群多普利关键中间体（2S,3aR,7as）－八氢－1H－吲哚－2－羧酸的合成方法

摘要

本发明提出一种群多普利关键中间体(2S，3aR，7as)－八氢－1H－吲哚－2－羧酸的合成方法，它是将六氢邻苯二甲酸酐经甲醇回流后得到一对顺式的1，2－环己烷二甲酸单甲酯，经(－)N，N－二甲基氨基二醇拆分，分别得到(1R，cis)和(1S，cis)构型的1，2－环己烷二甲酸单甲酯；将母液回收得到的(1S，cis)－1，2－环己烷二甲酸单甲酯在盐酸中回流，得环己烷邻二甲酸，然后环合得到起始原料六氢邻苯二甲酸酐，不断循环，使(1R，cis)－环己烷－1，2－二甲酸单甲酯纯度不断提高，直接进入后续合成过程。这个过程有效地解决了(dl)1，2－环己烷二甲酸单甲酯消旋后(1S，cis)1，2－环己烷二甲酸单甲酯的处理及(1R，cis)1，2－环己烷二甲酸单甲酯的收率问题，提高了原料利用效率，降低了产品成本，更适工业化生产，能有效提高后续反应效率，使系统更节能。

说明书

技术领域：

本发明涉及(2s，3aR，7as)-八氢—1H—吲哚—2—羧酸的合成和制备路线，特别是其在合成血管紧张素抑制剂群多普利过程中，作为关键中间体时的制备方法。

背景技术：

高血压病是当今影响人类健康的最常见心血管疾病之一，也是我国的常见疾病，危害性极高。世界卫生组织估计，全世界有近6.9亿高血压病患者，每年有近300万人死于高血压及其并发症。我国的高血压患病人数估计已超过1.1亿。统计资料显示，控制血压可使中风降低39％～42％、心肌梗塞降低8％～14％、血管性死亡降低11％～12％。同时，我国公众的高血压知晓率、服药率和控制率尚处于极低水平。抗高血压药物的研制一直是药物开发的重点。抗高血压药物种类繁多，传统的抗高血压药物包括利尿剂、肾上腺能受体阻滞剂、直接血管扩张剂等。近年来，应用药物抑制RAS(肾素—血管紧张素系统)中不同环节以成为新抗高血压药物设计的一个重要途径，ACE抑制剂即是在此背景下开发和发展起来的。ACE抑制剂具有诸多优点：ACEI具有降压的作用；ACEI具有保护心脏的作用；ACEI具有保护肾脏的作用；一般认为ACEI不良反应少，适用于治疗各种类型高血压，不论血浆肾素水平升高、正常或降低的患者，特别适用于急进型高血压，尤其适用伴有高脂血症、糖尿病和冠心病的高血压患者。

群多普利是由德国的Roussel Uclaf公司开发，法国的Sanofi-Aventis公司生产的一种长效的ACE抑制剂，1993年在法国上市，已载入欧洲药典，用于治疗高血压，充血性心衰和心肌梗塞。其作为无巯基的ACE抑制剂，不仅具有其他ACE抑制剂的优点，而且作用时间更长，不良反应更小，耐受性好，具有肝和肾双重消除方式，是一种新型的长效血管紧张素转化酶抑制剂。群多普利的结构复杂，有五个手性中心，光学异构体多，合成难度较大，国内尚无厂家生产。群多普利为N-羧烷基二肽类多手性中心化合物，按照逆合成分析法，可将群多普利(1)由C-N键处切断，得到主环和侧链两部分。

群多普利(1)的合成主要围绕制备主环(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(2)其(2R，3aS，7aR)和(2S，3aR，7aS)构型的反式外消旋体进行，后者和侧链N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(3)缩合，再经柱色谱分离，制得群多普利；2和侧链N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(3)缩合，制得群多普利。综合文献报道，本专利涉及的(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(2)的合成，目前常规主要有以下两条合成路线：

合成路线1：

以1，1，3，3-四甲氧基丙烷为原料合成主环(2s，3aR，7as)-八氢—1H—吲哚—2—羧酸1，1，3，3-四甲氧基丙烷经选择性水解、与硝基甲烷反应、脱水、Diels-Alder反应、钯碳催化氢化还原、经生物酶Novozym435拆分、缩合，最后在酸性条件下水解制得主环2，总收率4.6％。合成的反应式如下：

合成路线2：

以六氢邻苯二甲酸酐为原料合成主环(2s，3aR，7as)-八氢—1H—吲哚—2—羧酸六氢邻苯二甲酸酐经甲醇回流后得到一对顺式的1，2-环己烷二甲酸单甲酯，用(—)或(+)N，N-二甲基氨基二醇拆分，分别得到(1R，cis)或(1S，cis)构型的1，2-环己烷二甲酸单甲酯，(1R，cis)-1，2-环己烷二甲酸单甲酯经氯甲酸乙酯活化后，经硼氢化钠还原后环合，得到(2aS，3aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮，(1S，cis)-1，2-环己烷二甲酸单甲酯经钠/液氨还原后环合，同样制得(2aS，3aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮，然后在甲醇钠作用下和吡咯烷反应、再醇解、氨解为酰胺化合物、Hofmann降解、氰甲基化反应、苯甲酰化、甲磺酰化、钠氢作用下环合，最后酸性水解脱去保护基及把氰基水解为羧基，制得(2s，3aR，7as)-八氢—1H—吲哚—2—羧酸。合成的反应式如下：

综合分析以上两条路线，总收率相当，路线(1)用生物酶拆分，不方便我们的生产操作，此外这条路线拆分除去异构体的步骤靠后，导致合成成本提高；路线(2)以廉价的六氢苯酐为原料，合成路线虽然相对较长，但多为常见反应，并且在第二步就利用化学拆分的方法进行了异构体的拆除，是一条相对方便可行的路线。但是按照路线2按照文献的现有路线合成也有很多不足，诸如原料利用率低，产品最终收率较低，能源消耗较大，成本较高等。

发明内容：

为了提高原料利用率，提高最终产品收率，降低能源消耗，降低成本增加收益，本发明提出一种群多普利关键中间体(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法，本发明在合成路线2的基础之上，提出了第一步手性合成产物先拆分并回收母液及拆分剂，循环拆分，再完成后续合成的新型、高效的合成路线。

本发明解决的技术方案如下：

先将六氢邻苯二甲酸酐经甲醇回流后得到一对顺式的1，2-环己烷二甲酸单甲酯，经(—)N，N-二甲基氨基二醇拆分后，母液回收得到的(1S，cis)-1，2-环己烷二甲酸单甲酯在盐酸中回流，得环己烷邻二甲酸，然后环合得到起始原料六氢邻苯二甲酸酐。反应式如下：

(dl)1，2-环己烷二甲酸单甲酯溶于溶剂中，加入(-)N，N-二甲基氯酶胺，搅拌均匀，静置析晶过夜，抽滤，收集滤液，滤饼溶于冰水，溶剂乙酸乙酯提取，收集分出水层和上述滤液合并回收1，2-环己烷二甲酸单甲酯和拆分剂，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，无需纯化直接进行下一步反应。

通过此方法完成(1S，cis)-环己烷-1，2-二甲酸单甲酯的消旋，使(1S，cis)构型不断向(1R，cis)构型转化，提高了(1R，cis)-环己烷-1，2-二甲酸单甲酯的收率和纯度，消旋一次，(1R，cis)-环己烷-1，2-二甲酸单甲酯收率可以达到56.4％。

接下来的制备方法与文献2的方法类似，将获得的(1R，cis)-1，2-环己烷二甲酸单甲酯经氯甲酸乙酯活化后，经硼氢化钠还原后环合，得到(2aS，3aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮，在甲醇钠作用下和吡咯烷反应、再醇解、氨解为酰胺化合物、Hofmann降解、氰甲基化反应、苯甲酰化、甲磺酰化、钠氢作用下环合，最后酸性水解脱去保护基及把氰基水解为羧基，制得主环(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸中间体目标产物。反应式如下：

经上述优化后，缩合反应的收率较文献的方法有了大幅的提高，而且反应条件温和，可操作性强。最主要的是该合成路线大大减少了三废的生成，更环保、更方便、也更适合产业化。

本发明的有益效果：

本发明通过第一步手性合成产物先拆分，将拆分(dl)1，2—环己烷二甲酸单甲酯后所得的(1S，cis)1，2-环己烷二甲酸单甲酯回收处理并循环利用，这个过程有效地解决了(dl)1，2—环己烷二甲酸单甲酯消旋后(1S，cis)1，2-环己烷二甲酸单甲酯的处理及(1R，cis)1，2-环己烷二甲酸单甲酯的收率问题，有效地提高了原料利用效率，降低了产品成本，更适工业化生产。同时，进入下一步合成过程的(1R，cis)1，2-环己烷二甲酸单甲酯纯度提高，从而能有效提高了后续反应效率，使系统更节能。

可见，本发明反应工艺选择合理，是基于合成路线2提出用一种先拆分后合成的新型高效合成工艺路线，该拆分步骤对后续合成路线产生重大的影响，不仅提高了原料利用率、最终产品收率，同时还降低了能源消耗和成本同时增加了收益，是一种高效、节能实用性的合成方法路线。

具体实施方式：

下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明的内容：

实施例1：

Trandolapril关键中间体(2s，3aR，7as)-八氢—1H—吲哚—2—羧酸的合成过程为：

1.开环(混旋单甲酯)的制备(FW 186.21)

在500ml反应瓶中加入六氢邻苯二甲酸酐(30g，0.2mol)，甲醇(300ml)，搅拌下室温2.5h，减压浓缩，加入正己烷(30ml)，搅拌析晶，抽滤，干燥，得白色固体(33.3g，收率92.0％)，熔点63～65℃。

2.拆分制备(FW 186.21)

(dl)1，2-环己烷二甲酸单甲酯(279.3g，1.5mol)溶于乙酸乙酯(4500ml)中，加入(-)N，N-二甲基氯酶胺(252.2g，1.1mol)，搅拌均匀，静置析晶过夜，抽滤，收集滤液，滤饼溶于冰水(600ml)，乙酸乙酯(600ml)提取，收集分出水层和上述滤液合并回收1，2-环己烷二甲酸单甲酯和拆分剂，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物(134.1g)，无需纯化直接进行下一步反应

3.内环酯的制备(FW 140.18)

(1R，cis)1，2-环己烷二甲酸单甲酯(56g，0.35mol)溶于四氢呋喃(495ml)，加入三乙胺(59.3ml)，机械搅拌。冰盐浴，15℃下滴加氯甲酸乙酯(49.95g，0.46mol)在四氢呋喃(90ml)中的溶液，滴完后继续搅拌4h，过滤掉沉淀，维持12℃，滤液滴入硼氢化钠(34.9g，0.89mol)在水(345ml)中的悬浮液中反应2h，乙酸乙酯提取，减压浓缩，得油状物(48g)。加入对甲苯磺酸(5.5g，0.087mol)，甲苯(250ml)常温搅拌15h，冷却，分出甲苯层，干燥，减压浓缩，得到淡黄色油状，无需纯化直接进行下一步反应

4.吡咯酰胺的制备(FW 211.3)

250mL三颈瓶中加入甲醇(200ml)，搅拌下加入金属钠(1.7g，0.07mol)，溶清后加入(2aS，3aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮的粗品和吡咯烷(51.4g，0.62mol)，回流2h，加入冰水(150ml)，二氯甲烷提取两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，过滤，干燥，得白色固体(33.1g，文献两步收率44.2％，熔点110～111℃)

5.酰胺的制备(FW 157.21)

250ml反应瓶中加入(trans)-1-[(2-羟甲基-1-环己基)羰基]吡咯烷(20g，0.09mol)，甲苯(80ml)和盐酸(80ml)，回流0.5h，冷却，分出甲苯层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物。把油状物加至24％氨水(120ml)中，室温搅拌16h，过滤，二氯甲烷和甲醇(1∶1)重结晶，得白色固体(10.1g，收率67.9％)，文献熔点

166～168℃，[α]_D²²+54.1°(c＝1.0，CH₃OH)

6.氰化物的制备(FW 168.34)

氮气保护，加入2mol/L氢氧化钠溶液(230ml)，10℃下滴加Br₂(13.2ml)，搅拌15min，加入(1S，trans)-2-羟甲基环己烷酰胺(37g，0.24mol)，缓慢滴加36％盐酸调pH值为7(约用50ml)，10℃左右，加入40％的甲醛溶液(17.6ml)，搅拌30min后，加入氰化钾(15.4g，0.24mol)，55℃反应1h，加入乙酸乙酯(100ml)提取，再(50ml×3)次提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物，加入石油醚，析出白色晶体，真空干燥得27.9g，mp54-58℃，旋光78.7(c＝1，CH3OH)(文献：mp62-64℃，旋光75.5，(c＝1，CH3OH))

7.苯甲酰物的制备(FW 272.34)

上步粗品45.4g加入二氯甲烷227ml中，10℃滴加苯甲酰氯30.3ml，滴加过程中维持10℃～15℃，15min滴完，继续15℃下搅拌20min，小心加入水(189ml)，搅拌5min，分出二氯甲烷层，再提取两次，合并有机层，水洗两次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得固体(76g)加入CH₂Cl₂(30ml)，加热溶解后加入异丙醚(120ml)，慢慢冷却析晶，过滤，干燥，得白色固体(51.7g，收率70.4％)，熔点92～93℃(文献：mp 113℃)

8.甲磺酰物的制备(FW 350.3)

氮气保护下，N-氰甲基-N-[(trans)-2-羟甲基环己基]苯甲酰胺(51.7g，0.19mol)溶于二氯甲烷(258ml)，15℃下加入三乙胺(28.8g)，然后15℃下滴加甲磺酰氯(26.1g)，加毕升温到75℃左右搅拌4h，加入水(129ml)，分出有机层，合并有机层，水洗两次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入异丙醚，研磨，得淡黄色固体65.8g，熔点101-102℃

9.环合物的制备(FW 254.33)

上步产物加至DMF(20ml)中，10℃左右加入60％钠氢(1.7g，0.04mol)，搅拌15min，室温搅拌20h，慢慢倒入乙醇(5ml)中，然后倒入冰水(100ml)中，乙酸乙酯(100ml×2)提取，水洗一次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用异丙醚洗，得白色固体(4.2g，收率75.0％)，文献mp 135℃(β/α，CN＝96:4)，mp115℃(β/α，CN＝70:30)

10.主链(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐的制备(FW 205.72)

氮气保护下，(3aR，7aS)1-苯甲酰基-2-氰基八氢-1H-吲哚(1g，0.004mol)溶于1，4-二氧六环(3ml)，加入6mol/L盐酸(1.7ml)，90℃左右反应2h，乙酸乙酯(10ml×2)洗水层，收集水层，蒸干水，干燥，得白色固体(1.1g)HPLC测含量95％以上。