公开/公告号CN101411749A
专利类型发明专利
公开/公告日2009-04-22
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申请/专利权人 北京宏泰康达医药科技有限公司;
申请/专利号CN200810225963.6
申请日2008-11-07
分类号A61K36/575;A61P11/02;
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地址 100088 北京市西城区新德街20号28幢509室
入库时间 2023-12-17 21:49:12
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2018-10-26
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):A61K36/575 授权公告日:20110608 终止日期:20171107 申请日:20081107
专利权的终止
2018-02-06
文件的公告送达 IPC(主分类):A61K36/575 收件人:北京宏泰康达医药科技有限公司 文件名称:缴费通知书 申请日:20081107
文件的公告送达
2011-06-08
授权
授权
2009-06-17
实质审查的生效
实质审查的生效
2009-04-22
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种治疗鼻窦炎和过敏性鼻炎的中药组合物,属于中药技术领域。
背景技术
在我国鼻窦炎和过敏性鼻炎的发病率很高,在耳鼻喉科其发病率占门诊和住院患者的首位,高达10%~15%。而且随着污染的加剧,临床一直缺少有效的中药治疗药物。
鼻窦炎是鼻窦粘膜的化脓性炎症,多见于感冒、急性鼻炎之后。此外,过敏性体质及全身性疾病如贫血、流感等亦可导致本病的发生,邻近病灶感染,如扁桃体肥大、腺样体肥大,某些磨牙根部感染及鼻部外伤,异物穿入鼻窦,游泳时跳水姿势不当(如立式跳水),污水进入窦内等直接伤及鼻窦,均可引起感染。还有如鼻中膈弯曲,中鼻甲肥大、鼻息肉、肿瘤等鼻腔疾病,妨碍鼻窦通气引流亦可引发本病。慢性鼻窦炎多因急性鼻窦炎反复发作未得到适当的治疗所致。表现症状:1、鼻腔分泌物增多:此为鼻窦炎常见症状,可为单侧性或两侧性。鼻腔分泌液向鼻前孔流出,或向后流入鼻咽部,患者常诉为“痰多”。分泌物属粘液脓性或纯脓性,有时患者自觉有恶臭。2、鼻阻塞:一侧或两侧均觉阻塞,晨起较甚。阻塞轻重视鼻腔分泌物多寡、鼻窦炎范围及气候之改变而定。鼻阻塞发生后嗅觉亦不灵敏。患急性鼻窦炎者,鼻阻塞尤甚。3、头痛及局部疼痛:头痛亦为鼻窦炎常见症状,其发生原因为窦内粘膜肿厚及分泌物潴留压迫神经所致。
过敏性鼻炎是由于机体对某种物质过敏而引起的鼻炎,并可以引起一系列过敏性症状出现,多为阵发性鼻痒,连续打喷嚏、流水样或稀薄粘液样涕,并鼻塞、嗅觉减退,还可有软腭、耳、眼、咽喉部痒感及头痛等。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于,提供一种治疗鼻窦炎和过敏性鼻炎的疗效确切的中药组合物。
为解决上述技术问题,本发明公开了一种治疗鼻窦炎和过敏性鼻炎的中药组合物,其特征在于原料药的重量份数比为:辛夷1-30份,麻黄1-25份,苦参2-30份。
所述治疗鼻窦炎和过敏性鼻炎的中药组合物,其特征在于,原料药的重量份数比为:辛夷4-15份,麻黄13-18份,苦参9-21份。
所述治疗鼻窦炎和过敏性鼻炎的中药组合物,其特征在于,原料药的重量份数比为:辛夷5-8份,麻黄14-16份,苦参17-20份。
所述治疗鼻窦炎和过敏性鼻炎的中药组合物,其特征在于,所制成的制剂可为滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、油膏剂或霜剂。
所述的中药组合物,在制备治疗鼻窦炎和过敏性鼻炎的药物中的应用。
本发明的优点在于:使用方便,疗效显著,它所使用的原料均为《中华人民共和国药典》收载的中药,使用的剂量均在安全有效的范围内,无毒副作用,是一种很有竞争力的现代中药。
具体实施方式
药效学试验根据其功能主治观察了本品的体内体外抗菌作用,对鼻部炎症模型的作用,对小鼠耳廓微循环的影响,及镇痛、抗炎作用。结果表明本品对乙型溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌有较强的抑制作用;对铜绿假单孢菌、白色念珠菌有抑菌作用;对腹腔内注射铜绿假单孢菌和乙型溶血性链球菌感染小鼠的寿命有延长作用;对二甲苯所致小鼠急性鼻炎有治疗作用;可改善小鼠耳廓微循环,有活血化瘀作用;并有镇痛和抗炎作用。
药效学试验中本发明制剂还与鼻康喷雾剂(山豆根、辛夷、麻黄的重量份数比为5:10:4的配比制得)进行比对试验,结果表明本发明制剂的效果优于鼻康喷雾剂。
药效学试验方法如下:
1、试验药物;
本发明制剂,每瓶装10ml。
2、实验动物:
ICR小鼠,体重18~22g,合格证号:医动字第08-24;08-004号。SD大鼠,体重180~220g,合格证号:医动字第08-25;08-24号;由陕西省中医药研究院及西安交大医学院实验动物中心提供。
3、试验方法与结果
(1)对七种上呼吸道常见细菌的抑制和杀灭作用
①药液准备
取该制剂50ml,隔水煮沸30min,用无菌生理盐水加至50ml,取0.1ml药液加入1ml无菌肉汤中,37℃培养18~24h,无菌试验阴性后置冰箱备用。
②试验菌株
金黄色葡萄球菌 ATCC25923株
铜绿假单孢菌 ATCC27853株
表皮葡萄球菌 26069株
乙型溶血性链球菌 10034株
肺炎链球菌 31001株
流感嗜血杆菌 28635株
白色念珠菌 10131株
以上标准菌株冻干菌株购自中国医学科学院北京药品生物制品鉴定所中国细菌保藏中心,2007年2月复苏,试验前传代备用。
③试验菌液配制
金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单孢菌、白色念珠菌接种于MH肉汤,置普通培养箱37℃、18h培养;流感嗜血杆菌,乙型链球菌、肺炎链球菌接种于血平板,置5%CO2培养箱,麦氏标准比浊管调整菌液浓度为1.5×108cFu/ml,再稀释后备用。
④试验方法
采用试管二倍稀释法测定MIC,平板转种法测定MBC
A对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单孢菌的MIC、MBC测定
将该制剂用MH肉汤由50%(W/V)为起点进行2ml/2ml连续2倍梯度稀释,依次加入浓度为106cFu/ml的试验菌液0.05ml。同时设立细菌以及培养基对照。置普通培养箱37℃、18h培养,观察最低抑菌浓度(MIC),再依次将未见细菌生长各管的培养物0.1ml分别加入到MH培养基中,置普通培养箱37℃,18h培养,平板上菌落数小于5个的平板中所含最小药物浓度为最小杀菌浓度(MBC)。
B对乙型溶血性链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌的MIC、MBC测定
将该制剂用5%胎牛血清的MH肉汤,由50%(W/V)为起点进行2ml/2ml连续2倍梯度稀释,依次加入浓度为106cFu/ml的试验菌液0.05ml。同时设立细菌以及培养基阴性对照。置5%CO2培养箱35℃、24h培养,观察最低抑菌浓度(MIC),将无细菌生长试管中培养物0.1ml依次转种到血平板,平板上菌落数小于5个的平板中所含最小药物浓度为最小杀菌浓度(MBC)。
C对白色念珠菌的MIC、MBC测定
将该制剂用沙保弱氏(Sabourraud,SD)肉汤由50%(W/V)为起点进行2ml/2ml连续2倍梯度稀释,依次加入浓度为106cFu/ml的试验菌液0.05ml。同时设立细菌以及培养基阴性对照。置普通培养箱37℃、24h培养,观察最低抑菌浓度(MIC),将无细菌生长试管中培养物0.1ml依次转种到沙保弱氏平板,平板上菌落数小于5个的平板中所含最小药物浓度为最小杀菌浓度(MBC)。
⑤结果
表1对7种标准菌株的MIC和MBC
由表1可知,该制剂对流感嗜血杆菌和乙型溶血性链球菌的作用较强,MIC介于1:8~1:64(原料药浓度0.403g/ml、0.05g/ml)之间,MBC为1:2~1:8(原料药浓度1.61g/ml、0.403g/ml),对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、和肺炎链球菌的作用次之,MIC介于1:4~1:8之间,MBC为>1:2,对铜绿假单孢菌、白色念珠菌作用稍差,MIC为1:2,MBC为>1:2。结果表明,该制剂能够有效地抑制和灭活呼吸道常见致病菌。
(2)体内抗菌试验
①铜绿假单孢菌和乙型溶血性链球菌菌液的制备、注射及计数
铜绿假单孢菌用MH琼脂培养基,乙型溶血性链球菌用血平板,各传代1次,取新鲜菌体用于试验。取铜绿假单孢菌菌液用MH肉汤,乙型溶血性链球菌用5%胎牛血清的MH肉汤培养液,37℃培养箱中培养24h后,1:1混合,用灭菌生理盐水稀释,再用721型分光光度计在550nm波长处比色,调铜绿假单孢菌和乙型溶血性链球菌混合菌液的浓度使OD值至0.42,取出部分菌液作细菌计数。每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml。每只小鼠注射铜绿假单孢菌和乙型溶血性链球菌量约为4×107个,为预试验证实的最小致死剂量。
②该制剂对腹腔注射铜绿假单孢菌和乙型溶血性链球菌小鼠的保护作用
小鼠随机分为6组,每组12只,雌雄各半,即模型对照组(腹腔注射等体积无菌生理盐水);头孢拉定胶囊组(口服头孢拉定胶囊6.67g/kg,相当于人临床拟用量的10倍);鼻康喷雾剂0.134ml/kg,相当于人临床拟用量的20倍;本发明制剂大、中、小3个剂量组,腹腔注射给药,剂量分别为0.334ml/kg、0.167ml/kg、0.084ml/kg。首次给药后6h,腹腔注射最小致死量的铜绿假单孢菌和乙型溶血性链球菌,造模后4h,各组给药或无菌生理盐水,每日2次,连续3d。连续观察1周,第1天每3h观察1次,之后每天观察2次。统计学处理采用SPSS软件进行Chi-Square Tests。(表2)
表2体内对铜绿假单孢菌和乙型溶血性链球菌感染的保护作用(X±S)
注:与对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
由表20-2可知,注射铜绿假单孢菌和乙型溶血性链球菌小鼠7d内死亡率达91.7%。说明感染小鼠模型成功。头孢拉定胶囊和本产品及鼻康喷雾剂死亡率均为0。结果表明,该制剂对铜绿假单孢菌和乙型溶血性链球菌有抑制作用。
(3)对鼻部炎症模型的作用
取小鼠70只,雌雄各半,体重20±2g,随机分成7组,其中6组小鼠鼻腔滴二甲苯,每次0.01ml,2次/d,连续3d,使小鼠呈现急性鼻炎症状;另外1组滴生理盐水作为空白对照组。经过3d造模后,于第4日给药,空白对照组和模型对照组滴生理盐水,阳性对照组滴滴通鼻炎水0.053ml/kg(相当于成人用量的20倍),鼻康喷雾剂0.134ml/kg(相当于成人用量的20倍),本发明制剂大、中、小3个剂量组0.334ml/kg、0.167ml/kg、0.084ml/kg滴鼻。每日1次,连续给药4d。所有动物末次给药后1h脱颈处死,剪下鼻部组织,用福尔马林固定,石蜡包埋切片,HE染色,显微镜下观察各组病理变化。统计学处理采用卡方检验计算器进行卡方检验。(表3)。
表3对小鼠鼻部炎症模型的作用(X±S,n=10)
注:与空白对照组比较*p<0.05,**P<0.01
由表20-3可知,造模后,肉眼可见小鼠鼻部红肿,鼻翼增厚,鼻毛脱落。模型对照组有1例自然恢复,滴通鼻炎水、鼻康喷雾剂和该制剂大、中、小剂量组,与模型对照组比较,恢复率有明显提高。病理组织切片于显微镜下,可见致炎小鼠粘膜下层血管扩张充血,周围组织水肿,炎细胞浸润,有的粘膜坏死、脱落。结果表明,与模型对照组比较,滴通鼻炎水和该制剂大、中剂量组对二甲苯所致的急性鼻炎模型,可明显减轻炎细胞浸润和炎性坏死,促进小鼠急性鼻炎恢复率,说明该制剂对急性鼻炎有治疗作用。
(4)对小鼠耳廓微循环的影响
健康ICR小鼠60只,体重20±2g,随机分成6组,每组10只,♀♂各半,将小鼠用1%戊巴比妥钠0.05ml/10g腹腔注射麻醉(严格消毒),腹向下固定在小鼠观察台上,使耳廓平展在耳托上,并选定耳边界某处用苦味酸标记,在耳托上和耳廓表面滴加少许香柏油,将观察台置于BI-2000医学图像分析系统三目生物微循环显微镜的显微载物台上、调节泛光源适当亮度,在50倍镜下观察,启动微循环软件、调整镜下视野,使由摄像机传输到电脑屏幕上的图像清晰,在标记点附近选定某一边界,画出血管分布草图(以备下次观测时找到原测血管部位),测量其毛细血管开放量,血流速度(μm/s),血管输入口径(μm)及血管输出口径(μm)。第1组为正常对照组涂注射用水0.05ml/10g,第2组涂跌打万花油0.05ml/10g,第3~5组分别0.334ml/kg、0.167ml/kg、0.084ml/kg,第6组注射鼻康喷雾剂0.134ml/kg。涂药后1h,测量小鼠原部位的血管开放量、血流速度、血管输入口径及血管输出口径,减去给药前的相应值即为血管开放量变化值,血流速度变化值,血管输入及输出口径变化值。(表4,表5,组间对比,t检验)
表4对小鼠耳廓毛细血管开放量及血流速度的影响(X±S,n=10)
注:与正常对照组对比*P<0.05,**P<0.01
表5对小鼠耳廓毛细血管输入管径、输出管径的影响(X±S,n=10)
注:与正常对照组对比*P<0.05,**P<0.01
由表4、表5可知,该制剂大、中剂量可使小鼠耳廓毛细血管血流速度加快,血管输入口径增大;大剂量可使小鼠耳廓血管开放数量增多,输出口径增大。
提示:本品可改善小鼠耳廓微循环,有活血化瘀作用。有效剂量为0.167ml/kg。
(5)镇痛试验(小鼠甩尾法)
取ICR小鼠66只,雌雄兼用,体重18g~22g,预先测小鼠尾尖痛阈两次(50±0.5℃水浴将小鼠尾部入水中2cm),选取痛阈在3~10s范围内,两次相差不超过4s的小鼠,按性别及痛阈的高低随机分为6组,对照组,阳性药组,该制剂大、中、小3个剂量组、鼻康喷雾剂组。对照组小鼠尾部涂抹蒸馏水,体积0.05ml/10g。阳性组灌胃0.25%消炎痛,体积0.1ml/10g。其他3组分别小鼠尾部涂抹该制剂0.334ml/kg、0.167ml/kg、0.084ml/kg。鼻康喷雾剂组0.134ml/kg。每日1次,连续给药5d。阳性组末次给药1次,末次给药后测1h及2h的痛阈,以给药前的平均值与给药后的延长值进行组间比较t检验(表6)。
由表6可知,该制剂大剂量在给药后1h可明显延长小鼠甩尾的反应时间,提高阈值。
表6对小鼠甩尾时间的影响(X±S,n=11)
注:与对照组比较*p<0.05,**P<0.01
(6)抗炎试验
①对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
取健康ICR小鼠66只,雌雄兼用,体重18g~22g,随机分为6组,每组11只。分别为对照组,右耳前后两面涂抹去离子水20ml/kg,阳性组,两面涂抹醋酸氟肤轻松乳膏25mg/kg,给药组右耳前后两面涂抹该制剂大、中、小3个剂量组0.334ml/kg、0.167ml/kg、0.084ml/kg,鼻康喷雾剂组0.134ml/kg。给小鼠右耳前后两面涂二甲苯约20μl造模,左耳做正常对照。造模后立即涂药,30min后,将小鼠拉颈处死,沿耳廓基线剪下两耳,用直径为9mm的打孔器分别在两耳相应部位打孔,电子天平称重,左耳为对照,以两耳重量差为肿胀程度,并求肿胀抑制率(%),肿胀度抑制率=(给药组肿胀度-对照组肿胀度)/对照组肿胀度。组间比较t检验(表7)。
表7对小鼠耳肿的影响(X±S,n=11)
注:与对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
表7可知,该制剂大剂量组能明显抑制二甲苯所致小鼠耳肿。
②对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响
取小鼠50只,体重18~22g,随机分为6组,每组10只,♀各半。分别为对照组—腹部涂抹去离子水20ml/kg,阳性组—腹部涂抹醋酸氟肤轻松乳膏25mg/kg,给药组—腹部涂抹该制剂大、中、小3个剂量组0.334ml/kg、0.167ml/kg、0.084ml/kg,鼻康喷雾剂组0.134ml/kg。给小鼠尾静脉注射伊文斯兰0.1ml/10g,立刻给小鼠腹腔注射0.8%冰醋酸0.2ml,同时立即涂药,20min后脱颈椎处死小鼠,剖腹用生理盐水洗涤腹腔的伊文斯蓝,收集洗液6ml。721分光光度计比色,波长590nm,以蒸馏水调零。如遇收集液混浊,则需离心10min(3000r/min),再比色。根据OD值,组间比较t检验(表8)。
表8对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响(X±S,n=10)
表8可知,该制剂大剂量组OD值明显低于对照组,表明本品抑制小鼠腹腔伊文斯兰的渗出量,即明显抑制毛细血管通透性。
对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响
取大鼠48只,随机分为6组,每组8只,♀各半。分别为对照组,足跖面涂抹去离子水10ml/kg,阳性组,足跖面涂抹醋酸氟肤轻松乳膏20mg/kg,给药组足跖面涂抹该制剂大、中、小3个剂量组0.251ml/kg、0.125ml/kg、0.063ml/kg,鼻康喷雾剂组0.134ml/kg。致炎前先测所有动物右后足跖围(mm)2次(用手术线在右后足跖同一部位缠绕2周,剪下,量手术线的长度作为足跖围),以2次的平均值作为正常值。所有动物右后足皮下注射1%角叉菜胶0.1ml/只,同时立即涂药,然后每隔1h测右足跖围1次,共测6次,作为肿胀值(mm),肿胀值减去致炎前足跖围即为大鼠的肿胀度,进行组间比较,t检验(表9)。
表20-6-3对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响(X±S,n=8)
注:与对照组比较*P<0.05**P<0.01
由表9可知,肤轻松在2~6h明显降低大鼠的肿胀度(P<0.05,P<0.01),该制剂在3~5h明显降低大鼠的肿胀度(P<0.05,P<0.01),起效剂量为0.063ml/kg。
实施例一:一种治疗鼻窦炎和过敏性鼻炎的药物组合物,各种成分的重量份数比为辛夷30份,麻黄25份,苦参30份。
病例1:王女士,32岁,较重鼻窦炎6年,曾吃过多种中、西药制剂均无效。主要症状为:鼻塞不通,时常流鼻涕,头痛,食少,记忆减退,常患感冒。
治疗:使用本发明的中药制成的喷雾剂,2天后见效,鼻部有轻松感,继续使用6天,鼻子能正常通气,头痛症状明显减轻,夜间基本上能正常入睡,继续使用至三个疗程(7天为一疗程),食欲正常,头痛症状已完全消失,夜间能象常人一样正常入睡,鼻窦炎已痊愈,治愈至今没有复发过,而且期间也很少感冒,也没有发现副作用。
实施例二:本发明药物组合物配方还可以按以下重量份数比:辛夷1份,麻黄1份,苦参2份。
病例2:赵先生,21岁,较轻鼻窦炎2年。主要症状为:鼻塞不通,时常流鼻涕,头痛,食少,记忆减退,常患感冒。
治疗:使用本发明的药物制成的喷雾剂,1天后见效,鼻腔内感到轻松,偶有鼻涕流出,继续使用至一个疗程(7天为一疗程)后,头痛症状消失,没有鼻涕流出,食欲增加,精神较以前明显见好,记忆力也较以前明显提高,巩固治疗一个疗程后,痊愈,至今未复发过,而且期间也很少感冒,也没有发现副作用。
实施例三:本发明药物组合物配方还可以按以下重量份数比:辛夷6份,麻黄15份,苦参18份。
病例3:孟先生,47岁,过敏性鼻炎近20年,期间曾多次治疗均没有根治。每天需要用药,停药后一个星期内就可复发,主要症状为:多为阵发性鼻痒,连续打喷嚏、鼻塞、头痛。
治疗:使用本发明的药物制成的喷雾剂,半个疗程后开始见效,鼻腔有轻松感,继续使用一个疗程(7天为一疗程)后,鼻腔能正常呼吸了,但偶尔有鼻塞现象,又继续使用三个疗程,过敏性鼻炎痊愈,治愈至今已有两年多时间,没有复发过,且期间也很少感冒,无副作用发生。
实施例四:本发明药物组合物配方还可以按以下重量份数比:辛夷30份,麻黄2份,苦参30份。
病例4:陈女士,32岁,较重鼻窦炎6年。主要症状为:鼻塞不通,时常流鼻涕,头痛,食少,记忆减退,常患感冒。
治疗:使用本发明的药物制成的喷雾剂,2天后见效,鼻部有轻松感,继续使用6天,鼻子能正常通气,头痛症状明显减轻,夜间基本上能正常入睡,继续使用至3个疗程(7天为一疗程),食欲正常,头痛症状已完全消失,夜间能象常人一样正常入睡,鼻窦炎已痊愈,治愈至今没有复发过,而且期间也很少感冒,也没有发现副作用。
实施例五:本发明药物组合物配方还可以按以下重量份数比:辛夷4份,麻黄18份,苦参9份。
病例5:齐先生,21岁,较轻鼻窦炎2年,曾吃过多种中、西药制剂均无法根治。主要症状为:鼻塞不通,时常流鼻涕,头痛,食少,记忆减退,常患感冒。
治疗:使用本发明的药物制成的喷雾剂,1天后见效,鼻腔内感到轻松,偶有鼻涕流出,继续使用至1个疗程(7天为一疗程)后,头痛症状消失,没有鼻涕流出,食欲增加,精神较以前明显见好,记忆力也较以前明显提高,巩固治疗一个疗程后,痊愈,至今未复发过,而且期间也很少感冒,也没有发现副作用。
机译: 包含用于治疗或预防慢性鼻窦炎或过敏性鼻炎的草药混合物提取物的组合物
机译: 包含用于治疗或预防慢性鼻窦炎或过敏性鼻炎的草药混合物的组合物
机译: 过敏性鼻炎,鼻窦炎,哮喘和支气管炎的治疗药物的药物组合物