ng酶/孔，50ng pAGLT/孔)
所用的溶液：
-测定缓冲液：
50mM HEPES
3mM氯化镁
3μM正钒酸钠
3mM氯化锰(II)
1mM二硫苏糖醇(DTT)
pH＝7.5(使用氢氧化钠设定)
-终止溶液：
60mM Titriplex III(EDTA)
-33P-ATP：珀金埃尔默公司(Perkin Eimer)；
-Met激酶：Upstate，目录号14-526，储备液1μg/10μl；比活性954U/mg；
-聚-Ala-Glu-Lys-Tyr，6:2:5:1:西格玛(Sigma)公司目录号P1152
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理” 指：如果必要的话，加入水；如果必要的话，将pH调整至2-10，这取决 于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，经硫酸 钠干燥有机相，蒸发，通过硅胶色谱法和/或通过结晶纯化残余物。硅胶上 的Rf；洗脱剂:乙酸乙酯/甲醇9:1。
质谱(MS)：EI(电子碰撞离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷射离子化)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)+。
保留时间R1[min]：使用HPLC进行测定
柱：来自默克(Merck)公司的Chromolith SpeedROD，50×4.6mm2(定货号 1.515450.0001)
梯度：5.0min，t＝0min，A:B＝95:5，t＝4.4min：A:B＝25:75，T＝4.5min至 t＝5.0min:A:B＝0:100
流速：3.00ml/分钟
洗脱剂A：水+0.1M TFA(三氟乙酸)
洗脱剂B：乙腈+0.08％TFA
波长：220nm
所用的哒嗪酮类如果无法商购，那么通常按照W.J.Coates，A. McKillop，Synthesis，1993，334-342制备。
实施例1
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基) 苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A1＂)：
将163mg(0.50mmol)碳酸铯加入到104mg(0.50mmol)6-(3，5-二氟苯 基)-2H-哒嗪-3-酮和127mg(0.50mmol)3-(3-溴甲基-苯基)-5-甲基[1，2，4]噁 二唑(按照W.W.K.R.Mederski等人，Tetrahedron 55，1999，12757-12770 制备)在1ml1-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液中，将所得混悬液在室温下搅 拌18小时。将水加入到该反应混合物中，过滤出所得沉淀，用水洗涤，干 燥：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮 (＂A1＂)，为淡黄色晶体；ESI 381。
按照类似方式获得下列化合物：
实施例2
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-二甲氨基甲基-1，2，4-噁 二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A10＂)：
2.1将16.3g(50.0mmol)碳酸铯加入到10.4g(50.0mmol)6-(3-氟苯 基)-2H-哒嗪-3-酮和9.80g(50.mmol)3-(溴甲基)-苄腈在100ml DMF中的 溶液中，将所得混悬液在室温下搅拌18小时。将该反应混合物倾入水中， 抽滤出所得沉淀，用水洗涤，干燥：3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1- 基甲基]-苄腈，为无色晶体；ESI 324。
2.2将5.21g(75.0mmol)羟基氯化铵和7.59g(75.0mmol)三乙胺加入到 4.85g(15.0mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-苄腈在 10ml乙醇和3ml DMSO的混合物中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌 70小时。将所得反应混合物倾入水中，抽滤出所得沉淀，用水洗涤，干燥： 3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-N-羟基-苄脒，为无色晶体； ESI 357。
2.3将125mg(0.65mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸 盐(EDCI)和76.8mg(0.50mmol)1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)加入到 56.7mg(0.505mmol)二甲氨基乙酸在2ml DMF中的溶液中，将该反应混合 物在室温下搅拌15分钟。然后加入178mg(0.50mmol)3-[3-(3，5-二氟苯 基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-N-羟基-苄脒，将该反应混合物在室温下搅 拌3小时。将水加入到该反应混合物中，在此过程中逐渐有结晶沉淀沉积 出：3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-N-(二甲氨基乙酰氧基)- 苄脒，为黄色晶体；ESI 442。
2.4将150mg(0.34mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲 基]-N-(二甲氨基乙酰氧基)-苄脒和105mg(1.3mmol)(甲氧基羰基氨磺酰 基)-三乙基铵甜菜碱(伯吉斯试剂)在1ml THF中的溶液在80℃下搅拌18 小时。使该反应混合物在饱和碳酸氢钠溶液与二氯甲烷之间分配。经硫酸 钠干燥有机相，蒸发。用叔丁基甲基醚消化结晶残余物，抽滤，在真空中 干燥残余物。通过温热将该物质溶于4ml的0.1M氯化氢在2-丙醇中的溶 液，加入叔丁基甲基醚。抽滤出所得沉淀，用叔丁基甲基醚洗涤，在真空 中干燥：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-二甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐(＂A10＂)，为无色晶体；ESI 424。
进行类似操作得到如下化合物：
＂A34＂
盐酸盐，ESI 464，和
(通过BOC-保护的化合物)
＂A41＂
盐酸盐，ESI 450。
实施例3
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-乙氨基-1，2，4-噁二唑-3- 基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A11＂)和6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(3-二甲氨基丙 氨基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A12＂)：
将125mg(0.65mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)加入到178mg(0.50mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基 甲基]-N-羟基-苄脒在2ml DMF中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌18 小时。使该反应混合物在饱和碳酸氢钠溶液与二氯甲烷之间分配。经硫酸 钠干燥有机相，蒸发，得到EDCl在羟基-脒衍生物上的加合物，为黄色油 状物(ESI 512)。将该物质未经进一步纯化溶于2ml THF中，加入119mg (0.50mmol)(甲氧基羰基氨磺酰基)-三乙基铵甜菜碱(伯吉斯试剂)，将该混 合物在60℃下搅拌3小时。蒸发该反应混合物，通过制备型HPLC分离残 余物，得到6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-乙氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-2H-哒 嗪-3-酮，为无色晶体(ESI 410)，和6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(3-二甲氨基丙 氨基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(ESI 467)。通过溶于1N盐酸 和冷冻干燥将后者转化成盐酸盐。
＂A11＂：1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.17(t，J＝7Hz，3H)，3.33 (五重峰，J＝7Hz，2H)，5.43(s，2H)，7.14(d，J＝9.5Hz，1H)，7.36(tt，J1 ＝9Hz，J2＝2Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)， 7.66(m，2H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.95(bs，1H)，8.15(d，J＝9.5Hz， 1H)，8.42(t，J＝5Hz，1H).
＂A12＂：1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.97(m，2H)，2.76(d，J＝4Hz， 6H)，3.12(m，2H)，3.39(q，J＝6.5Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.14(d，J＝9.5 Hz，1H)，7.36(tt，J1＝9Hz，J2＝2Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55 (d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(bs，1H)， 8.16(d，J＝9.5Hz，1H)，8.56(t，J＝5Hz，1H)，9.96(bs，1H).
实施例4
或者，可以类似于如下流程制得＂A12＂：
4.1在搅拌下将1.42g(4.0mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪 -1-基甲基]-N-羟基-苄脒在2.6g三氯乙酸中的混悬液加热至85℃。滴加 2.23g(12.0mmol)三氯乙酰氯，将该混合物在94℃下搅拌18小时。使该反 应混合物冷却，在水与乙酸乙酯之间分配。再用乙酸乙酯将水相萃取两次。 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。将残余物、 即一种缓慢结晶的油与水一起搅拌，抽滤，在真空中干燥：6-(3，5-二氟苯 基)-2-[3-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮，为无色晶体； ESI 483。
4.2将652mg(2.00mmol)碳酸铯和245mg N，N-二甲基三亚甲基二胺加 入到967mg(2.00mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3- 基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮在4ml DMF中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌 过夜。向该反应混合物中加入水。抽滤出所得沉淀，在真空中干燥，使用 二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行硅胶柱色谱法。蒸发含产物的级分，使用在 2-丙醇中的0.1N盐酸将残余物转化成盐酸盐：6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(3- 二甲氨基丙氨基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐，为无色晶 体；ESI 467。
进行类似操作得到如下化合物：
6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(2-二甲氨基乙氨基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄 基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A27＂)，ESI 453；
(通过BOC-保护的化合物)
6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(哌啶-4-基氨基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-2H- 哒嗪-3-酮(＂A42＂)
盐酸盐，ESI 465；
2-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-6-(3，4，5-三氟 苯基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A43＂)
盐酸盐，ESI 497。
实施例5
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-甲基-噁唑-2-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A13＂)，ESI 380：
按照A.S.K.Hashmi等人，Org.Lett.2004，第6卷，4391-4394进行最 终的步骤。
按照类似方式获得下列化合物：
实施例6
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基) 苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A14＂)：
将326mg(1.00mmol)碳酸铯加入到222mg(3.00mmol)N-羟基乙脒在 6ml DMF中的混悬液中，将该混合物搅拌1小时。然后加入356mg (1.00mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯甲酸甲酯，将 该混合物在室温下搅拌18小时。使该反应混合物分配在水与二氯甲烷之 间。经硫酸钠干燥有机相，蒸发，通过制备型HPLC纯化：6-(3，5-二氟苯 基)-2-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A14＂)，为无色固 体；ESI 381。
实施例7
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁 二唑--2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A15＂)：
7.1将1.50g(10mmol)肼水合物加入到1.07g(3.0mmol)3-[3-(3，5-二氟 苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯甲酸甲酯在10ml乙醇和4ml二甲亚砜 的混合物中的混悬液中，将该混合物在70℃下搅拌40小时。向该反应混 合物中加入水。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，在真空中干燥。使粗产物从 2-丙醇中重结晶：3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯甲酰肼， 为无色晶体；ESI 357。
7.2将131mg(0.65mmol)甲酸三氯甲酯在3ml二噁烷中的溶液加入到 178mg(0.50mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯甲酰肼 在1ml二噁烷中的混悬液中，将该混合物在沸腾状态下加热4小时。将反 应混合物冷却，加入水。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，干燥。使用硅胶柱 与二氯甲烷/甲醇对残余物进行色谱法，得到：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-氧 代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A15＂)，为无色晶体； ESI 383；
＂A15＂的互变异构体形式：
实施例8
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氨 基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A16＂)：
8.1将142mg(0.80mmol)4-(2-异硫氰酸根合乙基)吗啉加入到287mg (0.80mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯甲酰肼在3ml 二氯甲烷中的混悬液中，将该混合物在60℃下搅拌24小时。蒸发该反应 混合物：N′-(4-吗啉-4-基-乙基-氨基硫代羰基)-3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代 -6H-哒嗪-1-基甲基]苯甲酰肼，为淡黄色油状物；ESI529。
8.2将172mg(0.54mmol)乙酸汞(II)加入到260mg(0.49mmol)N′-(4-吗 啉-4-基-乙基-氨基硫代羰基)-3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基] 苯甲酰肼在2ml甲醇中的溶液中，将该反应混合物在80℃下搅拌1.5小时。 通过硅藻土过滤该反应混合物，蒸发滤液。使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂 对残余物进行硅胶柱色谱法。使用5ml在2-丙醇中的0.1N盐酸将产物转 化成盐酸盐：6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-1，3，4-噁二唑 --2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐，为淡黄色晶体；ESI 495。
实施例9
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁 二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A17＂)：
将2.37g(30.0mmol)吡啶和1.19g(11.0mmol)氯甲酸乙酯加入到3.56g (10.0mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-N-羟基苄脒在 20ml DMF中的溶液中，将该混合物在80℃下搅拌18小时，在100℃下搅 拌24小时。向该反应混合物中加入60ml1N盐酸和水。抽滤出所得沉淀， 用水洗涤，在真空中干燥。使粗产物从异丙醇中重结晶：6-(3，5-二氟苯 基)-2-[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A17＂)， 为无色晶体；ESI 383。
实施例10
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁 二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A18＂)和6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(3-二甲 氨基-丙硫基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A19＂)：
10.1将274mg(1.49mmol)1，1-硫代羰基二咪唑和609mg(4.00mmol) 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯加入到356mg(1.00mmol)3-[3-(3，5-二氟 苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-N-羟基苄脒在8ml乙腈中的混悬液中，将 该混合物在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入16ml水，然后使 用2N盐酸中和，抽滤出所得沉淀，在真空中干燥。使粗产物从2-丙醇中 重结晶：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A18＂)，为无色晶体；ESI 399。
10.2将172mg(0.42mmol)碳酸铯和67mg(0.42mmol)(3-氯丙基)-二甲 基铵氯化物加入到140mg(0.35mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-硫代-4，5-二 氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮在1ml DMF中的溶液中，将所得 混悬液在室温下搅拌5天。向该反应混合物中加入水。过滤出所得沉淀， 使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行硅胶柱色谱法。使用5ml 0.1N在2-丙 醇中的盐酸将产物转化成盐酸盐：6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(3-二甲氨基丙 硫基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐(＂A19＂)，为无色晶体； ESI 484。
实施例11
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A20＂)和6-(3，5-二氟苯 基)-2-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮 (＂A21＂)：
将100mg(1.00mmol)1-甲基哌嗪加入到242mg(0.50mmol)6-(3，5-二 氟苯基)-2-[3-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮在1m THF中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌18小时。蒸发该反应混合物， 通过制备型HPLC分离，得到6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A20＂)甲酸盐，为无色油状物 (ESI465)，和6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A21＂)甲酸盐，为无色固体(ESI 493)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝2.22(s，3H)，2.35(m，2H)，2.43(m，2H)， 3.69(m，4H)，5.47(s，2H)，7.16(d，J＝9.5Hz，1H)，7.37(tt，J1＝9Hz，J2＝2Hz，1H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.67(m，3H)，7.99(d，J＝7.5Hz， 1H)，8.08(bs，1H)，8.15(s，1H，HCOO-)，8.17(d，J＝9.5Hz，1H)，10.05 (bs，1H).
按照类似方式获得下列化合物：
实施例12
类似于如下流程供选地制备6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1- 基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A20＂)：
12.1 将316mg(4.00mmol)吡啶和613mg(4.00mmol)磷酰氯加入到 765mg(2.00mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-氧代-4，5-氢-1，2，4-噁二唑-3-基) 苄基]-2H-哒嗪-3-酮在4ml二氯甲烷中的混悬液中，将该反应溶液在室温 下搅拌过夜。将该反应混合物加入到冰中，用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干 燥有机相，蒸发：2-[3-(5-氯-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H- 哒嗪-3-酮，为棕色油状物(ESI 401)，将其未经进一步纯化用于下列反应。
12.2 将140mg(1.40mmol)1-甲基哌嗪加入到450mg(约0.7mmol)粗 2-[3-(5-氯-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在3ml THF中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌过夜。使该反应混合物在二氯 甲烷与饱碳酸氢钠溶液之间分配。经硫酸钠干燥有机相，蒸发，使用二氯 甲烷/甲醇作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱色谱法。使用12ml在2-丙醇中 的0.1N盐酸将产物转化成盐酸盐：6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐(＂A20a＂)，为淡黄色晶 体；ESI 465；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝2.81(s，3H)，3.22(b，2H)，3.49(b，2H)， 3.62(b，2H)，4.18(b，2H)，5.42(s，2H)，7.13(d，J＝9.5Hz，1H)，7.36(tt， J1＝9Hz，J2＝2Hz，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝7.5Hz， 1H)，7.65(m，2H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.99(bs，1H)，8.15(d，J＝ 9.5Hz，1H)，10.79(bs，1H).
按照类似方式获得下列化合物：
实施例13
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-哌嗪-1-基-1，2，4-噁二唑 -3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A24＂)，ESI 451：
进行类似操作得到下列化合物：
＂A54＂
盐酸盐，ESI 469；
＂A130＂
＂A131＂
实施例14
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[4-(3-二甲氨基丙基)-5-氧 代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A25＂)：
将0.234ml(2.00mmol)3-(二甲氨基)-1-丙醇和1.0g与聚合物结合的三 苯膦加入到382mg(1.00mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-氧代-4，5-二氢 -1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮在10ml THF中的混悬液中。向该混 悬液中缓慢滴加0.393ml(2.00mmol)偶氮二甲酸二异丙酯，将该反应混合 物在室温下搅拌18小时。过滤该反应混合物，蒸发滤液，通过制备型HPLC 纯化残余物。将产物溶于25％盐酸水溶液，在真空中蒸发，冷冻干燥：6-(3，5- 二氟苯基)-2-{3-[4-(3-二甲氨基丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基]苄 基}-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐(＂A25＂)，为无色粉末；ESI 468。
进行类似操作得到化合物＂A55＂：
6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-氧代-4-哌啶-4-基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基) 苄基]-2H-哒嗪-3-酮
盐酸盐，ESI 466。
实施例15
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(1H-四唑-5-基)苄基]-2H- 哒嗪-3-酮(＂A26＂)：
将81.3mg(2.5mmol)叠氮化钠、26.7mg(0.50mmol)氯化铵和21.2mg (0.50mmol)氯化锂加入到162mg(0.50mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代 -6H-哒嗪-1-基甲基]-苄腈在1ml DMF中的溶液中，将该化合物在100℃下 搅拌18小时。将1N HCl加入到该反应混合物中。抽滤出所得沉淀，用水 洗涤，在真空中干燥：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(1H-四唑-5-基)苄基]-2H-哒嗪 -3-酮(＂A26＂)，为无色晶体；ESI 367。
实施例16
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A36＂)：
类似于C.M.Tice，Tetrahedron 57，2001，第2689页进行最终步骤。 或者，可以如下制备＂A36＂：
1.将2ml乙酸、2ml水和9g阮内镍加入到6.34g(16.7mmol)6-(3，5- 二氟苯基)-2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(制备参见合 成实施例1)在70ml甲醇中的溶液中，将该化合物在室温和大气压下氢化 21小时。过滤该反应混合物，蒸发滤液。将残余物溶于叔丁基甲基醚，加 热，使其冷却。通过抽吸出沉淀，用叔丁基甲基醚洗涤，在真空中干燥： 3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-苄脒鎓乙酸盐，为无色晶体； ESI 341。
2.将221mg(4.12mmol)氯化铵和138μl羟基丙酮加入到401mg (1.00mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苄脒鎓乙酸盐在 5ml32％氨水溶液和15ml10％氨在甲醇中的溶液的混合物中的混悬液中， 将该混合物在80℃下搅拌3天。在真空中蒸发该反应混合物，加入乙酸乙 酯，过滤该混合物。分离出有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。使用硅胶柱与 二氯甲烷/甲醇对残余物进行色谱法。合并含产物的级分，蒸发，溶于1.1 当量的在2-丙醇中的0.1N HCl中，蒸发。将残余物与叔丁基甲基醚一起搅 拌：＂A36＂，盐酸盐，为淡黄色晶体；ESI 379。
进行类似操作得到化合物6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-羟基甲基-1H-咪唑 -2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A56＂)，ESI 395，
实施例17
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑 -2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A37＂)：
按照R.Mazurkiewicz，Synthesis 1992，第941页进行环化。
实施例18
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基) 苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A38＂)，其中有两种供选的合成途径是可能的：
实施例19
类似于如下流程制得2-[3-(5-氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-6-(3，4，5-三 氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A57＂)和2-(3-{5-[甲基(1-甲基-哌啶-4-基)氨 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A58＂)：
19.1 在搅拌下将5.46g(50.0mmol)溴化氰分批加入到保持在0℃的 6.41g(50.0mmol)甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺和5.06g(50.0mmol)三乙胺在 150ml THF中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。抽滤出所 得沉淀，用叔丁基甲基醚洗涤。蒸发滤液：甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨腈， 为淡红色油状物；ESI 154。
19.2 将185mg(1.2mmol)甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨腈加入到376mg (1.00mmol)N-羟基-3-[6-氧代-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]-苄脒(按 照实施例2制备)在2ml2-甲氧基乙醇中的混悬液中，将该反应混合物在120 ℃的温度下搅拌3天。使该反应混合物冷却，抽滤，用二氯甲烷洗涤残余 物。在真空中干燥残余物：2-[3-(5-氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-6-(3，4，5- 三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A57＂)，为淡红色晶体；ESI400。
向滤液中加入水。分离出有机相，用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，蒸 发。使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱色谱法。蒸发含产 物的级分，使用在2-丙醇中的0.1N HCl转化成盐酸盐。将该盐酸盐溶于水， 过滤，将滤液冷冻干燥：2-(3-{5-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1，2，4-噁二唑 -3-基}苄基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐(＂A58＂)，为淡黄色冻 干物；ESI 511。
按照类似方式获得下列化合物：
实施例20
类似于如下流程制得2-[3-(5-氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-6-(3，5-二氟 苯基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A72＂)、6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(甲基-哌啶-4-基-氨 基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A73＂)和6-(3，5-二氟苯 基)-2-(3-{5-[甲基-(1-甲基哌啶-4-基)-氨基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-2H-哒 嗪-3-酮(＂A46＂；供选的制备)：
20.1在搅拌下将8.74g(80.0mmol)溴化氰分批加入到保持在0℃的 17.1g(80.0mmol)1-Boc-4-甲氨基哌啶和11.1ml(80.0mmol)三乙胺在160ml THF中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。抽滤出所得沉淀， 用叔丁基甲基醚洗涤。蒸发滤液。使残余物、即一种缓慢结晶的油与石油 醚一起沸腾，冷却。抽滤出沉淀，用石油醚洗涤，在真空中干燥：4-(氰基 甲氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色晶体；ESI 240。
将4.31g(18.0mmol)4-(氰基甲氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯加入到5.35g (15.0mmol)N-羟基-3-[6-氧代-3-(3，5-二氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]-苄脒(制 备参见实施例2)在30ml 2-甲氧基乙醇中的混悬液中，将该反应混合物在 120℃的温度下搅拌3天。使该反应混合物冷却，抽滤，用二氯甲烷洗涤残 余物。在真空中干燥残余物：2-[3-(5-氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-6-(3，5- 二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A72＂)，为淡红色晶体；ESI 382。
将二氯甲烷和1N HCl加入到滤液中。分离出有机相，用1N NaOH和 水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。使用叔丁基甲基醚作为洗脱剂对残余物进 行硅胶柱色谱法：4-[(3-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-苯 基}-1，2，4-噁二唑--5-基)-甲基-氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为浅棕色油状物； ESI 579。
将2ml在二噁烷中的4N HCl加入到1.25g(2.17mmol)4-[(3-{3-[3-(3，5- 二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-苯基-1.2，4-噁二唑--5-基)-甲基-氨基]- 哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml在二噁烷中的溶液中，将该混合物在室温下保持 3小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯。分离出有机相。使用1N NaOH将水相调整至pH14，用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥有机相， 蒸发：6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(甲基-哌啶-4-基-氨基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄 基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A73＂)，为淡黄色晶体；ESI479。
将848mg(4.0mmol)三乙酰氧基硼氢化钠加入到450mg(0.93mmol) ＂A73＂在1.8ml 37％甲醛水溶液中的混悬液中，将该混合物在室温下搅拌2 天。向该反应混合物中依次加入饱和碳酸氢钠水溶液和15％氢氧化钠水溶 液，然后用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机相，蒸发。使用二氯甲烷/ 甲醇作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱色谱法：6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{5-[甲 基-(1-甲基哌啶-4-基)-氨基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-2H-哒嗪-3-酮 (＂A46＂)，为无色晶体；ESI 493。
进行类似操作得到＂A74＂，盐酸盐，ESI 537，
实施例21
类似于如下流程制得2-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基] 苄基}-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A75＂)：
21.1在搅拌下将712mg(6.30mmol)氯乙酰氯在1ml二氯甲烷中的溶 液滴加到1.13g(3.00mmol)N-羟基-3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪 -1-基甲基]-苄脒和1.05ml(7.54mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷中的混悬液 中。将该反应混合物在室温下搅拌5天。用二氯甲烷稀释该混合物，用1N NaOH、1N HCl和水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，蒸发。使用石油醚/乙酸 乙酯作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱色谱法：2-[3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑 -3-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮，为淡黄色固体；ESI 433。
21.2将100mg(1.00mmol)1-甲基哌嗪加入到216mg(0.50mmol) 2-[3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在 2ml THF中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌18小时。使该反应混合 物在二氯甲烷与水之间分配。经硫酸钠干燥有机相，蒸发。使残余物与叔 丁基甲基醚一起沸腾，冷却，抽滤。用叔丁基甲基醚洗涤残余物，在真空 中干燥，溶于10ml在2-丙醇中的0.1N盐酸。一段短时间后，沉淀沉积出。 抽滤出沉淀，用叔丁基甲基醚洗涤，在真空中干燥：2-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1- 基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A75＂) 盐酸盐，为无色晶体；ESI 497。
实施例22
按照S.Kitamura等人，Chem.Pharm.Bull.49(3)，268-277(2001)，由 2-[3-(5-氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和三 氟乙酸酐制备2-[3-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯 基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A76＂)；ESI 453。
实施例23
按照C.Ainsworth等人，J.Med.Chem.10，208(1967)，由2-[3-(5-氨基 -1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和原甲酸三乙酯 制备2-(3-1，2，4-噁二唑-3-基苄基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮 (＂A77＂)；ESI 385。
实施例24
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-((S)-5-羟基甲基-2-氧代-噁 唑烷-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A78＂)：
24.1将0.138ml(2.00mmol)(R)-缩水甘油加入到627mg(2.00mmol) 2-(3-氨基苄基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮(通过6-(3，5-二氟苯基)-2H- 哒嗪-3-酮与3-硝基苄基溴按照与实施例1中类似的方式反应，随后使用阮 内镍作为催化剂进行氢化制备)在4ml2-甲氧基乙醇中的溶液中，将该混合 物在120℃下加热18小时。将水加入到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯 萃取。经硫酸钠干燥有机相，蒸发。使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂对残余 物进行硅胶柱色谱法：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-((S)-2，3-二羟基丙氨基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮，为无色油状物；ESI388。
将7.0mg(0.06mmol)叔丁醇钾加入到394mg(1.02mmol)6-(3，5-二氟苯 基)-2-[3-((S)-2，3-二羟基-丙氨基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮在3ml碳酸二乙酯中的 溶液中，将该混合物在110℃下搅拌3小时。将水加入到该反应混合物中， 然后用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相，蒸发。使用石油醚/乙酸乙酯 作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱色谱法：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-((S)-5-羟基 甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A78＂)，为淡黄色晶体；ESI 414。
进行类似操作得到化合物6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-((R)-5-羟基甲基-2-氧 代-噁唑烷-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A79＂)，ESI 414。
实施例25
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A80＂)：
25.1将0.155ml(1.50mmol)氯甲酸2-氯乙基酯加入到313mg (1.00mmol)2-(3-氨基苄基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在4ml甲苯中的 混悬液中，将该混合物在110℃下搅拌18小时。使该混合物冷却，抽滤出 所得沉淀，用叔丁基甲基醚洗涤，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂对残余物 进行硅胶柱色谱法：{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-苯基} 氨基甲酸2-氯乙基酯，为无色晶体；ESI 420。
将579mg(1.78mmol)碳酸铯加入到373mg(0.89mmol){3-[3-(3，5-二氟 苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-苯基}氨基甲酸2-氯乙基酯在4ml乙腈中 的溶液中，将所得混悬液在室温下搅拌18小时。过滤该反应混合物，用乙 腈洗涤残余物。蒸发滤液：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A80＂)，为无色晶体；ESI 384。
实施例26
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A81＂)：
在冷却下将227μl(1.44mmol)偶氮二甲酸二乙酯滴加到200mg (0.96mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮、296mg(1.44mmol)[3-(2-甲基 噻唑-4-基)-苯基]甲醇和378mg(1.44mmol)三苯膦在25ml THF中的溶液 中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，蒸发，通过制备型HPLC对 残余物进行色谱法：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)苄基]-2H-哒 嗪-3-酮(＂A81＂)，为无色晶体；ESI 396。
进行类似操作得到如下化合物：
6-(3-氰基苯基)-2-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A82＂)， ESI 385；
6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(1H-咪唑-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A83＂)，ESI 365(所用的[3-(1H-咪唑-2-基)-苯基]甲醇通过对3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲 酯进行氢化铝锂还原制得，所述[3-(1H-咪唑-2-基)-苯基]甲醇通过对3-(1H- 咪唑-2-基)苯甲酸甲酯按照与T.Mano等人，Bioorg.Med.Chem.11(18)， 3879(2003)类似的方式制得)。
实施例27
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-甲基-噻唑-2-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A84＂)和6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-甲基-4，5-二氢-噁唑-2- 基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A85＂)：
将498mg(2.60mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐加 入到685mg(2.00mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯 甲酸和156μl(2.00mmol)1-氨基丙烷-2-醇在4ml DMF中的溶液中，将该混 合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物加入到1N HCl中，抽滤出所 得沉淀，用水洗涤。在真空中干燥残余物：3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H- 哒嗪-1-基甲基]-N-(2-羟丙基)苯甲酰胺，为无色晶体；ESI 400。
将126mg(0.32mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲 基]-N-(2-羟丙基)苯甲酰胺在3ml二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃，在搅拌 下加入46μl(0.35mmol)二乙氨基三氟化硫。将该反应混合物在-78℃下搅拌 1小时。然后加入34.8mg(0.25mmol)碳酸钾，将该反应混合物温至室温， 在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲 烷。分离出有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂 对残余物进行硅胶柱色谱法：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-甲基-4，5-二氢-噁唑 -2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A85＂)，为无色固体；ESI 382。
将4.0g15％戴斯-马丁过碘烷在二氯甲烷中的溶液加入到280mg (0.70mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-N-(2-羟丙基)苯 甲酰胺在5ml二氯甲烷中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌1小时。向 该反应混合物中加入5ml水、5ml饱和碳酸氢钠溶液和15ml 10％硫代硫酸 钠水溶液。在室温下将该混合物搅拌2小时后，抽滤出所得沉淀。分离出 滤液的有机相，经硫酸钠干燥，蒸发：3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪 -1-基甲基]-N-(2-氧代-丙基)苯甲酰胺，为无色晶体；ESI 398。
将119mg(0.30mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲 基]-N-(2-氧代-丙基)苯甲酰胺和60.7mg(0.15mmol)2，4-双(4-甲氧基苯 基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫杂磷杂环丁烷(劳森试剂)在3ml甲苯中的混悬 液在110℃下加热18小时。使该混合物冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液和二 氯甲烷。分离出有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。使用二氯甲烷/甲醇作为洗 脱剂对残余物进行硅胶柱色谱法：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-甲基-噻唑-2-基) 苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A84＂)，为淡黄色固体；ESI 396。
进行类似操作得到化合物6-(3-氯苯基)-2-[3-(5-甲基噻唑-2-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A86＂)，ESI 394。
实施例28
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-哌啶-4-基-噁唑-2-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A87＂)和6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基)-噁 唑-2-基]苄基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A88＂)：
28.1 将484mg(3.16mmol)1-羟基苯并三唑水合物和786mg (4.10mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到1.08g (3.16mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯甲酸和771mg (3.16mmol)4-(2-氨基-1-羟乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(按照WO00/59502或 WO2006/019768制备)在20ml DMF中的溶液中，将该混合物在室温下搅 拌18小时。向该反应混合物中加入水。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，在真 空中干燥：4-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯甲酰氨 基}-1-羟乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；ESI 569。
28.2 将16.7g 15％戴斯-马丁过碘烷在二氯甲烷中的溶液加入到1.14g (2.00mmol)4-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯甲酰氨 基}-1-羟乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在15ml二氯甲烷中的溶液中，将该混合 物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入15ml水、15ml饱和碳酸 氢钠溶液和15ml 10％硫代硫酸钠水溶液。在室温下将该混合物搅拌2小 时后，抽滤出所得沉淀。分离出滤液的有机相，经硫酸钠干燥，蒸发： 4-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯甲酰氨基}-乙酰基)- 哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI 567。
28.3 将453mg(0.8mmol)4-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1- 基甲基]苯甲酰氨基}-乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和381mg(1.60mmol)(甲 氧基羰基氨磺酰基)三乙基铵甜菜碱(伯吉斯试剂)在5ml THF中的溶液在 60℃下加热18小时。使该反应混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之 间分配。经硫酸钠干燥有机相，蒸发，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂对残 余物进行硅胶柱色谱法：4-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲 基]-苯基}-噁唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色晶体；ESI 549。
28.4 将237mg(0.43mmol)4-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪 -1-基甲基]-苯基}-噁唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1.5ml在二噁烷中的 4N HCl，保持在室温下18小时。抽滤出所得沉淀，用二噁烷和叔丁基甲 基醚洗涤，在真空中干燥：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-哌啶-4-基-噁唑-2-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A87＂)盐酸盐，为无色晶体；ESI 449；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.84(m，2H)，2.16(m，2H)，3.03(m，2H)， 3.16(m，1H)，3.32(m，2H)，5.43(s，2H)，7.12(s，1H)，7.15(d，J＝10Hz， 1H)，7.36(tt，J1＝9.5Hz，J2＝2Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.66(m，2H)，7.88 (m，1H)，7.99(s，1H)，8.16(d，J＝10Hz，1H)，8.72(m，1H)，9.00(m，1H).
28.5 将148mg(0.66mmol)三乙酰氧基硼氢化钠加入到80.3mg (0.17mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-哌啶-4-基-噁唑-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3- 酮盐酸盐在1.5ml 37％甲醛水溶液中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌 18小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液和15％氢氧化钠水溶 液，然后用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机相，蒸发。使残余物与叔丁 基甲基醚一起沸腾，使其冷却，抽滤，在真空中干燥：6-(3，5-二氟苯 基)-2-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基)-噁唑-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A88＂)，为无 色晶体；ESI 463；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.63(m，2H)，1.94(m，2H)，1.99(m，2H)， 2.18(s，3H)，2.72(m，1H)，2.78(m，2H)，5.42(s，2H)，7.00(d，J＝1Hz， 1H)，7.14(d，J＝10Hz，1H)，7.35(tt，J1＝9.5Hz，J2＝2Hz，1H)，7.50 (m，2H)，7.66(m，2H)，7.86(m，1H)，7.99(s，1H)，8.15(d，J＝10Hz， 1H).
按照类似方式制备下列化合物：
2-[3-(5-哌啶-4-基-噁唑-2-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮 (＂A89＂)，ESI 467，
2-[3-(5-哌啶-4-基-噁唑-2-基)苄基]-6-(3-氯苯基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A90＂)，
实施例29
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-哌啶-4-基-噻唑-2-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A91＂)和6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基)-噻 唑-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A92＂)：
29.1 将1.90g(3.36mmol)4-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1- 基甲基]苯甲酰氨基}-乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和681mg(1.68mmol)2，4- 双(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫杂磷杂环丁烷(劳森试剂)在6ml 甲苯中的混悬液在110℃下加热18小时。使该混合物冷却，加入饱和碳酸 氢钠溶液和二氯甲烷。分离出有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。使用二氯甲 烷/甲醇作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱色谱法：4-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯 基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-苯基}-噻唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为棕 黄色油状物；ESI 565。
29.2 将1.13g(0.43mmol)4-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1- 基甲基]-苯基}-噻唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于12ml在二噁烷中的4N HCl，在室温下保持搅拌18小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯。 分离出有机相。用15％氢氧化钠水溶液调节水相ph呈碱性，用乙酸乙酯 萃取。经硫酸钠干燥有机相，蒸发。使用二氯甲烷/甲醇对残余物进行硅胶 柱色谱法：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-哌啶-4-基-噻唑-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3- 酮(＂A91＂)，为淡黄色晶体；ESI 465；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.54(m，2H)，1.94(m，2H)，2.65(m，2H)， 3.04(m，3H)，5.43(s，2H)，7.15(d，J＝10Hz，1H)，7.36(tt，J1＝9.5Hz，J2 ＝2Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.66(m，3H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.96(s， 1H)，8.16(d，J＝10Hz，1H).
类似于实施例28.5，使6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-哌啶-4-基噻唑-2-基) 苄基]-2H-哒嗪-3-酮与甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠反应，得到6-(3，5-二氟苯 基)-2-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基)-噻唑-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A92＂)，ESI 479。
按照类似方式获得下列化合物：
2-[3-(5-哌啶-4-基-噻唑-2-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮 (＂A93＂)甲酸盐，ESI 483；
6-(3-氯苯基)-2-[3-(5-哌啶-4-基-噻唑-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A94＂) 甲酸盐，ESI 464；
6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-哌啶-3-基-噻唑-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮 (＂A96＂)盐酸盐，ESI 465；
2-[3-(5-氮杂环丁烷-3-基-噻唑-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3- 酮(＂A97＂)
6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-哌啶-4-基甲基-噻唑-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮 (＂A98＂)三氟盐酸盐，ESI 479；
6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-2-基}苄 基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A99＂)盐酸盐，ESI 523；
6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-噻唑-2-基]苄基}-2H- 哒嗪-3-酮(＂A99a＂)；
6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-吡咯烷-2-基-噻唑-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮 (＂A100＂)。
实施例30
类似于如下流程制得6-(3-氯苯基)-2-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻 唑-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A95＂)：
30.1 将3.44g(41.7mmol)氢硫化钠水合物和4.57g二乙基氯化铵加入到 4.56g(13.9mmol)3-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苄腈在10ml DMF中的溶液中，将所得混悬液在55℃下和在氮气环境中搅拌18小时。 在混合物冷却至室温后，加入30ml水。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，在 真空中干燥：3-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]硫代苯甲酰胺，为 黄色晶体；ESI 356。
30.2 在搅拌下将3.97g(10.6mmol)3-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1- 基甲基]硫代苯甲酰胺和1.55g(13.8mmol)氯代丙二醛在22ml丙酮中的混 悬液在沸腾下加热5小时。蒸发该反应混合物，在真空中干燥残余物： 2-{3-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-苯基}-噻唑-5-甲醛，为棕色玻 璃状物，将其未经进一步纯化用于随后的反应；ESI 408。
30.3 将60mg(1.0mmol)乙酸和320mg(1.51mmol)三乙酰氧基硼氢化 钠加入到527mg(约1.0mmol)粗2-{3-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲 基]-苯基}-噻唑-5-甲醛和128mg(1.3mmol)1-甲基哌嗪在4ml二氯甲烷中的 溶液中，将该混合物在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入1N NaOH，分离出有机相。经硫酸钠干燥有机相，蒸发。使用二氯甲烷/甲醇 作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱色谱法：6-(3-氯苯基)-2-{3-[5-(4-甲基-哌嗪 -1-基甲基)-噻唑-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A95＂)，为赭石黄晶体；ESI 493。
按照类似的方式制备下列化合物：
6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]苄基}-2H- 哒嗪-3-酮(＂A101＂)，ESI 494；
6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-吗啉-4-基甲基-噻唑-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮 (＂A102＂)，ESI 481。
实施例31
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A103＂)：
将60μl氯丙酮加入到179g(0.50mmol)3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H- 哒嗪-1-基甲基]硫代苯甲酰胺在3ml乙醇中的溶液中，将该混合物在沸腾 下加热5小时。蒸发该反应混合物，使用二氯甲烷/甲醇对残余物进行硅胶 柱色谱法：6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮 (＂A103＂)，为淡黄色固体；ESI 396。
进行类似操作得到下列化合物：
6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-噻唑-2-基苄基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A104＂)，ESI 382。
实施例32
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[1-(2-哌啶-1-基-乙 基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A105＂)：
进行类似操作得到化合物6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[1-(2-吗啉-4-基-乙 基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A106＂)，ESI 479。
实施例33
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-异 噁唑-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A107＂)：
实施例34
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻 二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A108＂)，ESI 399：
实施例35
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-1，2，4-噻二唑-3-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(＂A109＂)：
进行类似操作得到化合物6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)- 哌嗪-1-基]-1，2，4-噻二唑-3-基}苄基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A109a＂)，盐酸盐，ESI 525
实施例36
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-[3-(5-吗啉-4-基甲基噁唑-2-基) 苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A110＂)，ESI 465：
实施例37
类似于如下流程制得6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{5-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-2H-哒嗪-3-酮(＂A111＂)：
37.1 将1.77g(18.0mmol)二乙基氰胺加入到5.35g(15.0mmol)N-羟基 -3-[6-氧代-3-(3，5-二氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苄脒在30ml 2-甲氧基乙醇 中的混悬液中，将该混合物在120℃的温度下搅拌18小时。使该反应混合 物冷却，抽滤，用二氯甲烷洗涤残余物。在真空中干燥残余物：2-[3-(5-氨 基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮，为淡红色晶体； ESI 382。
37.2 将1.14ml(9.00mmol)三甲基氯硅烷加入到381mg(1.00mmol) 2-[3-(5-氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在5ml 二氯甲烷中的混悬液中。于室温在搅拌下向该混悬液中缓慢滴加865mg (3.00mmol)四丁基亚硝酸铵在3ml二氯甲烷中的溶液。在室温下将该反应 混合物搅拌16小时后，将其过滤。使滤液在碳酸氢钠稀溶液与二氯甲烷之 间分配。经硫酸钠干燥有机相，蒸发，得到粗的2-[3-(5-氯-1，2，4-噁二唑-3- 基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮，为淡黄色油状物，将其未经进一 步纯化用于下一步反应；ESI 401。
37.3 将63.3mg(0.49mmol)羟乙基哌嗪和39mg(0.40mmol)三乙胺加 入到260mg(约0.32mmol)粗的2-[3-(5-氯-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-6-(3，5- 二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在1ml THF中的溶液中，将该混合物在室温下搅 拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯。分离出水 相，用水将有机相洗涤两次，经硫酸钠干燥，蒸发。通过制备型HPLC纯 化残余物。将0.3ml 1N HCl加入到含产物的级分中，冷冻干燥该混合物： 6-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{5-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄 基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐，为无色晶体；ESI 496。
按照类似方式获得下列化合物：
实施例38
类似于如下流程制得4-(3-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲 基]-苯基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-吗啉-3-酮(＂A117＂)：
38.1 将252mg(1.60mmol)(2-氯乙氧基)乙酰氯加入到381mg (1.00mmol)2-[3-(5-氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪 -3-酮在2ml甲苯中的混悬液中，将该混合物在110℃的温度下搅拌40小时。 使该反应混合物冷却，用石油醚稀释，抽滤。使残余物从乙腈中重结晶：2-(2- 氯乙氧基)-N-(3-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-苯 基}-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酰胺，为赭石黄晶体；ESI 502。
38.2 将390mg(0.70mmol)2-(2-氯乙氧基)-N-(3-{3-[3-(3，5-二氟苯 基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-苯基}-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酰胺(约90％)和 228mg(0.70mmol)碳酸铯在2ml乙腈中的混悬液在室温下搅拌18小时。向 该反应混合物中加入水，抽滤出所得沉淀。干燥残余物，从乙腈中重结晶： 4-(3-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-苯基-1，2，4-噁二唑-5- 基)-吗啉-3-酮，为无色晶体；ESI 466。
实施例39
类似于如下流程制得6-(3-氯苯基)-2-[3-(5-甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A118＂)：
将203mg(0.51mmol)3-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]-N-(2- 羟基-丙基)苯甲酰胺(类似于实施例27制得)和106mg(0.261mmol)2，4-双 -(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷(劳森试剂)在2ml 甲苯中的混悬液在沸腾状态下加热18小时。使该反应混合物在饱和碳酸氢 钠溶液与二氯甲烷之间分配。经硫酸钠干燥有机相，蒸发。通过制备型 HPLC纯化残余物：6-(3-氯苯基)-2-[3-(5-甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基)苄 基]-2H-哒嗪-3-酮，为黄色固体；ESI 396。
实施例40
类似于如下流程制得6-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3，5-二氟苯基]-2-[3-(5- 甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(＂A119＂)：
在氩气环境中将40.3mg(1.01mmol)氢化钠(在石蜡油中60％)加入到 200mg(0.50mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑--3-基)苄基]-6-(3，4，5-三氟苯 基)-2H-哒嗪-3-酮在10ml DMF中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌10 分钟。然后加入118μl(1.01mmol)3-(二甲氨基)-1-丙醇，将该混合物在室 温下搅拌3小时。将该反应混合物加入到水中，用乙酸乙酯萃取。经硫酸 钠干燥有机相，蒸发，通过制备型HPLC纯化：6-[4-(3-二甲氨基-丙氧 基)-3，5-二氟苯基]-2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮三氟 乙酸盐，为无色玻璃状物；ESI482。
按照类似方式获得下列化合物：
药理学数据
Met激酶抑制
表1：
IC50：10nM-1μM＝A
1μM-10μM＝B
>10mM＝C
下列实施例涉及药剂：
实施例A：注射小瓶剂
使用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升重蒸馏 水中的溶液调节至pH6.5，无菌过滤，转入注射小瓶中，在无菌条件下冷 冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶剂包含5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔 化，倾入塑模中，使其冷却。每粒栓剂包含20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12 H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中制备溶液剂。将pH调节至6.8， 将该溶液补足至1升，通过照射灭菌。该溶液剂可以以滴眼液形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按照常规方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、 0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片包含10mg 活性成分。
实施例F：糖锭剂
按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马 铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣层包衣。
实施例G：胶囊剂
按照常规方式将2kg式I的活性成分导入硬明胶胶囊，使得每粒胶囊 包含20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分在60升重蒸馏水中的溶液过滤灭菌，转入安瓿， 在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿剂包含10mg活性 成分。
机译： 2-（杂环基苄基）哒嗪酮衍生物
机译： 2-（杂环基苄基）-哒嗪酮衍生物
机译： 2-（杂环基苄基）哒嗪酮衍生物
