在适用作牙齿再矿化剂的口腔用组合物中的钙的磷酸盐

摘要

本发明总的涉及含有钙的磷酸盐和在口腔中具有不同溶解度的酸的组合的口腔用组合物，用于牙齿的矿化或再矿化。口腔用组合物中酸的组合的存在可用于在延长时段内使钙离子和磷酸根离子从口腔用组合物中的释放最大化，以便促进在牙齿表面上或其亚表面区域中类似牙釉质的晶体的沉淀。

说明书

发明领域

总的来说，本发明涉及使用钙的磷酸盐作为用于牙齿矿化或再矿 化的酸性口腔用组合物的添加剂。具体来说，本发明涉及使用酸的组 合在延长时段内使钙和磷酸根离子从口腔用组合物中的释放最大化， 以促进类似牙釉质的晶体在牙齿表面上的沉淀。

发明概述

因此，简单来说，本发明涉及含有钙的磷酸盐、第一酸和第二酸 的口腔用组合物，其中当将组合物放置到口腔中时，第一酸的溶出先 于第二酸的溶出而开始。

本发明还涉及含有磷酸四钙盐、无水磷酸二钙盐、第一酸和第二 酸的口腔用组合物，其中第一酸在口腔中的溶解度大于第二酸的溶解 度。

本发明还涉及了含有磷酸四钙盐、无水磷酸二钙盐、第一酸和第 二酸的口腔用组合物，其中当组合物在口腔中被消耗或咀嚼时，第一 酸的溶出先于第二酸的溶出而开始，使得口腔(i)在消耗或咀嚼的约 最初60秒中具有大于约3而小于约6的唾液pH值，而在随后(ii)具 有大于约6而小于约8的唾液pH值。在本发明的一个实施方案中，组 合物本身在消化或咀嚼的几乎全部过程中具有酸性的pH(例如pH值 小于约6)。

本发明还涉及了一种或多种上述的口腔用组合物的各种不同的实 施方案，其中的口腔用组合物是口香糖。

本发明还涉及了在人类消费者的口腔中再矿化牙齿损伤的方法， 该方法包括将一种或多种上述的口腔用组合物放置在口腔中，以及任 选地咀嚼口腔用组合物。

本发明的其它特点和优点将在本文其它地方详细描述，或者可以 从这些地方显然发现。

实施方案的详细描述

根据本发明以及正如在本文的下面将要详细描述的那样，发现了 在含有钙的磷酸盐的口腔用组合物中使用具有不同溶解度的酸的组合 或混合物，蒂娜个将该组合物放置到口腔中之后(例如咀嚼或消耗组 合物)，可用于促进其中存在的钙和磷酸根离子在口腔中的释放和沉 淀，从而可用于促进暴露于它的牙齿的随后的再矿化。

不受任何具体理论的束缚，一般来说，据信当开始将本发明的组 合物放置(例如咀嚼或消耗)在口腔中时，同第二酸相比，在口腔的 唾液中溶解性更高的第一酸将开始溶出。该第一酸的溶出可用于(i) 降低口腔中唾液的pH到例如大于约3和小于约6、或大于约4和小于 约5的pH值，以及(ii)改变口腔中的环境，以促进或刺激唾液的流 出。较低的唾液pH值、增加的唾液流出以及组合物自身的酸性本质(组 合物一般具有小于约6、小于约5或甚至小于约4的pH值)，反过来 又可用于促进组合物中存在的原本溶解性不足的钙的磷酸盐的溶出， 将钙和磷酸根离子释放到唾液中。由于唾液的流出继续增加或至少维 持在升高的水平上，其中存在的唾液电解质、碱性蛋白和唾液碳酸氢 盐的浓度也增加或维持在升高的水平上。这些因素，以及从组合物本 身释放出的钙盐的存在，可用于将唾液的pH缓冲到更加中性或可能略 微碱性的pH(例如大于约6到小于约8、或大于约6.5到小于约7.5的 pH值)。升高的pH(即中性或略碱性的pH)使得溶液中存在的(即 溶解在唾液中的)钙的磷酸盐沉淀在牙齿的表面上或在其亚表面区域 中，使其矿化或再矿化。

典型情况下，升高的pH可用于减慢并可能终止钙的磷酸盐从口腔 用组合物中的释放，这是由于它们在唾液中的降低的溶解度所致。但 是，在本发明中，口腔用组合物的pH保持酸性(例如小于约6、小于 约5或甚至小于约4)，从而使溶解性较低的第二酸(与第一酸的溶解 性相比)能够继续或随后溶出或释放。第二酸的溶出可用于在一段较 长的时期内(例如至少约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟 或以上)确保组合物本身的pH保持酸性，即使唾液的pH为约中性， 如果不是略微碱性的话。结果，组合物中钙的磷酸盐的溶出以及因此 而导致的这些盐从其中的释放，在一段较长的时期内持续发生，从而 延长了可以发生矿化或再矿化的时间间期。

就此而言，应该注意到，当在本文中使用时，口腔用组合物包括 但不限于口香糖、糖果(candy)/糖果制品(confection)、片剂、凝胶、牙 膏或牙粉。但是，在另一个实施方案中，口腔用组合物是口香糖或糖 果/糖果制品。

1、钙的磷酸盐

A、成分

释放钙和磷酸根离子的化合物可以从许多可商购的化合物以及被 认识到在其它情况下可以用作食品添加剂的其它化合物中选择。本发 明所涵盖的所有这些添加剂都是指没有毒性的。对于本发明来说，术 语“无毒性的”是指与被接受的和已建立的安全性的定义相一致，例 如食品和药品管理局关于“广泛接受为安全”的定义所描述的那样。 在该定义中也包含了那些在某些情况下被添加到食品中、并且在它们 的预定应用条件下被认为是安全的化合物。本发明中的添加剂、包括 钙的磷酸盐或钙盐和磷酸盐，在常规情况下，在预定的水平上用于口 服使用是足够无毒性的，在优选情况下在所需的储存期中是稳定的。

在至少一个实施方案中，本发明的口腔用组合物含有钙的磷酸盐。 尽管几乎任何已知可用于牙齿的矿化或再矿化的钙的磷酸盐都可以使 用，但典型情况下，钙的磷酸盐可以是磷酸一钙、无水磷酸二钙、二 水磷酸二钙、磷酸三钙(例如α-磷酸三钙)、磷酸八钙、磷酸四钙或 其组合或混合物。但是，在优选情况下，钙盐是无水磷酸二钙或磷酸 四钙。更优选情况下，钙盐是无水磷酸二钙和磷酸四钙盐的组合或混 合物。

但是，应该注意到，在可供选择的实施方案中，本发明的口腔用 组合物可以使用单独的钙盐和磷酸盐的组合或混合物来制备，钙盐和 磷酸盐当从口腔用组合物中释放出来时，就马上在唾液中和/或牙齿表 面和/或其中的亚表面区域中在体内形成了钙的磷酸盐。在这样的实施 方案中，典型情况下，钙盐从生物可相容的酸的含钙盐和其它具有足 够溶解性的碱性钙化合物从选择，以便确保口腔中钙离子的释放量足 够高，从而使矿化和/或再矿化被最佳化。因此，钙盐一般从在约中性 pH(即在约6到8的范围内的pH)条件下、基于水性溶液的总重量具 有大于约0.1重量百分比、大于约1重量百分比、大于约5重量百分比、 大于约10重量百分比或以上的溶解度的钙化合物中选择。此外或可供 选择的，钙盐可以具有在约中性pH(即在约6到8的范围内的pH)条 件下、基于水性溶液的总重量在大于约0.1重量百分比和小于约1 0重 量百分比、或大于约1重量百分比和小于约5重量百分比范围内的溶 解度。适合的钙化合物包括但不限于钙的硫酸盐(例如硫酸钙、无水 硫酸钙、半水硫酸钙、二水硫酸钙)、钙的葡萄糖酸盐(例如硼葡萄 糖酸钙)、钙的甘油磷酸盐、钙的乳酸盐(例如乳酸钙-葡萄糖酸钙、 双乳酸钙)、钙的苹果酸盐、钙的富马酸盐、钙的酒石酸盐、钙的柠 檬酸盐、钙的丙二酸盐、钙的硝酸盐、钙的乙酸盐和琥珀酸盐，以及 氢氧化钙(即Ca(OH)₂)、氯化钙(即CaCl₂)和氧化钙(CaO)。

在这些可供选择的实施方案中，单独的释放钙离子的化合物的防 龋效果，通过添加作为第二种添加剂的无毒性的磷酸盐而被增强，这 包括例如磷酸的碱金属盐和铵盐(例如磷酸钾、钠或铵，包括磷酸一 钾、磷酸二钾、磷酸三钾、磷酸一钠、磷酸二钠和磷酸三钠)。优选 的磷酸盐可以包括钠的磷酸盐化合物(例如焦磷酸四钠(TSPP)、三 聚磷酸钠(STPP)、六偏磷酸钠(SHMP)、酸式焦磷酸钠(SAPP))， 更优选情况下钠化合物包含Na₂HPO₄和NaH₂PO₄的混合物(例如约等 摩尔比的混合物，以便获得约6到约8范围内的pH)和/或钠化合物和 钾化合物的混合物(例如摩尔混合物分别含有约0.03043M和约 0.008695M的Na₂HPO₄和KH₂PO₄，使得pH被缓冲到约7.4)。在释 放钙离子的盐中加入磷酸盐，产生了所需的钙和磷酸根离子的释放， 其量能够在体内在牙齿表面上沉积钙的磷酸盐矿物质、包括羟基磷灰 石。在另一个实施方案中，钙源可以与同时用作钙离子和磷酸根离子 的来源的钙的磷酸盐例如一水磷酸一钙混合。

应该注意的是，这里使用的盐的颗粒大小通常被最佳化，以用于 包含它的口腔用组合物。但是，在典型情况下，对于不希望具有粗砂 质或颗粒质地的口腔用组合物来说，盐的颗粒大小可以小于约750微 米，可以小于约500微米或甚至小于约250微米，颗粒大小在例如大 于约5微米到小于约100微米、或大于约10微米和小于约50微米的 范围内。相比之下，对于需要具有粗砂质、颗粒质地或咬嚼感的口腔 用组合物来说，颗粒的大小一般可以大于约750微米，可以大于约1000 微米甚至约1500微米，颗粒的大小在例如大于约1000微米和小于约 2000微米、或大于约1250微米和小于约1500微米的范围内。

一般来说，口腔用组合物中存在的钙的磷酸盐或钙盐和磷酸盐的 浓度足以实施牙齿的矿化和/或再矿化；也就是说，口腔用组合物一般 具有“矿化-再矿化量”的钙的磷酸盐，这是足以对牙齿中的表面或亚 表面损伤实施矿化或再矿化的量，和/或对暴露的牙本质小管实施矿化 的量。但是，典型情况下，在本发明的口腔用组合物中存在的钙的磷 酸盐或钙盐和磷酸盐的浓度，基于口腔用组合物的总重量是至少约0.5 重量百分比。但是，口腔用组合物也可以选择性地含有至少约1重量 百分比、至少约2重量百分比、至少约4重量百分比、至少约6重量 百分比、至少约8重量百分比、至少约10重量百分比、至少约15重 量百分比或以上。例如，口腔用组合物可以具有基于组合物的总重量、 在大于约0.5重量百分比和小于约10重量百分比、或大于约1重量百 分比和小于约8重量百分比、或大于约2重量百分比和小于约6重量 百分比范围内的钙的磷酸盐或钙盐和磷酸盐的浓度。

就此而言，应该注意到，上面提到的在本发明的口腔用组合物中 的一种或多种盐的浓度还可以另外地或选择性地用水性溶液或口腔本 身中钙离子和/或磷酸根离子的浓度来表示(例如其中存在于口腔中的 唾液中的浓度)。因此，在口腔用组合物中存在的上述的一种或多种 盐的浓度足以使该组合物的使用者或消费者的口腔中存在的水性溶液 或唾液中存在的钙离子和/或磷酸根离子的浓度达到至少约100ppm、至 少约500ppm、至少约1000ppm、至少约5000ppm、至少约10000ppm、 或甚至至少约15000ppm，浓度在例如大于约100ppm和小于约 15000ppm、或大于约500ppm和小于约10000ppm、或大于约1000ppm 和小于约5000ppm的范围内。

正如上面注意到的那样，在至少一个实施方案中，本发明的口腔 用组合物含有(i)磷酸四钙(即″TTCP″或[Ca₄O(PO₄)₂])，它是微溶 的钙的磷酸盐，与其它的钙的磷酸盐相比在生理条件下具有相对较高 的溶解度，(ii)无水磷酸二钙(即″DCPA″或[CaHPO₄])，它是酸性的、 微溶的钙的磷酸盐，用于食品和牙粉的生产，或(iii)其组合或混合物。 TTCP可以从例如Himed，Inc商购。DCPA可以从例如Rhodia商购。

当口腔用组合物中存在钙的磷酸盐的组合或混合物时，它们的重 量比可以在从约1∶1到约5∶1、或从约2∶1到约4∶1的范围内。在 另一个实施方案中，在口腔用组合物中存在两种钙的磷酸盐，一种是 酸性的(例如DCPA)，另一种不是酸性的(例如TTCP)。在另一个 实施方案中，口腔用组合物含有DCPA和TTCP，其中的TTCP相对 于DCPA过量(在重量百分比的基础上)；例如，TTCP与DCPA的重 量比可以大于约1∶1，优选大于约2∶1，更优选大于约3∶1。

应该注意到，当使用钙盐和磷酸盐的组合时，为了在体内形成钙 的磷酸盐，优选情况下两种盐的重量比是约相等的(即约1∶1)。但 是，还应该注意到该比率可以根据例如所使用的盐的溶解度而改变， 以便使得含有它们的口腔用组合物的矿化或再矿化效果最佳化。因此， 该比率可以不是约1∶1，这并不背离本发明的范围，因此也不应该用 限制性的意义来看待它。

还应该注意到的是，除了钙的磷酸盐或钙盐和磷酸盐之外，本发 明的口腔用组合物还可以含有至少一种水溶性的氟化物盐。用于本发 明的适合的水溶性氟化物盐包括例如氟化物的碱金属或铵盐，例如氟 化钠、氟化钾、氟化锂或氟化铵；氟化锡；氟化铟；氟化锆；氟化铜； 氟化镍；氟化钯；氟锆酸盐例如氟锆酸钠、氟锆酸钾或氟锆酸铵或氟 锆酸锡；氟硅酸盐；氟硼酸盐；氟锡酸盐；以及氟磷酸盐，例如氟磷 酸钠、氟磷酸钾和氟磷酸铵。此外，有机氟化物，例如已知的胺氟化 物，也可以用在本发明的口腔用组合物中。在一个实施方案中，氟化 钠被用在口腔用组合物中。

还应该注意到，为了避免氟中毒和其它毒性效果，一般来说希望 将氟化物的摄取量限制到在给定的一天中从所有来源摄取的氟化物平 均不超过约0.2mg的量。从这一点来说，在本发明的口腔用组合物中 提供的氟化物的浓度优选被适当地限制。例如，在口腔用组合物例如 口香糖或糖果/糖果制品中氟离子的浓度优选不超过约100ppm、更优选 不超过约50ppm，浓度在例如约1到约25ppm、或约5到约20ppm的 范围内。

B.包衣

可选情况下，本发明中使用的钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐可以 用屏障层、例如水分屏障层进行包封或包衣，以便例如限制或基本上 防止盐与组合物中存在的一种或多种酸的组合发生相互作用。通过用 另一种物质包封钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐进行物理修饰，可以通 过修饰盐的溶解度或溶出速率来增加或延迟它们的释放。例如，在一 个特定的实施方案中，钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐可以用硬脂酸镁 包封或包衣。在这样的实施方案中，包封或包衣可以通过例如将硬脂 酸镁与盐或盐的混合物以基本上任何足以达到所需结果的量进行混合 来完成。但是，典型情况下，在得到的硬脂酸镁混合物中存在的硬脂 酸镁的量为混合物总重量的至少约0.5重量百分比、至少约1重量百分 比、至少约2重量百分比、至少约4重量百分比或以上，浓度在例如 约0.5重量百分比和约3重量百分比、或约1和约2重量百分比之间的 范围内。

任何能够对盐进行部分或完全包封的标准技术都可以使用。这些 技术包括但不限于例如喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、挤出、共 挤出、包合、制粒、碾压和凝聚。这些能够对盐进行部分包封或完全 包封的包封技术可以在单步骤工艺或多步骤工艺中分开使用或以任何 组合使用。一般来说，使用多步骤工艺可以获得盐的延迟释放，例如 将盐喷雾干燥，然后将获得的粉末进行流化床包衣。

这里描述的钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐的包封技术是标准的 包衣技术，一般来说根据在工艺中使用的包衣成分，可以给出不同程 度的包衣，从部分到完全包衣。此外，包衣成分可以对水的渗透有不 同程度的敏感性。总的来说，具有高的有机溶解性、良好的成膜性质 和低的水溶解性的成分可以使盐获得较好的延迟释放。这样的成分包 括丙烯酸聚合物和共聚物、羧乙烯聚合物、聚酰胺、聚苯乙烯、聚乙 酸乙烯酯、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。尽管所 有这些物质都可以用于矿化盐的包封，但典型情况下只考虑食品级的 物质。两种作为好的成膜剂但是不溶于水的标准的食品级包衣物质是 虫胶和玉米蛋白。其它水溶性较高但是是良好的成膜剂的物质是例如 琼脂、藻酸盐、广范围的纤维素衍生物例如乙基纤维素、甲基纤维素、 羟甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素、糊精、明胶和改性淀粉。这些 成分被广泛批准用于食品应用，当用作盐的包封剂时给出快速的释放。 其它的包封剂例如阿拉伯胶或麦芽糖糊精也可以用来包封钙的磷酸盐 或钙盐和/或磷酸盐，在各种口腔用组合物中使它们快速释放。

在钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐上的包衣或包封物质的量也控 制了它从口腔用组合物中释放的时间长度。总的来说，水不溶性包衣 的水平越高以及盐的量越低，盐在咀嚼过程中释放越慢。同样，水溶 性包衣的使用水平越高，释放的速度越慢。在一个实施方案中，为了 获得所需的盐的释放以与口香糖的香味释放相混合，典型情况下包封 剂最少为被包衣的矿化盐的约10重量百分比。优选情况下，包封剂至 少为被包衣的盐的约20到约50重量百分比。根据包衣的材料，可能 需要较高或较低量的包衣材料以给出与酸的释放相平衡的所需的盐的 释放。

另一种给出矿化盐的调节释放的方法是用能够部分包衣钙的磷酸 盐或钙盐和/或磷酸盐的凝聚剂使盐凝聚。该方法包括将盐和凝聚剂与 少量的水或溶剂混合的步骤。通过这种方法制备的混合物具有彼此互 相接触的单独的湿的颗粒，以便可以进行部分包衣。在除去水或溶剂 后，将混合物碾磨，以粉末状的包衣的产物形式使用。

可以用作凝聚剂的材料与前面提到的包封步骤中使用的相同。但 是，因为包衣仅仅是部分包封，并且钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐微 溶于水，因此某些凝聚剂在调节盐的释放方面比其它的凝聚剂更加有 效。一些较好的凝聚剂是有机聚合物例如丙烯酸聚合物和共聚物、聚 乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、蜡、虫胶和玉米蛋白。其它的凝聚剂 不能象聚合物、蜡、虫胶和玉米蛋白那样有效地使盐延迟释放，但是 事实上可以使盐更快地释放。其它的凝聚剂包括但不限于琼脂、藻酸 盐、广范围的纤维素衍生物例如乙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤 维素钠、羟丙基甲基纤维素、糊精、明胶、改性淀粉以及植物胶例如 瓜尔胶、刺槐豆胶和卡拉胶。即使被凝聚的矿化盐仅仅被部分包衣， 当包衣的量相对于盐的量增加时，在咀嚼过程中盐的释放可以被延迟 达较长时间。在实施方案中，在被凝聚的产物中使用的包衣的水平为 至少约5重量百分比。优选情况下包衣的水平是至少约15重量百分比、 更优选约20重量百分比。根据凝聚剂的不同，可能需要或多或少的凝 聚剂以给出与酸的释放相平衡的所需的盐的释放。

钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐可以在两步工艺或多步工艺中包 衣。盐可以用任何前面描述的材料进行包封，然后按照前面的描述将 被包封的盐凝聚以获得被包封的/被凝聚的/矿化/再矿化产物，可以用于 口腔用组合物中使盐随着时间延迟释放。

在本发明的另一个实施方案中，钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐可 以被吸附在另一种多孔的成分上，被截留在多孔成分的基质中。常用 的用于吸附矿化/再矿化盐的材料包括但不限于二氧化硅、硅酸盐、药 物吸附粘土、海绵状珠子或微珠、无定形糖类例如喷雾干燥的右旋葡 萄糖、蔗糖、糖醇、无定形碳酸盐和氢氧化物包括铝和钙色淀、植物 胶以及其它的喷雾干燥的材料。不溶性的材料将使钙的磷酸盐或钙盐 和/或磷酸盐延迟释放，而水溶性的材料将使钙的磷酸盐或钙盐和/或磷 酸盐从口腔用组合物中快速释放。

在吸附剂上装载的矿化盐的量将根据吸附材料的类型及其制备方 法的不同而变化。一般来说，例如聚合物或海绵状珠子或微珠、无定 形糖类和糖醇以及无定形碳酸盐和氢氧化物这样的材料吸附的量等于 吸附剂的重量的约10％到约40％。其它的材料例如二氧化硅和药物吸 附粘土可能能够吸附吸附剂的重量的约20％到约80％。

在吸附剂上吸附盐的通常步骤可以表征如下：可以将吸附剂例如 煅制二氧化硅粉末在粉末混合器中混合，在混合进行中可以将微溶于 水的盐的水性溶液喷在粉末上。水性溶液可以含有约0.1重量百分比的 钙的磷酸盐固体或钙盐和/或磷酸盐固体，如果使用高达90℃的温度， 可以使用较高的固体水平。一般来说溶剂是水，但是其它的溶剂例如 乙醇，如果被批准用于食品，也可以使用。在粉末进行混合时，将液 体喷在粉末上。在混合物变潮湿前停止喷雾。从混合器中取出仍然可 以自由流动的粉末并干燥以除去水或其它溶剂，然后碾磨到特定的颗 粒大小。

将盐吸附在吸附剂或固定在吸附剂上之后，盐可以按照本文别处 描述的包封方法完全或部分地进行包衣。此外，另一种形式的包封也 可以使用，这是通过将成分进行纤维挤出或纤维纺丝而截留到聚合物 中来进行的。可以用于挤出的聚合物是PVAC、羟丙基纤维素、聚乙烯 和其它类型的塑料聚合物。通过纤维挤出进行包封的工艺公开在例如 美国专利No.4,978,537中，在此引为参考。不溶于水的聚合物可以在 纤维挤出之前与钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐预先混合，或者可以在 聚合物融化后再加入。当挤出物被挤出时，产生了小的纤维，它们被 冷却并研磨。这种类型的包封/截留一般来说使活性成分获得非常长的、 延迟的释放。

鉴于前面的描述，应该注意到四种主要的获得矿化剂的调节释放 的方法是：(1)包封(完全地或部分地)，(2)凝聚，给出部分的包 封，(3)固定或吸附，也给出部分的包封，以及(4)截留到被挤出的化 合物中。这四种方法可以以任何可用的方式组合，对钙的磷酸盐或钙 盐和/或磷酸盐的释放或溶解性进行物理调节，这些都包含在本发明中。

其它的处理钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐以进行修饰或将盐与 其它成分物理隔离的方法对于它的释放速度和稳表征也有一定的影 响。在实施方案中，钙的磷酸盐、钙盐或磷酸盐可以被加入到液体核 心口香糖产品中的液体中。口香糖产品的中心填充物可以含有一种或 多种常规量的碳水化合物糖浆、甘油、增稠剂、香料、酸化剂、色素、 糖和糖醇。成分以常规的方式混合。盐溶解在中心填充的液体中，加 入到中心填充液体中的盐的量典型情况下为全部口香糖制剂重量的约 2ppm到约500ppm。这种在口香糖中使用矿化/再矿化的钙的磷酸盐或 钙盐和/或磷酸盐的方法可以产生平滑的释放速度，并且可以减少或消 除盐与特定酸的可能的反应，以增加释放、改进再矿化并获得提高的 储存稳表征。

另一个隔离钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐的实施方案是在小粒 口香糖的包衣/锅包衣中使用它们。小粒或球状口香糖与常规口香糖的 制备方法一样，但是形成枕形的小粒，或形成球状。然后将小粒/小球 用糖包衣或通过常规的锅包衣技术进行锅包衣，制成独特的糖包衣的 小粒口香糖。盐是非常稳定的并微溶于水，可以容易地加入到为锅包 衣而制备的热的糖溶液中。盐也可以与其它在某些类型的常规锅包衣 步骤中通常使用的粉末进行混合，作为粉末加入。使用盐将它们与其 它口香糖成分特别是酸性化合物隔离开来，并修饰它们在口香糖组合 物中的释放速度。

常规的锅包衣步骤一般用蔗糖进行包衣，但是最近在锅包衣中的 进展已经允许使用其它的碳水化合物材料代替蔗糖使用。一些这样的 成分包括但不限于右旋葡萄糖、麦芽糖、异蔗糖、木糖醇、乳糖醇、 氢化的异麦芽酮糖和其它新的糖醇或其组合。这些物质可以与锅包衣 调节剂混合，它们包括但不限于阿拉伯树胶、麦芽糖糊精、玉米浆、 明胶、纤维素类型的物质例如羧甲基纤维素或羟甲基纤维素、淀粉和 改性淀粉、植物胶例如藻酸盐、刺槐豆胶、瓜尔胶和黄蓍树胶、不溶 性碳酸盐例如碳酸钙或碳酸镁和滑石粉。抗粘着剂也可以作为锅包衣 调节剂被加入，这允许使用在开发新的锅包衣或包衣的口香糖产品中 使用的各种不同的碳水化合物和糖醇。香料也可以与糖衣和钙的磷酸 盐或钙盐和/或磷酸盐一起加入，以产生独特的产品特性。

在另一个实施方案中，另一种类型的锅包衣也可以将钙的磷酸盐 或钙盐和/或磷酸盐与糖果的成分分隔开来。该技术被称为薄膜包衣， 在制药中比在糖果中更常见，但是步骤是相同的。在锅包衣中，膜状 的虫胶、玉米蛋白或纤维素类型的物质被加到颗粒类型的产品上，在 产品的表面上形成薄膜。膜的施加是通过将聚合物、增塑剂和溶剂(颜 料是任选的)相混合、然后将混合物喷到颗粒的表面上来进行的。这 可以在常规类型的锅包衣设备中进行，也可以在更先进的侧开口的包 衣锅中进行。当使用溶剂例如乙醇时，需要额外的小心以防止着火和 爆炸，可以使用特制的设备。

一些薄膜聚合物可以在薄膜包衣中使用水作为溶剂。在聚合物研 究和薄膜包衣技术中的最新进展消除了在包衣中与溶剂的使用有关的 问题。这些进展使得在颗粒或口香糖产品上使用水性薄膜成为可能。 因为钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐微溶于水，它们可以加入到该水性 薄膜溶液中，与薄膜一起用于糖果或口香糖产品。其中可以分散有盐 的水性薄膜、或甚至是乙醇溶剂薄膜还含有香料和聚合物和增塑剂。 通过在聚合物/增塑剂/溶剂系统中加入盐成为乳液或溶液，盐可以与甜 味剂或香料一起加入以平衡味觉。钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐也可 以溶解在水性溶剂中并与水性薄膜一起包衣在表面上。这将为薄膜包 衣的产品提供独特的盐的释放，这依赖于酸是如何掺入到口腔用组合 物中的。

2、酸的组合

A.组成

正如前面提到的那样，本发明的口腔用组合物含有具有不同的溶 解度或溶出速率的酸的组合或混合物。总的来说，口腔用组合物含有 一种或多种酸，它们当进入到消费者的口腔中时，就从口腔用组合物 中快速溶解或释放。口腔用组合物也可以含有一种或多种酸，它们当 进入到消费者的口腔中时，就从口腔用组合物中缓慢溶解或释放。

应该注意的是，对于本发明来说，适合的快速和缓慢溶解或释放 的酸可以通过许多本技术领域中已知的方法来表征。例如，本发明的 “快速释放”的酸可以根据它在水中的溶解度来表征，典型情况下这 样的酸在水中具有至少约25％的溶解度(即在约20℃的约100ml水中 含有约25克)，优选情况下具有至少约30％、至少约35％、至少约40％ 或以上的溶解度(例如至少约50％、至少约75％或甚至至少约100％)。 适合的“快速释放”的酸可以包括例如柠檬酸(溶解度约60％)、苹 果酸(溶解度约55％)、酒石酸(溶解度约140％)、乙酸、鞣酸、乳 酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、琥珀酸、它们的盐等。相比之下，本发明 的“缓慢释放”的酸在水中可以具有例如典型地小于约25％(即在约 20℃的约100ml水中少于约25克)的溶解度，优选情况下具有小于约 20％、小于约10％或更低的溶解度(例如小于约5％、小于约3％、小 于约1％、或甚至小于约0.5％)。适合的“缓慢释放”的酸可以包括例 如己二酸(溶解度约1.4％)、富马酸(溶解度约0.6％)、聚谷氨酸(溶 解度约5％)、聚天冬氨酸(溶解度约5％)、丙酸、藻酸、硬脂酸、 谷氨酸、天冬氨酸、脂肪酸(例如油酸、亚油酸、棕榈酸、月桂酸、 癸酸、辛酸)以及它们的盐等。例如，在某些实施方案中，快速释放 的酸(即第一酸)是柠檬酸，缓慢释放的酸(即第二酸)是富马酸。

但是，就此而言，应该注意到适合用于本发明的酸也可以按照酸 的疏水性来表征。对于给定的酸，疏水性可以根据辛醇/水的分配系数 的对数(即Log P_ow)来评估。某些可能有用的酸的辛醇/水分配系数被 提供如下：

  酸   Log P_ow  柠檬酸   -1.70   苹果酸   -1.26   酒石酸   -0.76   己二酸   0.08   富马酸   0.25

因此，本发明的口腔用组合物可以含有酸的组合，其中(i)一种酸具有 负的Log P_ow值，该值例如小于约0、小于约-0.5、小于约-1、小于约-1.5 或甚至小于约-2，以及(ii)一种酸具有正的Log P_ow值，该值例如大于 约0、大于约0.1、大于约0.5、大于约1或以上。

还应该注意到适合用于本发明的酸还可以根据它们在放置在口腔 中时在口腔的唾液和/或口腔用组合物本身中产生的pH来表征。例如， 本发明的口腔用组合物在典型情况下可以含有快速释放的酸，该酸能 够在放置到口腔中之后的短时期内(例如在放置到口腔中之后约60秒 之内、约45秒之内、约30秒之内、或甚至约15秒之内)，将口腔中 存在的唾液的pH和/或口腔用组合物本身的起始pH降低到在大于约3 并小于约6、或可供选择的大于约4并小于约5的范围内的值。此外， 本发明的口腔用组合物可以含有缓慢释放的酸，该酸能够确保口腔用 组合物的pH保持酸性达一段时间(即在约3到约6、或约4到约5的 范围内)，所述时间足以确保其中存在的钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸 盐的延长的释放(例如在至少约5分钟、至少约10分钟、至少约20 分钟、至少约30分钟或以上的时期)。

一般来说，对本发明的给定口腔用组合物的总的酸浓度受到了控 制，以便在上面提到的pH考虑、牙齿的矿化或再矿化、以及其它常见 的因素(例如味觉或酸味、香味、质地或“口感”等)之间获得所需 的平衡。但是，典型情况下，总的酸含量低于组合物的总重量的约10 重量百分比、低于约5重量百分比，浓度为例如约4重量百分比、约3 重量百分比、约2重量百分比、约1重量百分比或甚至约0.5重量百分 比。因此，典型情况下总的酸浓度可以在少于约10重量百分比或5重 量百分比并大于约0.5重量百分比、或少于约4重量百分比并大于约1 重量百分比、或少于约3重量百分比并大于约2重量百分比的范围内。 但是在另一个实施方案中，口腔用组合物中的总的酸浓度将在至少约2 重量百分比并小于约5重量百分比的范围内，优选情况下在至少约3 重量百分比并小于约4重量百分比的范围内。

组合物中存在的每种单独的酸的浓度可以按照上面的详细描述受 到确定的总酸浓度的控制。此外，快速释放和缓慢释放的酸的浓度、 已知这两者之间的比率也可以被控制，以便使口腔用组合物中存在的 钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐的释放的速度和时间最佳化。但是，在 典型情况下，每种单独的酸的浓度小于组合物的总重量的约4重量百 分比，浓度为例如约3重量百分比、约2重量百分比、约1重量百分 比或甚至约0.5重量百分比。因此，典型情况下，每种酸的浓度可以在 少于约4重量百分比和大于约0.5重量百分比、或少于约3重量百分比 和大于约1重量百分比之间的范围内。但是，在另一个实施方案中， 口腔用组合物中每种酸的浓度将在至少约0.5重量百分比和少于约3重 量百分比之间的范围内，更优选情况下在至少约1重量百分比和少于 约2.5重量百分比之间的范围内。

对于快速释放的酸(例如柠檬酸、苹果酸、酒石酸)与缓慢释放 的酸(例如己二酸、富马酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸)的重量比来说， 值得注意的是在一个实施方案中，该比大于约1∶1；也就是说在另一 个实施方案中，快速释放的酸的重量相对于缓慢释放的酸的重量是过 量的。更优选情况下，该比大于约1.5∶1、大于约2∶1、大于约2.5∶ 1或更大。酸的组合或混合包括例如柠檬酸和富马酸，重量比是例如约 2∶1或约2.5∶1。

还应该注意的是在口腔用组合物中存在的酸的组合或混合物在优 选情况下可以在口腔用组合物中被缓冲，通过包括例如其中的碱金属 盐。更优选情况下，口腔用组合物中的酸混合物被柠檬酸或酒石酸的 钠或钙或钾盐、磷酸的钙或钾盐、葡萄糖酸钙、乙酸钠、酸式焦磷酸 钠和酒石酸钾钠等单独地或以任何组合所缓冲。

正如本文别处所详细描述的那样，本发明的口腔用组合物中存在 的基本上所有的一种或多种酸的一部分可以被包封，以便例如基本上 限制了(如果不能阻止的话)口腔用组合物中存在的对酸敏感的成分 暴露于酸下。在这样做时，又基本上限制了(如果不能阻止的话)这 些对酸敏感的成分的过早的降解。

B.包衣

通过用另一种物质包封对缓慢和快速释放的酸进行物理修饰，将 通过修饰酸的溶解度或溶出速度来增加或延迟它们的释放。任何能够 对酸进行部分或完全包封的标准技术都可以使用。这些技术包括但不 限于喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、挤出、共挤出、包合、粒化、 碾压和凝聚。这些能够对酸进行部分包封或完全包封的包封技术可以 在单步骤工艺或多步骤工艺中分开使用或以任何组合使用。一般来说， 使用多步骤工艺可以获得酸的延迟释放，例如将酸喷雾干燥，然后将 获得的粉末进行流化床包衣。

这里描述的缓慢和快速释放的酸的包封技术是标准的包衣技术， 一般来说根据在工艺中使用的包衣成分，可以给出不同程度的包衣， 从部分到完全包衣。此外，包衣成分可以对水的渗透有不同程度的敏 感性。总的来说，具有高的有机溶解性、良好的成膜性质和低的水溶 解性的成分可以使酸获得较好的延迟释放。这样的成分包括丙烯酸聚 合物和共聚物、羧乙烯基聚合物、聚酰胺、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、 聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。尽管所有这些物质 都可以用于酸的包封，但典型情况下只考虑食品级的物质。两种作为 好的成膜剂但是不溶于水的标准的食品级包衣物质是虫胶和玉米蛋 白。其它水溶性较高但也是良好的成膜剂的物质是例如琼脂、藻酸盐、 广范围的纤维素衍生物例如乙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素 钠和羟丙基甲基纤维素、糊精、明胶和改性淀粉。这些成分被广泛批 准用于食品应用，当用作酸的包封剂时给出快速的释放。其它的包封 剂例如阿拉伯胶或麦芽糖糊精也可以用来包封缓慢和快速释放的酸， 在各种口腔用组合物中与矿化/再矿化剂一起使它们可控地释放。

在缓慢和快速释放的酸上的包衣或包封物质的量也控制了它从口 腔用组合物中释放的时间长度。总的来说，水不溶性包衣的水平越高 以及酸的量越低，酸在咀嚼过程中释放得越慢。同样，水溶性包衣的 使用水平越高，释放的速度越慢。在一个实施方案中，为了获得所需 的盐的释放以与口香糖的香味释放相混合，典型情况下包封剂最少为 被包衣的酸的约10重量百分比。优选情况下，包封剂至少为被包衣的 酸的约20到约50重量百分比。根据包衣的材料，可能需要较高或较 低量的包衣材料以给出与本发明的钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐的释 放相平衡的所需的酸的释放。

另一种给出缓慢和快速释放的酸的调节释放的方法是用能够部分 包衣酸的凝聚剂使酸凝聚。该方法包括将酸和凝聚剂与少量的水或溶 剂混合的步骤。通过这种方法制备的混合物具有彼此互相接触的单独 的湿的颗粒，以便可以进行部分包衣。在除去水或溶剂后，将混合物 碾磨，以粉末状的包衣的产物形式使用。

可以用作凝聚剂的材料与前面提到的包封步骤中使用的相同。但 是，因为包衣仅仅是部分包封，并且特别是缓慢溶解的酸微溶于水， 因此某些凝聚剂在调节酸的释放方面比其它的凝聚剂更加有效。对于 快速释放的酸来说也是这样；某些凝聚剂在修饰它们的释放方面比其 它的凝聚剂更加有效。一些较好的凝聚剂是有机聚合物例如丙烯酸聚 合物和共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、蜡、虫胶和玉米蛋 白。其它的凝聚剂不能象聚合物、蜡、虫胶和玉米蛋白那样有效地使 酸延迟释放，但是事实上可以使酸更快地释放。其它的凝聚剂包括但 不限于琼脂、藻酸盐、广范围的纤维素衍生物例如乙基纤维素、甲基 纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、糊精、明胶、改性淀 粉以及植物胶例如瓜尔胶、刺槐豆胶和卡拉胶。在至少一个实施方案 中，被凝聚的缓慢释放的酸仅仅被部分包衣，当包衣的量相对于酸的 量增加时，在咀嚼过程中口腔用组合物中酸的释放可以被延迟达较长 的时间。在其它实施方案中，在被凝聚的产物中使用的包衣的水平为 被凝聚的产物的至少约5重量百分比。优选情况下包衣的水平是被凝 聚产物的至少约15重量百分比、更优选约20重量百分比。根据凝聚 剂的不同，可能需要或多或少的凝聚剂以给出与口腔用组合物中钙的 磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐的释放相平衡的所需的缓慢或快速释放的酸 的释放。

酸可以在两步工艺或多步工艺中包衣。酸可以用任何前面描述的 材料进行包封，然后按照前面的描述将被包封的酸凝聚以获得被包封 的/被凝聚的/矿化/再矿化产物，可以用于口腔用组合物中使缓慢或快速 释放的酸随着时间延迟释放。

在本发明的另一个实施方案中，使用的酸可以被吸附在另一种多 孔的成分上，被截留在多孔成分的基质中。常用的用于吸附酸的材料 包括但不限于二氧化硅、硅酸盐、药物吸附粘土、海绵状珠子或微珠、 无定形糖类例如喷雾干燥的右旋葡萄糖、蔗糖、糖醇、无定形碳酸盐 和氢氧化物包括铝和钙色淀、植物胶以及其它的喷雾干燥的材料。不 溶性的材料将使缓慢或快速溶解的酸延迟释放，而水溶性的材料将使 缓慢或快速溶解的酸从口腔用组合物中快速释放。

在吸附剂上可以装载的酸的量将根据吸附材料的类型及其制备方 法的不同而变化。一般来说，例如聚合物或海绵状珠子或微珠、无定 形糖类和糖醇以及无定形碳酸盐和氢氧化物这样的材料吸附的量等于 吸附剂的重量的约10％到约40％。其它的材料例如二氧化硅和药物吸 附粘土可能能够吸附吸附剂的重量的约20％到约80％。

在吸附剂上吸附酸的通常步骤可以如下表征：可以将吸附剂例如 煅制二氧化硅粉末在粉末混合器中混合，在混合进行中可以将酸的水 性溶液喷在粉末上。水性溶液可以含有约0.1重量百分比的酸固体，如 果使用高达90℃的温度，可以使用较高的固体水平。一般来说溶剂是 水，但是其它的溶剂例如乙醇、如果被批准用于食品，也可以使用。 在粉末进行混合时，将液体喷在粉末上。在混合物变潮湿前停止喷雾。 从混合器中取出仍然可以自由流动的粉末并干燥以除去水或其它溶 剂，然后碾磨到特定的颗粒大小。

将酸吸附在吸附剂或固定在吸附剂上之后，酸可以按照本文别处 描述的包封方法包衣。此外，另一种形式的包封也可以使用，这是通 过将成分进行纤维挤出或纤维纺丝而截留到聚合物中来进行的。可以 用于挤出的聚合物是PVAC、羟丙基纤维素、聚乙烯和其它类型的塑料 聚合物。通过纤维挤出进行包封的工艺公开在例如美国专利No. 4,978,537中，在此引为参考。不溶于水的聚合物可以在纤维挤出之前 与缓慢或快速溶解的酸预先混合，或者可以在聚合物融化后再加入。 当挤出物被挤出时，产生了小的纤维，它们被冷却并研磨。这种类型 的包封/截留一般来说使活性成分获得非常长的、延迟的释放。

鉴于前面的描述，应该注意到四种主要的获得酸的调节释放的方 法是：(1)包封(完全地或部分地)，(2)凝聚，给出部分的包封， (3)固定或吸附，也给出部分的包封，以及(4)截留到被挤出的化合物 中。这四种方法可以以任何可用的方式组合，对缓慢或快速溶解的酸 的释放或溶解性进行物理修饰，这些都包含在本发明中。

其它的处理酸以进行修饰或将酸与其它成分物理隔离的方法对于 它的释放速度和稳表征也有一定的影响。在实施方案中，酸(例如柠 檬酸)可以被加入到液体核心口香糖产品中的液体中。口香糖产品的 中心填充物可以含有一种或多种常规量的碳水化合物糖浆、甘油、增 稠剂、香料、色素、糖和糖醇。成分以常规的方式混合。酸(例如柠 檬酸)溶解在中心填充的液体中，加入到中心填充液体中的盐的量为 全部口香糖制剂重量的约2ppm到约500ppm。这种在口香糖中使用被 包封的酸(例如柠檬酸)的方法可以产生平滑的释放速度，有助于使 用的矿化/再矿化盐的释放，并且可以减少或消除酸与特定矿化盐的可 能的反应，以增加释放并获得提高的储存稳表征。

另一个隔离酸的实施方案是在粒状口香糖的包衣/锅包衣中使用 它们。小粒或球状口香糖与常规口香糖的制备方法一样，但是形成枕 形的小粒，或形成球状。然后将小粒/小球用糖包衣或通过常规的锅包 衣技术锅包衣，制成独特的糖包衣的小粒口香糖。微溶于水的酸可以 容易地加入到为锅包衣而制备的热的糖溶液中。酸也可以与其它在某 些类型的常规锅包衣步骤中通常使用的粉末进行混合，作为粉末加入。 使用这种方法将酸与其它口香糖成分特别是矿化/再矿化盐成分隔离开 来，并修饰它们在口香糖组合物中的释放速度。

常规的锅包衣步骤一般用蔗糖进行包衣，但是最近在锅包衣中的 进展已经允许使用其它的碳水化合物材料代替蔗糖使用。一些这样的 成分包括但不限于右旋葡萄糖、麦芽糖、异蔗糖、木糖醇、乳糖醇、 氢化的异麦芽酮糖和其它新的糖醇或其组合。这些物质可以与锅包衣 调节剂混合，它们包括但不限于阿拉伯树胶、麦芽糖糊精、玉米浆、 明胶、纤维素类型的物质例如羧甲基纤维素或羟甲基纤维素、淀粉和 改性淀粉、植物树胶例如藻酸盐、刺槐豆胶、瓜尔胶和黄蓍树胶、不 溶性碳酸盐例如碳酸钙或碳酸镁和滑石粉。抗粘着剂也可以作为锅包 衣调节剂被加入，这允许使用在开发新的锅包衣或包衣的口香糖产品 中使用的各种不同的碳水化合物和糖醇。香料也可以与酸包衣一起加 入，以产生独特的产品特性。

在另一个实施方案中，另一种类型的锅包衣也可以将酸性化合物 与糖果的成分分隔开来。该技术被称为薄膜包衣，在制药中比在糖果 中更常见，但是步骤是相同的。膜状的虫胶、玉米蛋白或纤维素类型 的物质被加到颗粒类型的产品上，在产品的表面上形成薄膜。膜的施 加是通过将聚合物、增塑剂和溶剂(颜料是任选的)相混合、然后将 混合物喷到颗粒的表面上来进行的。这可以在常规类型的包衣锅中进 行，也可以在更先进的侧开口包衣锅中进行。当使用溶剂例如乙醇时， 需要额外的小心以防止着火和爆炸，可以使用特制的设备。

一些薄膜聚合物可以在薄膜包衣中使用水作为溶剂。在聚合物研 究和薄膜包衣技术中的最新进展消除了在包衣中与溶剂的使用有关的 问题。这些进展使得在糖果，锭剂，压缩片剂或口香糖产品上使用水 性薄膜成为可能。因为有些酸水溶性非常好而其它的酸仅仅微溶于水， 它们可以加入到该水性薄膜溶液中，与薄膜一起用于糖果或口香糖产 品。其中可以分散有酸的水性薄膜、或甚至是乙醇溶剂薄膜还可以含 有香料和聚合物和增塑剂。通过在聚合物/增塑剂/溶剂系统中加入酸成 为乳液或溶液，酸可以与甜味剂或香料一起加入以平衡味觉。酸也可 以溶解在水性溶剂中并与水性薄膜一起包衣在表面上。这将为薄膜包 衣的产品提供独特的酸的释放，这依赖于酸是如何掺入到口腔用组合 物中的。

3、口腔用组合物

本发明涉及各种不同的口腔用组合物，包括例如口香糖(例如片 状口香糖、粒状或糖衣口香糖、棒状口香糖、压缩口香糖、共挤出分 层口香糖、泡泡糖等)、糖果、糖果制品、凝胶、牙膏和牙粉。

A.口香糖

在一个实施方案中，本发明的口腔用组合物是口香糖。在至少一 个实施方案中，正如在本文别处详细描述的那样，口腔用组合物是共 挤出的分层口香糖，其中的口香糖例如含有一个包含经过缓冲的酸的 混合物或组合的层，以及(i)一个含有钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐 的层，或(ii)两个含有钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐的层，其中含有 经过缓冲的酸的混合物的层位于这两层之间(即夹心)。通过这种方 式，钙的磷酸盐或钙盐和/或磷酸盐以及酸的组合基本上被包封在胶基 中，因此它们的过早接触被限制了，在优选情况下被基本上阻止了。

在另一个实施方案中，口香糖被用于递送本发明的矿化或再矿化 成分，因为口香糖的固有本性允许了与牙齿的延长的接触。此外，胶 基可以提供这些成分的持续的释放，因此使得这些成分的使用量最小 化。本发明的口香糖可以使用本技术领域现有的技术来制备，包括在 例如美国专利No.6,627,234中描述的方法，其全部内容在此引为参考。

总的来说，口香糖组合物一般含有不溶于水的胶基部分和溶于水 的主体部分，以及典型还有食用香料。溶于水的主体部分与一部分食 用香料在咀嚼过程中随着时间而消散。胶基部分在咀嚼过程中保留在 口中。一般来说，本发明的口香糖的水分含量少于约5重量百分比、 或少于约2重量百分比。

口香糖典型情况下可以含有口香糖重量的约5％到约95％的不溶 性胶基，更通常情况下含有约10％到约50％的胶基。不溶性的胶基通 常可以含有下列物质中的一种或多种：弹性体、树脂、脂肪和/或油、 软化剂、无机填充剂和/或蜡。例如胶基可以含有约20％到约60％重量 的合成弹性体、最多约30％重量的天然弹性体、约5％到约55％重量的 弹性体增塑剂、约5％到约35％重量的填充剂、约5％到约35％重量的 软化剂、以及任选的其它少量的(例如约1％重量或以下)的其它成分 例如色素、抗氧化剂等，所有的重量都是相对于胶基的总重量来说的。

合成弹性体可以包括但不限于聚异丁烯(具有例如约10,000到约 95,000的重均分子量)、异丁烯-异戊二烯共聚物(丁基弹性体)、苯 乙烯共聚物(具有例如约1∶3到约3∶1的苯乙烯∶丁二烯比率)、 聚乙酸乙烯酯(具有例如约2,000到约90,000的重均分子量)、聚异 戊二烯、聚乙烯、乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯共聚物(具有例如共聚物 重量的约5％到约50％的月桂酸乙烯酯含量)，以及它们的组合。

天然弹性体可以包括例如熏制的或液体的乳胶和银菊胶的天然弹 性体，以及天然的胶例如节路顿胶；莱开欧胶(lechi caspi)；佩里洛胶 (perillo)；香豆果胶(sorva)；巴拉塔铁线子胶(massaranduba balata)；巧 克力铁线子胶(massaranduba chocolate)；nispero；rosindinha；糖胶树胶 (chicle)；古塔胶(gutta hang kang)及其组合。优选的合成弹性体和天然 弹性体的浓度依赖于胶基所用于的口香糖是粘性的还是常规的、是泡 泡糖还是普通口香糖而变化。

弹性体增塑剂可以包括但不限于通常被称为松酯胶的天然松香 酯，例如部分氢化的松香的甘油酯、聚合的松香的甘油酯、部分二聚 的松香的甘油酯、松香的甘油酯、部分氢化的松香的季戊四醇酯、松 香的甲基酯和部分氢化的甲基酯、松香的季戊四醇酯；合成物质例如 从α-蒎烯、β-蒎烯和/或d-柠檬烯衍生的萜烯树脂；上述的优选的弹性 体增塑剂的任何适合的组合也将依赖于具体的应用以及被使用的弹性 体的类型的不同而异。

填充剂或组织改进剂可以包括例如碳酸镁和碳酸钙、石灰石粉、 硅酸盐类型例如硅酸镁和硅酸铝、粘土、矾土、滑石粉、二氧化钛、 单、二或三磷酸盐、纤维素聚合物例如木，以及它们的组合。软化剂 或乳化剂可以包括例如动物脂、加氢的动物脂、加氢的或部分加氢的 植物油、可可脂、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、卵磷脂、甘油单 酯和三酯、乙酰化的甘油单酯、脂肪酸(例如硬脂酸、棕榈酸、油酸 和亚油酸)，以及它们的组合。色素和增白剂可以包括FD&C类型的 染料和色淀、水果和蔬菜提取物、二氧化钛，以及它们的组合。

除了不溶于水的胶基部分之外，典型的口香糖组合物含有溶于水 的主体部分和一种或多种食用香料。溶于水的部分可以包括主体甜味 剂、高强度甜味剂、调味剂、软化剂、乳化剂、色素、酸化剂、填充 剂、抗氧化剂、以及提供所需属性的其它成分。

可以在口香糖中加入软化剂以使口香糖的咀嚼能力和/或口感最 佳化。软化剂、也可以被称为增塑剂，一般占口香糖重量的约0.5％到 约15％。软化剂可以包括例如甘油、卵磷脂及其组合。水性甜味剂溶 液，例如含有山梨糖醇、氢化淀粉水解物、玉米浆及其组合的水性甜 味剂溶液，也可以在口香糖中用作软化剂和粘合剂。

主体甜味剂包括糖和无糖的成分。主体甜味剂一般占口香糖重量 的约5％到约95％，但是更典型情况下占口香糖重量的约20％到约80％、 或约30％到约70％。糖甜味剂一般包括在口香糖技术领域中通常知道 的糖类成分，包括但不限于蔗糖、右旋葡萄糖、麦芽糖、糊精、干燥 的转化糖、果糖、左旋果糖、半乳糖、玉米糖浆固形物等，可以单独 或组合使用。无糖的甜味剂包括但不限于塔格糖、海藻糖、糖醇(例 如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇和异麦芽酮糖醇)、氢化 淀粉水解物、麦芽糖醇等，可以单独或组合使用。

高强度的人造或天然的甜味剂也可以与上述物质组合使用。优选 的甜味剂包括但不限于三氯蔗糖、阿斯巴甜、NAMP衍生物如纽甜 (neotame)、丁磺氨的盐、阿力甜、糖精及其盐、环己烷氨基磺酸及 其盐、甘草甜素、二氢查耳酮、奇异果甜蛋白、应乐果甜蛋白、甜叶 菊苷等，可以单独或组合使用。为了提供较长时间的持续的甜味和香 味感，可能希望包封或控制至少一部分人造甜味剂的释放。这样的技 术例如湿法成粒、蜡成粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、团聚 作用以及纤维挤出，可以用于获得所需的释放特性。

糖和/或无糖甜味剂的组合可以用在口香糖中。此外，软化剂也可 以提供附加的甜味，例如使用水性糖或糖醇溶液。

如果需要低卡路里的口香糖，可以使用低卡路里的增量剂。低卡 路里增量剂的例子包括例如聚葡萄糖糊精、低聚果糖、菊粉、寡聚果 糖(NutraFlora)、寡聚异蔗糖、瓜尔胶水解物(Sun Fiber)、或不能 消化的糊精(Fibersol)。但是，其它低卡路里的增量剂也可以使用。

如果需要，也可以使用各种不同量的不同的食用香料。典型情况 下，食用香料可以以口香糖重量的约0.1％到约15％、或约0.2％到约 5％的量使用。食用香料可以包括例如精油、合成香料或其混合物，包 括但不限于来源于植物和水果的油例如柑橘油、水果香精、胡椒薄荷 油、留兰香油、其它的薄荷油、丁香油、冬青油、大茴香油等。人造 的香料和成分也可以使用，天然的和人造的香料可以以任何可接受的 方式组合。食用香料也可以包含凉味剂以增加产品的香味和呼吸清新 感。凉味剂包括例如薄荷醇、乙基对孟烷甲酰胺、N-2，3-三甲基-2-异丙 基丁酰胺、戊二酸薄荷酯、琥珀酸薄荷酯、PC碳酸薄荷酯、EC碳酸 薄荷酯、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩酮、薄荷醇甘油醚、N-叔丁基-对- 薄荷烷-3-甲酰胺、对-薄荷烷-3-羧酸甘油酯、甲基-2-异丙基-二环(2.2.1)、 庚烷-2-甲酰胺、薄荷醇甲醚以及它们的组合。

应该注意的是，口香糖还可以含有牙膏磨料。由于在咀嚼过程中 发生的磨光作用，牙膏磨料在口香糖中是特别有价值的。本文中使用 的术语“牙膏磨料”包括在牙膏、口香糖等中通常使用的这些材料的 所有方式和形式。其中可以用于口香糖中的牙膏磨料的例子是也可以 用作碱性缓冲剂的二水合二磷酸二钙、碳酸钙、偏磷酸钠、氢氧化铝、 碳酸镁、硫酸钙、二氧化硅例如气溶胶和干凝胶、以及磷酸三钙。典 型情况下，牙膏磨料的用量为口香糖的总重量的约1％到约30％、或约 2％到约20％。

本发明的口香糖也可以包含其它的清新呼吸、抗微生物或口腔保 健成分，例如无毒金属盐，从葡萄糖酸的锌和铜盐、乳酸的锌和铜盐、 乙酸的锌和铜盐、柠檬酸的锌和铜盐及其组合中选择。抗微生物的精 油和香料成分、例如胡椒薄荷、水杨酸甲酯、百里酚、桉油醇、肉桂 醛、聚磷酸盐、焦磷酸盐以及它们的组合，也可以使用。最后，除了 在本文其它地方已经详细描述了的之外，其它的牙齿保健成分也可以 使用，包括例如蛋白水解酶、脂类、抗微生物剂、电解质、蛋白添加 剂以及它们的组合。

一般来说，本发明的口香糖可以使用本技术领域中现有的任何技 术来制备。在一个实施方案中，使用了本技术领域现有的压缩成片技 术将口香糖制备成片状形式。在另一个实施方案中，使用了本技术领 域现有的方法(参见例如美国专利No.6,783,783，在此引为参考用于 所有的相关目的)将口香糖挤出，优选情况下成为两层或多层，一层 含有钙的磷酸盐或钙盐和磷酸盐，另一层含有本文提到的酸的组合。 在本发明的一个实施方案中，口香糖被挤出成三层，口香糖含有包含 了酸的组合的中心层，以及两个含有钙的磷酸盐或钙盐和磷酸盐的层， 它们可以用来基本上环绕或包封住中心的含有酸的层(例如在例如绳 索状产品中的情况)。

挤出口香糖的原理是众所周知的，可以使用本技术领域中现有的 技术来实行。一般来说，这样的工艺包括在这种情况下制备两种或三 种含有融化的口香糖胶基以及所有其它口香糖成分或添加剂的混合 物，不同之处在于一种或两种融化的混合物含有钙的磷酸盐或钙盐和 磷酸盐，一种融化的混合物含有酸的组合。然后将每种混合物同时地 通过适当大小、形状和定位的模具或喷嘴进行挤出。经过足够冷却后， 挤出物被轻柔地形成适当大小和形状的片。

B.糖果/糖果制品

本发明的口腔用组合物还可以采取糖果制品的形式，包括例如硬 糖、咀嚼糖果、包心的咀嚼糖果和片状糖果。这些糖果或糖果制品可 以含有任何不同的糖或甜味剂、食用香料和/或色素，以及在本技术领 域中已知的和/或在上述口香糖的讨论中提出的其它成分。此外，这些 糖果或糖果制品可以使用本技术领域中已知的加工条件和技术来制 备。

示例的硬糖主要包含玉米浆和糖，它的名字源自于它一般只含有 约1％到约4％重量的水这个事实。这些类型的糖果表现为固体，但是 它们也可以被描述为超冷却的液体。有不同类型的硬糖，包括玻璃型 (通常是透明的或用染料制成不透明的)以及纹理型(总是不透明的， 这是由于截留了空气和/或水分)。

为了说明的目的，值得注意的是用于制备沉积的玻璃型硬糖的连 续工艺一般情况下可以描述如下：将糖/玉米浆混合物铺在用高压蒸汽 加热的圆筒上；然后通过快速的热交换使水分快速蒸发；排出蒸煮的 糖浆，然后加入色素和香料，与仍然融化的糖浆混合；然后将得到的 物质放置在模具或模型中，或运送通过分批滚筒，将物质制成适当的 形状和大小；最后，将物质冷却，然后将其包封和包装。

对于纹理型糖果来说，水和糖是基本的成分，它们与其它成分相 混合，在高温(例如143-155℃，或约290-310°F)蒸煮，使得水变成 蒸汽。将产物转移到冷却轮中，在那里被收集成一般约68公斤(约150 磅)的批次，放置在拉制机使产品充气，然后加入香料。

然后将获得的糖果转移到分批滚筒中，制成适当的形状和大小。 然后将糖果加入到成型机中塑造成单独的片。糖果一般在相对湿度约 35％下冷却，然后进入到旋转鼓中，在那里被包衣上细糖粉。然后将糖 果传送到成纹室中，在约32℃(90°F)和约60％湿度下放置约4小时。 截留的空气和水分使得产品具有纹理。

3.矿化或再矿化方法

一般来说，牙齿表面的矿化或再矿化可以通过使用本技术领域现 有的条件和技术服用本发明的口腔用组合物来进行。无论口腔用组合 物是什么形式，总是希望它在口腔中的保留时间以及钙的磷酸盐或钙 盐和磷酸盐从口腔用组合物中的释放速度可被控制，以便使得产品在 矿化或再矿化牙齿表面中的效能最佳化。例如，在口香糖的情况下， 服用(一般包括咀嚼)口香糖至少约1分钟、至少约5分钟、更典型 情况下约5到约60分钟，更典型情况下约10到约30分钟，更典型情 况下约20分钟。此外，也是在例如口香糖的情况下，典型情况下至少 约5％、约10％、约25％、约50％、约75％、或甚至约100％重量的钙 的磷酸盐或钙盐和磷酸盐，在咀嚼的前几分钟(例如前约2分钟、约3 分钟、约4分钟、约5分钟、约10分钟、或甚至约20分钟)期间从 口香糖中释放出来。例如，在一个实施方案中，至少约50％、约75％、 或甚至约100％重量的钙的磷酸盐或钙盐和磷酸盐在咀嚼的前约20分 钟期间从口香糖中释放出来。

但是，在这一点上应该注意到，在各种不同的可选实施方案中， 可能需要更持续地将活性成分递送到口腔中。因此，在这样的实施方 案中，可能希望不超过约25％、不超过约50％、不超过约75％重量的 钙的磷酸盐或钙盐和磷酸盐在咀嚼的前几分钟(例如前约2分钟、约3 分钟、约4分钟、约5分钟、约10分钟、或甚至约20分钟)期间释 放到口腔中。例如，在这样的实施方案中，可能希望不超过约50％或 不超过约75％重量的钙的磷酸盐或钙盐和磷酸盐在服用的前20分钟期 间释放到口腔中。

因此，在例如含有本文中提出的钙的磷酸盐和酸混合物的口香糖 的情况下，一般来说使用者被鼓励咀嚼口香糖一段时间(例如至少约5 分钟、至少约10分钟、至少约20分钟或以上)。

应该注意的是，在口腔用组合物的可供选择的实施方案例如糖果 或糖果制品的情况下，组合物优选被配制成能够获得与上面描述的对 于口香糖的相同的结果(即释放的程度和持续的时间)。可以配制这 样的糖果或糖果制品，使得服用包括将组合物在口腔中放置至少约1 分钟、至少约5分钟、至少约10分钟、至少约15分钟或以上，以便 至少约5％、至少约10％、至少约25％、至少约50％、至少约75％、或 甚至约100％重量的钙的磷酸盐或钙盐和磷酸盐在该时间间期内从糖果 或糖果制品中释放出来。例如在一个这样的实施方案中，约50％、约 75％、或甚至约100％重量的钙的磷酸盐或钙盐和磷酸盐，可以在服用 的前约5分钟、约10分钟或约20分钟的时期内被释放到口腔中。

本发明由下面的实施例进行了进一步的说明。这些实施例不被认 为是限制了本发明的范围或本发明可以实现的方式。

实施例

实施例1-17：

下面的表格详细例举了含有本发明的酸的组合和钙的磷酸盐的口 香糖、糖果和压缩片剂。

表1

口香糖配方

(Wt.％)

  成分  实施例1  实施例2  实施例3  实施例4  实施例5  实施例6  实施例7  胶基   29.00   25.00   32.00   25.2   35.0   49.0   33.0   山梨糖醇   35.76   35.76   48.0   24.0   31.92   33.0   木糖醇   15.80   15.80   24.5   7.0   液体山梨糖醇   6.5   1.0   蔗糖   55.4   高强度甜味剂   0.80   0.80   阿斯巴甜   0.5   0.10   0.30   包封的丁磺氨K   1.0   1.2   3.0   三氯蔗糖   0.10   0.50   0.05   玉米浆   2.0   1.0   甘油   4.50   4.50   4.5   0.75   卵磷脂   0.09   0.09   1.1   0.5   碳酸钙   1.0   14.1   3.5   柠檬酸   2.00   2.00   2.5   0.5   1.8   包封的苹果酸   1.0   0.5   5.0   富马酸   1.00   1.00   1.0   0.5   3.4   2.2   包封的酒石酸   1.0   0.5   磷酸三钙   5.0   0.1   1.5   乳酸钙   5.3   1.5   TTCP/DCPAH   混合物^*  5.00   9.0   2.5   包封的磷酸二钙   0.1   4.2   5.0   硬脂酸镁   1.50   1.50   柠檬酸钠   1.50   1.50   偏磷酸钠   0.5   1.0   柑橘香料   1.0   1.0   0.25   4.39   桉叶香料   1.0   0.025   留兰香料   2.5   5.2   其它香料   2.80   2.80   色素   0.25   0.25   0.025   0.010   薄荷醇   1.0   0.25   0.025   合计   100.0％   100.0％   100.0％   100.0％   100.0％   100.0％   100.0％

表2

糖果配方

(Wt.％)

  成分  实施例8  实施例9  实施例10  实施例11  实施例12  玉米糖浆   43.01   38.00   45.50   糖   53.49   47.50   45.50   多元醇   80.00   85.80   高强度甜味剂   0.20   0.20   苹果酸   0.50   2.50   0.50   1.00   柠檬酸   5.00   3.50   0.20   琥珀酸   0.50   1.00   1.00   2.00   5.00   磷酸四钙   0.50   5.00   3.10   TTCP/DCPAH   混合物^*  10.0   磷酸二钙   2.50   焦磷酸钠   0.50   0.10   色素   0.50   1.00   0.80   0.80   0.30   香料   1.00   5.00   3.00   1.50   2.50   合计   100.0％   100.0％   100.0％   100.0％   100.0％

表3

压缩片剂配方

(Wt.％)

  成分  实施例13  实施例14  实施例15  实施例16  实施例17  山梨糖醇   96.35   93.30   63.14   92.69   右旋葡萄糖   94.15   木糖醇   27.31   香料   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0   硬脂酸镁   0.10   0.10   0.10   0.10   0.10   高强度甜味剂   0.20   0.25   0.50   0.80   0.35   包封的苹果酸   0.25   1.50   0.50   0.85   酒石酸   3.00   1.50   0.10   富马酸   0.25   0.50   1.00   1.00   3.00   磷酸四钙   0.50   0.10   0.21   TTCP/DCPAH   混合物^*  3.5   磷酸二钙   0.25   1.00   0.50   六偏磷酸钠   0.10   0.20   色素   0.50   0.15   香料   1.00   1.00   1.00   1.00   1.00   合计   100.0％   100.0％   100.0％   100.0％   100.0％

^*TTCP/DCPA盐混合物含有72.90wt％的磷酸四钙和27.10wt％无 水磷酸二钙。含有该混合物的组合物(即实施例1、2、5、10和16) 通过将硬脂酸镁(在存在时)与该TTCP/DCPA盐混合物混合，然后将 混合物在V-混合器中混合30分钟，以便用硬脂酸镁包衣或包封盐混合 物而制备。然后将获得的(包衣的)盐混合物加入到剩余的口香糖成 分中。

实施例18

钙的释放研究

在本实施例中，制备了片状的口香糖组合物以研究其钙释放百分 率。这里研究的片状口香糖的组成只是在酸的类型、酸的浓度和/或其 中的TTCP/DCPA盐混合物和/或酸是否被包封等方面有区别。组成差 别以及从其中释放的钙的百分率显示在下面列出的表格中。

表4

片状口香糖、硬脂酸镁包衣的TTCP/DCPA盐混合物

在前两种口香糖组合物的比较中(即含有包封的柠檬酸的组合物 与含有富马酸和包封的柠檬酸的组合物)，应该注意到，加入富马酸 有助于增加钙释放的百分率。在第二和第三种组合物的比较中(即含 有富马酸和包封的柠檬酸的组合物与含有用柠檬酸钠缓冲的未包封的 柠檬酸和富马酸的混合物的组合物)，应该注意到，加入缓冲剂和/或 使用未包封的柠檬酸导致了被释放的钙的百分率的进一步增加。最后， 在第三和第四种组合物的比较中，它们的差别仅仅在于第四种组合物 不含有用硬脂酸镁包衣的TTCP/DCPA盐混合物，应该注意到后一种组 合物释放了明显更多的钙。

本发明不限于上面的实施方案，可以进行各种各样的修改。上面 的对实施方案、包括实施例的描述，其目的仅仅是使本领域的其它专 业技术人员熟悉本发明、它的原理及其实践应用，以便本领域的其它 专业技术人员可以以大量不同的形式改造和应用本发明，以便可以最 好地适合于具体应用的要求。

在本全部的说明书(包括下面的权利要求)中使用的词包括、含 有或包含，除非在上下文中有所需要，这些词都是在这样的基本和明 确的意义上被使用的，即它们应该被解释为包含性的，而不是排除性 的，本申请人打算在解释本整个说明书中对每个这样的词进行这样的 解释。