法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2014-02-26
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07C69/157 授权公告日:20120530 终止日期:20121230 申请日:20081230
专利权的终止
2012-05-30
授权
授权
2009-09-23
实质审查的生效
实质审查的生效
2009-06-17
公开
公开
技术领域
本发明涉及医药品的合成,特别是指阿司匹林铜的一步合成方法。
技术背景
自从Williams AD等人[Williams AD,Walz TD,Foye OW(1976)J.Pharm.Sci65:126-128]报道阿司匹林铜的合成以来,阿司匹林铜的研究受到众人的注意。
研究表明,阿司匹林铜不仅具有比阿司匹林更强的镇痛、抗炎抗风湿、抗血小板聚集、防止血栓形成等作用,而且其胃肠不良反应较轻[沈志强等.昆明医学院学报,1999,20(4):65-68;张友智等.中南药学,2007,5(1):38-39;刘祝东等,分析化学,1999,27(10):1160-1163;T.Fujimori等J.Biol.Inorg.Chem.2005 10:831-841]。
文献报道的阿司匹林铜的合成方法,多是分两步:首先溶解在乙醇中的阿司匹林与碱反应生成钠盐,再与铜盐在缓冲溶液中反应生成阿司匹林铜,如Scheme1所示。在这个反应中对体系的pH值和碱的用量控制比较严格,以防止Cu(OH)2沉淀的生成。
Scheme 1阿司匹林铜的两步合成
发明内容
本发明的目的是改变现有技术中两步合成阿司匹林铜的方法而提供一种阿司匹林铜的一步合成方法。其合成方法可以高收率,高纯度地得到阿司匹林铜。
阿司匹林铜从结构上看,是由邻甲氧羰基苯甲酸根和两价铜离子形成的盐,即邻甲氧羰基苯甲酸铜,除现有技术合方法以外,还可以由酸和盐的复分解反应合成,即由邻甲氧羰基苯甲酸(阿司匹林)和两价铜盐的复分解反应合成.
本发明的技术方案为:
一种阿司匹林铜的一步合成方法,由阿司匹林在有机溶剂的存在下和铜盐的水溶液之间发生复分解反应,一步合成阿司匹林铜。
可是由于阿司匹林是个有机酸,铜盐多数是无机酸,需要选择好适当的反应介质即溶剂.由于阿司匹林不溶于水,必须用有机溶剂,另一方面,铜盐多数不溶于有机溶剂,必须用水作溶剂。
本发明中,被选择溶解阿司匹林的有机溶剂,必须是能同水互溶或在水中有相当溶解度的溶剂,可以为能和水互溶的丙酮、2-丁酮,碳原子数少于4的醇类或环醚类的四氢呋喃、二氧六环,其中,甲醇最为理想。
本发明所用的铜盐必须是易溶于水的,可以为硫酸铜,硝酸铜,氯化铜和醋酸铜等。
阿司匹林和铜盐的比例可以是从1.5:1到1:1.5之间。
反应可在室温下进行,由于产物阿司匹林铜,会从反应体系析出,需要搅拌下进行。
具体实施方式
称取1.80g(10mmol)阿司匹林到100mL三口瓶中,用15mL甲醇溶解;称取1.5g(7.5mmol)Cu(OAc)2.H2O溶于20mL水中,在磁力搅拌下缓慢滴加到三口瓶中,保持反应温度低于20℃,反应40分钟。过滤,所得固体分别用乙醇、水充分洗涤后,自然干燥,得1.94g兰色粉末,mp:238-239℃,产率92%。
红外光谱图中可以看出2500cm-1-3250cm-1处的羧基的吸收峰消失了,证明形成的产物确实是邻甲氧羰基苯甲酸铜即阿司匹林铜.
高效液相色谱仪测定产物中阿司匹林铜的含量:色谱条件:冰醋酸和去离子水为样品溶剂,在25℃下,Zorbax C18柱(5μm,Φ4.6×250mm),甲醇∶水∶四氢呋喃∶冰醋酸=45∶52.5∶2.5∶0.5为流动相,UV-276nm下检测,进样量10μL。根据刘祝东等人[刘伟平,普绍平等.CN:1584588A,2005-2-23]的测定方法和计算公式,测得阿司匹林铜的含量为99.22%。
火焰原子吸收光谱法间接测定阿司匹林铜的含量:仪器条件:波长324.8nm;灯电流7mA;狭缝0.5nm;火焰类型 空气/乙炔;燃烧器高度7mm;积分时间5秒;氘灯校背景。产物用硝酸酸化后,测定铜的含量,平行三次测定的平均值为Cu%=15.30%,理论值
机译: 熔融杂铜化合物和熔融杂铜化合物及其中间体的合成方法和中间体的合成方法
机译: 熔融杂铜化合物和熔融杂铜化合物及其中间体的合成方法和中间体的合成方法
机译: 熔融杂铜化合物和熔融杂铜化合物及其中间体的合成方法和中间体的合成方法