包含双环化合物的药物组合物和使所述双环化合物稳定的方法

摘要

本发明公开了一种使具有药物活性的式(I)的双环化合物稳定的方法和依照该方法获得的组合物，所述方法包括以下步骤：将所述化合物和多元醇和/或非甘油酯的脂肪酸酯混合。另外，还公开了一种式(I)的化合物的软明胶胶囊制剂，所述软明胶胶囊制剂通过将所述化合物加入包含明胶和多元醇增塑剂的胶囊壳中得到。

说明书

发明领域

本发明涉及一种使治疗有效的双环化合物稳定的方法和一种双环前列腺素化合物的软明胶胶囊制剂。

技术背景

本发明人发现了双环化合物，例如

7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并[b]吡喃-5-基]庚酸可用于治疗或预防便秘，并且所述化合物的稳定性可以通过将其与甘油酯一起混合得到提高(参考WO2001/027099(USP6,583,174)和WO2002/020007(USP6,414,016和6,610,732)，将上述参考文献的内容通过引用结合到本文中。

目前为止，还未有关于非甘油酯的溶剂如何影响双环化合物的稳定性的报导。

发明概述

本发明的一个目的是提供一种用于提高具有治疗活性的双环前列腺素化合物的稳定性的方法。本发明的另一个目的是提供一种所述双环化合物的口服给药制剂，所述制剂具有优异的自身稳定性。

因此，本发明提供一种组合物，所述组合物包含式(I)的双环化合物、多元醇和/或非甘油酯的脂肪酸酯，

结构式(I)中，A是-CH₂OH、-COCH₂OH、-COOH或其功能化衍生物(functional derivative)；

X₁和X₂是氢、低级烷基或卤素；

V₁和V₂是碳或氧；

W₁和W₂是

或

其中，R₄和R₅是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或(低级)羟烷基，条件是R₄和R₅不同时是羟基或低级烷氧基；

Z是碳、氧、硫或氮；

R₁是饱和或不饱和的二价低级-中级脂族烃残基，所述基团未取代或被卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代；

R₂是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基；低级环烷基；低级环烷氧基；芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；所述饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基未取代或被卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、低级环烷基、低级环烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；并且

R₃是氢、低级烷基、低级环烷基、芳基或杂环基。

本发明的另一个方面提供了一种使上述双环化合物稳定的方法，所述方法包括：将所述化合物溶解于多元醇和/或非甘油酯的脂肪酸酯中。

本发明还提供了一种上述双环化合物的软明胶胶囊制剂，所述制剂包含：

包含明胶和作为增塑剂的多元醇的软明胶胶囊壳，和

包含式(I)的双环化合物和可药用载体的混合物，所述混合物装填于壳中。

本发明进一步提供了一种使式(I)的双环化合物稳定的方法，所述方法包括：

将所述双环化合物分散或混合于可药用载体中以制备液体混合物，并且将所得液体混合物加入软明胶胶囊，所述软明胶胶囊的壳含有明胶和作为增塑剂的多元醇。

优选实施方案的详细描述

在上述式(I)中，在R₁和R₂的定义中的“不饱和”包括单独(isolatedly)、分离(separately)或连续(serially)存在于主链和/或侧链的碳原子间的至少一个或多个双键和/或三键。根据常规命名法，通过标记两个位置中的较小编号表示在两个相连位置之间的不饱和键，通过对两个位置都作标记表示在两个不相连(distal)位置之间的不饱和键。

术语“低级或中级脂族烃”是指具有1至14个碳原子的直链或支链烃基(对于侧链，优选1至3个碳原子)，对于R1优选1至10个碳原子，特别优选2至8个碳原子，对于R2优选1至10个碳原子，特别优选1至8个碳原子。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。特别优选氟。

除非另有说明，否则术语“低级”包括具有1至6个碳原子的基团。

术语“低级烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。

术语“低级烷氧基”是指低级烷基-O-基，其中低级烷基同上定义。

术语“(低级)羟烷基”是指被至少一个羟基取代的上述定义的低级烷基，如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。

术语“低级链烷酰氧基”是指由结构式RCO-O-表示的基团，其中RCO-是通过氧化上述定义的低级烷基形成的酰基，如乙酰基。

术语“低级环烷基”是指通过环化上述定义、但含3个以上碳原子的低级烷基形成的环基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“环烷氧基”是指低级-环烷基-O-基团，其中低级环烷基同上定义。

术语“芳基”可包括未取代或取代的芳族烃环(优选单环基团)，例如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基。所述取代基的例子有卤素原子和卤代(低级)烷基，其中卤素和低级烷基同上定义。

术语“芳氧基”是指由结构式ArO-表示的基团，其中Ar是上述定义的芳基。

术语“杂环基”可包括单环至三环的基团，优选单环杂环基团，所述单环杂环基团是5至14元环，优选5至10元环，其具有任选取代的碳原子和1至4个、优选1至3个选自氮、氧和硫的1或2种杂原子。杂环基团的例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基(furazanyl)、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶-1-基、哌嗪基(piperazinyl)、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在此情况下的取代基的例子包括卤素和卤代低级烷基，其中卤素和低级烷基同上定义。

术语“杂环氧基”是指由结构式HcO-表示的基团，其中Hc是上述定义的杂环基。

A的“功能化衍生物”包括盐(优选可药用的盐)、醚、酯和酰胺。

合适的“可药用的盐”包括常规使用的无毒盐，例如，与无机碱所成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铵盐，或者与有机碱所成的盐，例如胺盐(例如甲胺盐、二甲胺盐、环己胺盐、苯甲胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲氨基)乙烷盐、单甲基-单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐及其类似物。这些盐可以通过常规方法，例如从相应的酸和碱或利用盐交换(salt interchange)制备。

醚的例子包括烷基醚，例如，低级烷基醚，例如甲醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异丁醚、仲丁醚、叔丁醚、戊醚和1-环丙基乙醚；和中级或高级烷基醚，例如辛醚、二乙基己醚、十二烷基醚和十六烷基醚；不饱和醚，例如油烯基醚(oleyl ether)和亚麻基醚(lionlenyl ether)；低级烯基醚，例如乙烯基醚和烯丙基醚；低级炔基醚，例如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚，例如羟乙基醚和羟基异丙醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，例如甲氧基甲醚和1-甲氧基乙醚；任选取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水杨基醚(salicyl ether)、3，4-二-甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和芳(低级)烷基醚，例如苯甲基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。

酯的例子包括脂族酯，例如，低级烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、仲丁酯、叔丁酯、戊酯和1-环丙基乙酯；低级烯基酯，例如乙烯酯和烯丙酯；低级炔基酯，例如乙炔酯和丙炔酯；羟基(低级)烷基酯，例如羟基乙酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，例如甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯；和任选取代的芳基酯例如，苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、水杨基酯、3，4-二-甲氧基苯酯和苯甲酰氨基苯酯；和芳基(低级)烷基酯，例如苯甲酯、三苯基甲酯和二苯甲基酯。

酰胺的例子有单-或二-低级烷基酰胺，例如甲酰胺、乙酰胺、二甲酰胺、二乙酰胺；芳基酰胺，例如N-(某)酰苯胺(anilide)和N-某酰基甲苯胺(toluidide)；和烷基-或芳基-磺酰胺(sulfonylamides)，例如甲磺酰胺(methylsulfonylamide)、乙磺酰胺(ethylsulfonyl-amide)和甲苯磺酰胺(tolylsulfonylamide)。

A优选是-COOH、-CH₂OH或其可药用的盐、酯、醚或酰胺。

优选的X₁和X₂的组合为X₁和X₂中的至少一个是卤素，更优选二者都是卤素，特别是氟。

优选的W₁是＝O，或者其中的R₄和R₅中的一个是氢，另一个是羟基。

优选的W₂为其中的R₄和R₅都是氢。

优选的Z是氧。

优选的R₁是未取代的饱和或不饱和的二价低级-中级脂族烃残基。其可优选具有1至10个碳原子，更优选具有2至8个碳原子。

R₁的例子包括例如以下的基团：

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，

-CH₂-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-，

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH＝CH-，

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-，

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-，

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-，

-CH₂-CH＝CH-CH₂-O-CH₂-，

-CH₂-C≡C-CH₂-O-CH₂-，

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，

-CH₂-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH＝CH-，

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-，

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，

-CH₂-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH＝CH-，

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，和

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-.

优选的R₂是饱和或不饱和的二价低级-中级脂族烃残基。其可优选具有1至10个碳原子，更优选具有1至8个碳原子。

优选的R₃是氢。

根据本发明，所述双环化合物不仅包含上式(I)的化合物，还包含其光学异构体、立体异构体和互变异构体。

已知具有下述结构式(互变异构体II)的双环化合物可与其互变异构体：13，14-二氢-15-酮-前列腺素化合物(互变异构体I)平衡(US5,166,174、5,225,439、5,284,858、5,380,709、5,428,062和5,886,034，将上述参考文献的内容通过引用结合到本文中)。

互变异构体I

互变异构体II

认为在X₁和/或X₂上的卤素原子促进双环的环化，例如下述的化合物1或2。另外，在无水的情况下，上述互变异构体主要以双环化合物的形式存在。在水介质中，认为水分子与例如烃链上的酮基产生氢键，由此妨碍双环的环化。双环/单环结构可能以例如在D₂O中为6:1，在CD₃OD-D₂O中为10:1，在CDCl₃中为96:4的比例存在。因此，本发明的优选实施方案是组合物中双环形式以双环/单环至少为50:50，更优选90:10，或者甚至大到几乎全为双环化合物的比例存在。在本发明中存在100％的双环化合物。

本发明优选的化合物的实施方案包括下述的化合物1和2：

化合物1：

7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并[b]吡喃-5-基]庚酸

化合物2：

7-{(4aR，5R，7aR)-2-[(3S)-1，1-二氟-3-甲基戊基]-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并[b]吡喃-5-基}庚酸

本发明的化合物具有某些药理活性，例如可用于治疗便秘。参考WO2001/027099(US6,583,174)和WO2002/020007(US6,414,016和6,610,732)。

使用在WO2001/027099(US6,583,174)、WO2002/020007(US6,414,016和6,610,732)、US5,073,569、5,166,174、5,221,763、5,212,324、5,739,161和6,242,485中公开的方法可以制备得到用于本发明的某些双环化合物，将上述参考文献的内容通过引用结合到本文中。

本发明的药物组合物包含式(I)的双环化合物和多元醇和/或非甘油酯的脂肪酸酯。

用于本发明的多元醇是具有2以上羟基的醇，优选使用具有2个或3个羟基的多元醇，例如甘油、聚乙二醇和丙二醇。

用于本发明的非甘油酯的脂肪酸酯是脂肪酸和非甘油的醇形成的酯。构成脂肪酸酯的脂肪酸优选为中级或高级链脂肪酸，其至少具有C6的碳原子，更优选具有C6-24的碳原子，例如己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕榈烯酸(C16)、硬脂酸(C18)、油酸(C18)、亚油酸(C18)、亚麻酸(C18)、蓖麻油酸(C18)和花生酸(C20)。优选的构成脂肪酸酯的醇可包含C1-6的一元醇和聚乙二醇和丙二醇等多元醇。

优选的脂肪酸酯可包括可具有支链的饱和或不饱和脂肪酸的丙二醇酯。由脂肪酸和一元醇得到的脂肪酸酯也优选用于本发明中。脂肪酸酯可优选为C8-20的脂肪酸和C2-3的一元醇的酯，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯和油酸乙酯。

本发明的药物组合物可通过将上述双环化合物溶解或分散于上述多元醇和/或非甘油酯的脂肪酸酯中得到。当难以将双环化合物直接溶解于多元醇和/或非甘油酯的脂肪酸酯中时，可将它们分别溶解于它们均可以溶解的溶剂中，再将各溶液混合。在此实施方案中，可以在真空中除去溶剂。

组合物中多元醇和/或非甘油酯的脂肪酸酯相对于双环化合物的量不受限制，只要双环化合物在组合物中稳定即可。通常，1份双环化合物相对应的多元醇和/或非甘油酯的脂肪酸酯的量可以是1-5,000,000重量份，优选5-1,000,000重量份，最优选10-500,000重量份。

在优选的实施方式中，本发明的组合物几乎无水。“几乎无水”是指组合物中不含特意添加的水。已知许多材料含有的水是从空气中吸收的或者在其常规状态下作为配合物(coordination complex)存在。在此实施方案的组合物中允许存在被吸湿的材料吸收的水或者作为水合物存在的水。根据此实施方案，存在于组合物中的任何类型水的存在量都不应对本发明的组合物产生有害作用。

本发明的组合物可进一步包含生理学上可以接受的添加剂，所述添加剂不会对式(I)化合物的稳定性产生有害作用。可用于本发明的添加剂包括但不限于赋形剂、稀释剂、填充剂、溶剂、润滑剂、佐剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、包囊剂(capuslating agents)、软膏基质、栓剂基质、气溶胶(aerozoles)、乳化剂、分散剂、混悬剂、增黏剂、等渗剂、缓冲剂、止痛剂、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、香味剂、着色剂和功能试剂例如环糊精、可生物降解的聚合物。添加剂的详情可以从任意药学领域的普通教科书记载的内容中选择。本发明的组合物可以进一步包括一种或多种其它药物活性成分。

本发明的药物组合物可以使用常规方式配制。它们可以是适用于口服给药、栓剂、注射或局部给药(例如滴眼液或软膏剂)的形式。

本发明还提供了一种式(I)化合物的软明胶胶囊制剂，其中溶解或混合于可药用载体的式(I)化合物被填充于包含明胶和多元醇增塑剂的软明胶胶囊壳中。

根据该实施方案，可药用载体不受特别限制，只要能溶解或分散本发明的式(I)的双环化合物并且不显著恶化所述化合物的稳定性即可。因为是制造软明胶胶囊，优选在室温下为液体的溶剂。可以将所述双环化合物在溶剂中的溶液、分散剂或混合物填充入胶囊壳。

可药用载体的例子可包括脂肪酸酯(即脂肪酸和醇的酯)和多元醇。

优选的构成脂肪酸酯的脂肪酸是中级或高级链脂肪酸，至少具有C6的碳原子，更优选具有C6-24的碳原子，例如己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)和肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕榈烯酸(C16)、硬脂酸(C18)、油酸(C18)、亚油酸(C18)、亚麻酸(C18)、蓖麻油酸(C18)和花生酸(C20)。优选的构成脂肪酸酯的醇可以包含C1-6的一元醇和多元醇例如甘油、聚乙二醇和丙二醇。

优选的脂肪酸酯可包括甘油酯或可具有支链的饱和或不饱和脂肪酸的丙二醇酯。两种或更多的甘油酯可作为混合物使用。

甘油酯的混合物的例子有甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯的混合物和植物油例如蓖麻油、玉米油、橄榄油、芝麻油、菜籽油、色拉油、棉籽油、山茶油、花生油、棕榈油和葵花子油。

由脂肪酸和一元醇得到的脂肪酸酯也优选用作可药用载体。脂肪酸酯可优选是C8-20的脂肪酸和C2-3的一元醇的酯，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯和油酸乙酯。

多元醇的例子优选包括具有2个或3个羟基的醇，例如甘油、聚乙二醇和丙二醇。

根据本发明，填充入软明胶胶囊壳的混合物可通过将上述双环化合物溶解或分散于上述在室温下为液体的可药用载体中得到。当难以将所述双环化合物直接溶解于可药用载体中时，可以将它们分别溶解于它们均可以溶解的溶剂中，再将各溶液混合。

混合物中载体相对于双环化合物的量不受限制，只要双环化合物在最终制剂中稳定即可。通常，相对于一份双环化合物的载体的量可以是1-5,000,000重量份，优选5-1,000,000重量份，最优选10-5,00,000重量份。

本发明的混合物可进一步包含油溶剂，例如矿物油、液体石蜡和生育酚。

本发明的混合物可进一步包含另一种药物活性成分。

根据本发明，软明胶胶囊的壳由明胶和作为增塑剂的多元醇制造。用于制备软明胶胶囊壳的多元醇的量不受特别限制，只要所产生的明胶胶囊的物理性质不受不利影响即可。通常，相对于100重量份的明胶的多元醇增塑剂的量是20-60重量份，优选30-50重量份。

双环化合物的软明胶胶囊制剂可以按照常规方法，使用上述液体混合物和明胶与增塑剂的混合物制备。

通过以下实施例对本发明进行更详细的说明，所述实施例仅对本发明进行举例说明而不对其范围进行限定。

实施例1

将化合物1溶解于下表1所显示的载体得到240μg/g溶液(样品)。使用HPLC检测溶液中化合物1的精确浓度(0天)。然后，将溶液置于硬玻璃容器中，于55℃保存10天后，使用HPLC检测溶液中化合物1的精确浓度(10天)。

化合物1

按如下步骤检测样品中化合物的浓度。将约0.2g样品与精确量取的2ml内标溶液混合，加入下表1中的溶解试剂得5ml的样品溶液。精确量取约12mg标准对比化合物1，加入乙腈，得精确的100ml溶液。精确量取0.8ml溶液，与精确的4ml内标溶液混合，加入溶解试剂得10ml标准溶液。

在室温下将荧光标记试剂分别加入各溶液中，混匀，放置。然后，分别将理论上含有3.6ng化合物1的量的溶液载入色谱柱，在如下条件下分析：

色谱柱：HPLC用5mm×25cm经十八烷基硅烷处理的硅胶填充的不锈钢色谱柱(5μm)

流动相：HPLC级乙腈:HPLC级甲醇:醋酸铵(0.05mol/L)的混合物

柱温：35℃

检测器：荧光分光光度计

结果显示于表1中。

表1  55℃保存后化合物1的浓度

 

载体溶解试剂0天¹⁾10天¹⁾1甘油甲醇92.0％78.0％2丙二醇乙腈97.8％88.6％3聚乙二醇400乙腈98.2％90.1％4丙二醇的脂肪酸酯乙腈99.9％89.0％5棕榈酸异丙酯乙腈98.9％99.1％

¹⁾百分比基于理论量(240μg/g)计算

对比实施例1

按照与实施例1中记载的同样方法检测双环化合物在多种载体中的稳定性。载体和结果显示于表2中。

表2  55℃保存后化合物1的浓度

 

载体溶解试剂0天¹⁾10天¹⁾1氢化麦芽糖淀粉糖浆乙腈/水(1:1)-24.4％2得自玉米淀粉的糖醇溶液甲醇-26.3％3油酸甲醇101.7％57.3％4亚麻酸乙腈74.8％33.1％

¹⁾百分比基于理论量(240μg/g)计算

²⁾Polysorb85/70/00^TM，ROQUETTE AMERICA，Inc。

由实施例1和对比实施例1的结果可知，通过将化合物1与多元醇和/或非甘油酯的脂肪酸酯混合显著提高了化合物1的稳定性。

实施例2

将100重量份的明胶(A型，high bloom，SKW Biosystems#195F)和35重量份的作为增塑剂的甘油在水中混合，干燥得到含水量约为4％的明胶块。将化合物1溶解于中级链脂肪酸的甘油三酯(USP/NF级)，得到含60μg/g所述化合物的液体混合物。将0.5g液体混合物和0.5g明胶块一同放入密封容器，于40℃保存21天。使用与实施例1同样的方法检测液体混合物所含的化合物1的浓度。结果，第21天的化合物1的量是97.0％，基于理论量(60μg/g)计算。

由实施例2可见，式(I)的双环化合物的稳定性可通过将所述化合物加入含有作为增塑剂的多元醇的明胶胶囊中得到提高。

实施例3

将甘油按表3中所显示的量加入适量的水中，混匀并且加热。然后，向其中加入100重量份的明胶得到明胶溶液。将化合物1溶解于中级链脂肪酸的甘油三酯(USP/NF级)，得到240μg/g化合物1的填充溶液(fill solution)。将明胶溶液和填充溶液装入胶囊成型和灌装机，得到含有填充溶液的胶囊，干燥得到软明胶胶囊。

将胶囊置于密封的容器中，于40℃保存2个月。使用与实施例1同样的方法检测保存1个月和2个月后的胶囊中所含填充溶液中化合物1的浓度。

表3  化合物1的软明胶胶囊的稳定性