一种治疗多脏器功能不全综合征胃肠衰竭的中药组合物

摘要

本发明涉及一种治疗多脏器功能不全综合征胃肠衰竭的中药组合物及其制剂，属于中医药领域。一种治疗多脏器功能不全的中药组合物，由下述重量份数的原料经提取制成：厚朴40－60份 枳实20－30份，大黄10－20份，木香20－30份，陈皮20－30份，黄芪40－60份，白术10－20份，当归10－20份。本发明的优点：本发明为我院常年临床实践总结出的经验方。该方中无剧毒药物，无配伍禁忌，使用量均在药典规定范围内。长期临床应用未发现毒副反应，该方制剂经动物剂型毒性试验未见毒性反应。本发明针对MODS腑气不通证而设计，实践表明能够有效提高MODS的抢救成功率，使MODS的病死率最低降至28.4％，达到了国际先进水平。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗多脏器功能不全综合征胃肠衰竭的中药组合物及其制剂，属于中医药技术领域。

背景技术

当机体受到严重感染、创伤、烧伤等严重打击后，发生2个或2个以上器官序贯性功能衰竭，被称为多脏器功能衰竭综合征(multiple system organ failure，MSOF)。而多脏器功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是指各种疾病导致机体内环境稳态失横，包括早期多脏器功能不全到多脏器功能衰竭的全过程。目前，多脏器功能衰竭病死率仍高达60—94％，是严重感染、创伤和大手术的病死原因。MSOF和MODS是当前危重病急救医学研究探索的重要课题。

严重感染、创伤及休克时，胃肠道易发生损害，在多脏器功能不全综合征中，胃肠道又是最早受到损害的器官之一。危重病患者一旦发生胃肠道功能衰竭，往往导致或者加重其他器官损害，预后凶险，因而为常功能衰竭被称为MODS、MSOF的动力部位、扳机因子。

胃肠道除具有重要的消化、吸收、免疫和内分泌功能外，还是体内最大的细菌和内毒素贮藏库。近年来的研究认为，多脏衰是全身感染或炎症失控的表现，但是有些患者常是在无明显外源性或重症感染原发灶已被充分控制的情况下发生了MSOF，另外在临床上发现重症感染后继发感染的致病菌多为肠球菌、表皮葡萄球菌、白色念珠菌和大肠杆菌，显示出肠道菌群的影响。提示内源性感染与肠源性感染有关，也是很MODS和MSOF的重要因素。

胃肠功能衰竭早期功能受损表现为腹胀，蠕动明显减弱，功能衰竭中期，高度腹胀，蠕动极弱；至功能衰竭，则出现肠麻痹，应激性溃疡，胃肠黏膜出血等。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种治疗多脏器功能不全综合征胃肠衰竭的中药组合物。

本发明要解决的另一个技术问题是提供以上述中药组合物为活性成份的药物制剂。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种治疗多脏器功能不全综合征胃肠衰竭的中药组合物，由下述重量份数的原料经提取制成：

厚朴 40—60份  枳实 20—30份  大黄 10—20份  木香 20—30份

陈皮 20—30份  黄芪 40—60份  白术 10—20份  当归 10—20份。

优选的原料重量份数为：

厚朴 50份  枳实 25份  大黄 15份  木香 25份

陈皮 25份  黄芪 50份  白术 15份  当归 15份。

本方重用厚朴为君。厚朴为木兰科植物厚朴Magnolia officinalis Rehd.et Wils.或凹叶厚朴Magnolia officinalis Rehd.et Wils.var.biloba Rehd.et Wils.的干燥干皮、根皮及枝皮。苦辛温，其味苦下气，性温行散，擅于除胃肠之滞气，散腹部之胀闷。

大黄、枳实为臣，大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄Rheumtanguticum Maxim.ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根及根茎，苦寒，泻热通腑，攻积导滞，以攻逐胃肠之实热之邪。枳实为芸香科植物酸橙Citrusaurantium L.及其栽培变种或甜橙Citrus sinensis Osbeck的干燥幼果。苦辛酸温，归脾、胃经，能破气消积，化痰散痞。

木香、陈皮、黄芪、白术、当归为本方之佐药。其中木香为菊科植物木香Aucklandialappa Decne.的干燥根，辛苦温，行气止痛，长于行肠胃滞气，消除腹满胀痛。陈皮为芸香科植物橘Citrus reticulata Blanco及其栽培变种的干燥成熟果皮，辛苦温，理气健脾，黄芪甘温，补脾益气。黄芪为为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根，甘温，补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌。白术为菊科植物白术Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根茎，苦甘温，与黄芪合用以增强本方补脾益气的作用。当归为伞形科植物当归Angelicasinensis(Oliv.)Diels的干燥根，甘苦温，补血和血，润肠通便。

本方一方面使用厚朴、大黄、枳实等理气消胀、泻热通腑，一方面使用黄芪、白术、当归健脾益气养血，意在祛除之时，顾护正气，祛邪而不伤正气，扶正而不敛邪。

本方诸药合用共奏理气消胀、泻热通腑之功效。

本发明治疗胃肠道功能衰竭采用中医理气消胀，泻热通腑法治疗，可有效地恢复胃肠功能。通过泻下通腑，可使滞留在肠道的病原体及毒素、代谢产物排出体外，减轻或消除全身的中毒症状，改善肠道菌群紊乱，防止肠道黏膜屏障机能损伤，从而有效地防止肠道病菌位移。

我们对本发明药物进行了主要药效学动物实验，结果表明，大、中、小剂量组均可以不同程度地增强小鼠小肠推进作用，使大肠杆菌所致肠粘膜屏障模型大鼠内毒素降低；并使模型大鼠血中NO水平降低、SOD升高，对胃肠粘膜有保护作用。

一种治疗多脏器功能不全综合征胃肠衰竭的中药制剂，由上述中药组合物和药剂学可接受的辅料制成。

所述中药制剂可以为汤剂、口服液、散剂、丸剂、普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。

所述药剂学可接受的辅料选自淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、β—环糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、硬脂酸镁、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。

本发明中，考虑到患者服用方便及便于患者鼻饲，且组方中无过苦或异味的药味，故设计为颗粒剂。干法制粒可减少制剂量，方便患者服用。

大黄的泻下成分蒽醌为水溶性，故采用水煎提取。厚朴、枳实、木香、陈皮、白术、当归的挥发性成分亦有活性作用，如枳实挥发油有增强肠蠕动的作用。因此以上药味先提挥发油，药渣与水提药材共提，保证水溶性成分的提出。

本发明颗粒剂按照下述方法制得：本发明重量份数的厚朴、枳实、木香、陈皮、白术、当归加6—10倍量水提取挥发油，提取10—14小时，提取的挥发油加β—环糊精以1：5—1：7的比例包结，包结物粉碎成细粉，备用；蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与大黄、黄芪二味加水煎煮二次，每次加水6—10倍量，每次1—2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.12—1.16(55℃)的药液，喷雾干燥，制成干浸膏粉，与上述细粉及适量糊精混匀，干法制成颗粒，分装，即得。

本发明的优点：本发明为我院常年临床实践总结出的经验方。该方中无剧毒药物，无配伍禁忌，使用量均在药典规定范围内。长期临床应用未发现毒副反应，该方制剂经动物剂型毒性试验未见毒性反应。本发明针对MODS腑气不通证而设计，实践表明能够有效提高MODS的抢救成功率，使MODS的病死率最低降至28.4％，达到了国内外先进水平。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，并非对本发明的限定，依照本领域公知的现有技术，本发明的实施方式并不限于此，因此凡依照本发明公开内容所作出的本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

实施例1.制备颗粒剂(通腑颗粒)

一.原料：均符合《中国药典》2000版对于各该药材和辅料的规定

厚朴 500g  枳实 250g  大黄 150g       木香 250g  陈皮 250g  黄芪 500g

白术 150g  当归 150g  β—环糊精 适量  糊精 适量

二.制法

上述处方量的厚朴、枳实、木香、陈皮、白术、当归加8倍量水提取挥发油，提取12小时，提取的挥发油加β—环糊精以1∶6的比例包结，包结物粉碎成细粉，备用；蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与大黄、黄芪二味加水煎煮二次，每次加水8倍量，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.12—1.16(55℃)的药液，喷雾干燥，制成干浸膏粉，与上述细粉及适量糊精混匀，干法制成颗粒1000g，分装(每袋10g)，即得。

功能与主治：理气消胀、泻热通腑。主治实热内结、腑气不通症。症见腑满胀痛，大便秘结，精神萎钝，口干、气短，舌红苔少或苔黄少津，脉陈细虚数。适用于多脏器功能不全综合征时发生的胃肠功能损伤/衰竭者的辅助治疗。

规格：10g/袋，为淡黄色颗粒，气香，味微苦。

用法及用量：口服，一次10g，一日3次。

实施例2.制剂中试验证

处方和制法同实施例1，结果见表1。

表1：中试验证结果

表1：中试验证结果

实施例3.药效学实验

一.材料

1.通腑颗粒：由首都医科大学附属北京友谊医院提供，同实施例1，批号：20020810。实验设3个剂量组，小鼠给药剂量分别为19.8、9.9、4.95g生药/kg，分别为临床用量1.1g生药/Kg的18、9、4.5倍；大鼠给药剂量分别为15.4、7.7、3.85g生药/kg，分别为临床用量1.1g生药/Kg的14、7、3.5倍。

2.阳性对照药：乳果糖口服液，由苏威制药公司提供，批号309195，进口注册号：X19990435。适应症：便秘、肝性脑病。

3.实验动物

健康SD大鼠，150—180g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。许可证号：SCXK(京)2002-0003。

ICR小鼠，18—22g，雌雄各半，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。许可证号：SCXK(京)2002-0003。

4.大肠杆菌首都医科大学附属北京友谊医院细菌室提供。

5.仪器HITACHI U-2001紫外分光光度仪

二.方法

(一)通腑颗粒对小鼠小肠推进的影响

1.实验小鼠随机分成5组，每组10只，雌、雄各半，设通腑颗粒大、中、小3个剂量组，剂量分别为19.8、9.9、4.95g生药/kg，分别为临床用量1.1g生药/Kg的18、9、4.5倍，阳性对照乳果糖液30g/kg，为临床用量1.67g/kg的18倍及空白对照组。

2.小鼠每日给药一次，连续给药二天，与末次给药时以墨汁液配药，(50％碳素墨汁)，空白对照组灌胃50％碳素墨汁生理盐水溶液，0.3ml/10g，并于实验前20小时禁食。于给药后30分钟脱颈椎处死，打开腹腔分离肠系膜，剪取上端至幽门，下端至回盲部的肠管，测量肠管长度作为“小肠总长度”，从幽门至墨汁前沿的距离作为“墨汁在肠内推进距离”，并计算墨汁推进百分率。

3.t检验法比较给药组与对照组间的显著性差异。

(二)通腑颗粒对大肠杆菌所致大鼠肠粘膜屏障损伤的影响

1.SD大鼠60只，雌雄各半，体重250—300g，禁食12小时，正常对照组(10只)尾静脉注射生理盐水，其余均尾静脉注射大肠杆菌125×109/Kg，大肠杆菌250×109/ml，大鼠0.5ml/Kg；于造模前1小时、后1小时、4小时正常对照组、空白对照组分别灌胃蒸馏水，通腑颗粒组分别灌胃15.4、7.7、3.85g生药/Kg、阳性对照组灌胃乳果糖液23.4g/kg，为临床用量1.67g/kg的14倍，造模后6小时腹主动脉取血，分离血清，测定内毒素、NO、NOS、MDA、SOD。

2.统计各组数值，并与空白对照组比较进行组间t检验。

三.实验结果：

(一)通腑颗粒对小鼠小肠推进的影响，见表2。

表2：通腑颗粒对小鼠小肠推进的影响

与空白对照组比较：***P<0.001；**P<0.01；*P<0.05。

实验结果：结果表明通腑颗粒大、中、小剂量组均可不同程度地增强小鼠小肠推进作用。

(二)通腑颗粒对大肠杆菌所致大鼠肠粘膜屏障损伤的影响，结果见表3、表4。

表3：通腑颗粒对大肠杆菌所致大鼠肠粘膜屏障损伤内毒素的影响

与空白对照组比较：ΔΔΔP<0.001；与模型对照组比较：*P<0.05。

表4：通腑颗粒对大肠杆菌所致大鼠肠粘膜屏障损伤的影响

与空白对照组比较：ΔΔΔP<0.001；与模型对照组比较：^*P<0.05；^**P<0.01。

四.结论：

通腑颗粒大、中、小剂量组均可不同程度地增强小鼠小肠推进作用；通腑颗粒大剂量组可使大肠杆菌所致肠粘膜屏障模型大鼠内毒素降低；大、中、小剂量组可使模型大鼠血中NO水平降低，大、中剂量组可使模型大鼠血中SOD升高，对胃肠粘膜有保护作用。

实施例4.通腑颗粒治疗MODS胃肠功能障碍140例

一.临床资料

1.收集2004年10月至2006年2月北京十家三级医院ICU病房符合入选标准的140例患者，男性93人(67％)，女性47人(33％)，年龄67.8±13.2岁，病因主要包括：严重感染109例、严重创伤8例、胰腺炎9例、心肺复苏8例、大手术16、其他原因20例。入选患者Marshall评分7.96±3.915，最低分3，最高分19；APACHEII评分20.97±7.892，最低分6，最高分42；胃肠功能评分1.58±0.731，最低分1，最高分3。

2.病例入选标准

(1)有引起MODS的病因；

(2)原发病发生24小时后出现至少两个器官功能障碍，且胃肠功能损伤评分≥1分者；

(3)按Marshall标准器官损伤积分3-20分；

(4)年龄18～80岁；

(5)中医证型为腑气不通症。腑气不通症辨证要点：腹胀，呕吐，无排气排便，肠鸣音减弱或消失，肠管扩张或积液，腹部液平。

二.实验方法

1.入选病例按北医三院流行病研究所提供的统一随机信封分为两组：A组加斯清组(枸橼酸莫沙比利，大日本制药株式会社，批号：H20030648)和B组通腑颗粒组(北京长城制药厂生产批号040901，实施例1)。用法：加斯清5mg，每日三次，疗程7天，通腑颗粒10克/次，每日三次，疗程7天，两药均可经口或胃管给入。

2.观察指标

(1)临床观察指标：患者入选后，于入组0h、用药后48h、第7日(即疗程结束日)或死亡前，记录患者的腹部症状(腹胀、呕吐、有无排气、排便)、便潜血、腹围、肠鸣音等，行腹部B超观察有无肠管积气、积液；同时进行胃肠功能评分及Marshall评分、APACHE-II评分记录28天内患者机械通气时间、住ICU时间及转归。

(2)实验室检测指标：于入组0h、用药后48h、第7日(即疗程结束日)或死亡前取血行血浆内毒素定量、血二胺氧化酶(DAO)活性测定及血D-乳酸的测定。

(3)内毒素检测方法：应用上海伊华医学科技有限公司的鲎试剂盒(批号20050402)定量检测内毒素。

(4)DAO的测定量：采用1995年黎君友等改良的分光光度法检测[4]血浆二胺氧化酶(DAO)活性。

(5)D-乳酸的测定：采用改良的酶学分光光度法[5]检测血浆D-乳酸水平。

3.统计学处理

实验数据用SPSSl1.5软件包进行统计处理。所有数据(x±sd)表示，采用t检验、χ2检验等，P<0.05认为差异具有显著性。

三.结果

(一)胃肠功能变化

1.两组MODS时伴胃肠功能障碍患者肠鸣音的变化：

两组患者在入选0小时肠鸣音均有明显减弱；入组48小时两组患者肠鸣音均有提高、改善；入组第7天两组患者肠鸣音比较，通腑颗粒组高于加斯清组，由于入选0小时两组间存在一定的差异，我们进行了两组间第7天与0小时差值的比较，通腑颗粒组差值明显大于加斯清组(见表5)。

表5：两组患者在不同时间肠鸣音的比较(单位：次/分)

注：A、B两组比较，入组0小时，*P<0.05；入组48小时，P>0.05；入组第7天△P<0.01；第7天与0小时差值◆P<0.01。

2.两组MODS胃肠功能障碍患者在不同观察时间腹部B超肠积气情况的变化：

入组0小时两组患者的腹部B超肠积气情况没有差异，经过7天的治疗，通腑颗粒组腹部B超肠积气情况较加斯清组明显改善。

3.两组MODS胃肠功能障碍患者在不同观察时间内毒素的变化：

两组患者于入选0小时血浆内毒素无差异，均阳性(血浆内毒素>0.075EU/ml为阳性)，经过不同治疗，两组血浆内毒素水平均下降，且通腑颗粒组优于加斯清组(见表6)。

表6：两组患者在不同时间的血浆内毒素的比较(单位：EU/ml)

注：A、B两组比较，入组0小时及入组48小时，P>0.05；入组第7天，*P<0.05。

4.两组MODS胃肠功能障碍患者在不同观察时间DAO的变化两组患者于入选0小时血浆DAO无差异，经过不同治疗，第7天加斯清组血浆DAO水平有轻度升高，而通腑颗粒组血浆DAO水平明显下降，两组比较P<0.01。(见表7)。

表7：两组患者在不同时间的血浆DAO的比较(单位：U/ml)

注：A、B两组比较，入组0小时及入组48小时，P>0.05；入组第7天，*P<0.01。

5.两组MODS胃肠功能障碍患者在不同观察时间D-乳酸的变化两组患者于入选0小时血浆D-乳酸无差异，经过7天不同治疗，加斯清组血浆D-乳酸水平经过短暂的下降后又升高，通腑颗粒组血浆D-乳酸水平持续下降，两组比较P<0.05(见表8)。

表8：两组患者在不同时间的血浆D-乳酸的比较(单位：ug/ml)

注：A、B两组比较，入组0小时及入组48小时，P>0.05；入组第7天，*P<0.05。

6.两组MODS胃肠功能障碍患者在不同观察时间胃肠功能评分变化：两组患者在入组0小时，胃肠功能评分均升高，胃肠功能均有损伤，且通腑颗粒组患者胃肠功能损伤严重，经过不同治疗，入组第7天通腑颗粒组患者胃肠功能明显改善，与对照组加斯清组比较P<0.01，由于入选0小时两组间存在一定的差异，我们进行了两组间第7天与0小时差值的比较，通腑颗粒组差值大于加斯清组(见表9)。

表9：两组患者在不同时间的胃肠功能评分的比较

注：A、B两组比较，入组0小时，*P<0.05；入组48小时，P>0.05；入组第7天，△P<0.01；第7天与0小时差值的比较，◆P<0.01。

7.经胃肠治疗后临床症状改善情况用药观察期间有排便，且肠鸣音恢复正常为显效；有排便、但肠鸣音未完全恢复为有效；观察期间无肠鸣音无便排出为无效(经2002年市科委MODS课题组制定)(见表10)。

表10：两组患者胃肠临床疗效的比较

注：A、B两组比较，*P<0.01。

(二)综合指标

1.两组MODS胃肠功能障碍患者在不同观察时间Marshall评分的变化两组患者入组0小时Marshall评分无差异，经过不同的治疗，两组患者的Marshall评分均可以下降，但通腑颗粒组Marshall评分下降明显(见表11)。

表11：两组患者在不同时间Marshall评分的比较

注：A、B两组比较，入组0小时及入组48小时P>0.05；入组第7天，*P<0.01。

2.两组MODS胃肠功能障碍患者在不同观察时间APACHE II评分的变化两组患者入组0小时后APACHEII评分无差异，经过不同的治疗，两组患者的APACHEII评分均可以下降，且通腑颗粒组APACHEII评分下降明显(见表12)。

表12：两组患者在不同时间APACHE II评分的比较

注：A、B两组比较，入组0小时及入组48小时，P>0.05；入组第7天，*P<0.05。

3.两组MODS胃肠功能障碍患者机械通气时间的比较通腑颗粒组患者机械通气时间明显低于加斯清组患者(见表13)。

表13：两组患者机械通气时间的比较(单位：天)

注：A、B两组比较，P<0.05。

4.两组MODS胃肠功能障碍患者28天转归的比较：

存活与死亡通腑颗粒组死亡率明显下降(见表14)。此外将140例患者按照入选0小时的APACHE II评分分为三层，我们可以看到，APACHE II评分≤8分时，两组患者的预后均好，生存率为100％；当患者APACHE II评分介于8-20分时，通腑颗粒组死亡率明显下降(P<0.05)；当患者APACHEII评分>20分时，两组患者的死亡率没有明显的差异(见表15)。和既往的研究一样，本研究结果也显示MODS的死亡率与受累器官个数(按Marhall评分)正相关，随着器官障碍的个数的增加，死亡率也逐渐增高(见表16)。

表14：两组患者28天转归的比较

注：A、B两组比较，P<0.05。

表15：按APACHE II评分分层后两组患者28天转归的比较

表16：器官障碍的个数与28天转归的关系

四.结论

1.本研究共入组140例MODS伴胃肠功能障碍患者，A、B两组各70例。两组间患者性别、年龄无差异；两组患者在入选0小时Marshall评分、APACHEII评分均无差异(见本文表7和8)，故两组具有可比性。

2.通腑颗粒对MODS胃肠功能障碍患者的保护作用

(1)通腑颗粒对肠动力的作用：本研究表明，通腑颗粒较加斯清能够明显地增加肠鸣音，减少B超下肠积气的发生率，提示通腑颗粒能够促进肠蠕动。

(2)通腑颗粒对肠屏障及内毒素血症的影响：本研究表明，通腑颗粒较加斯清可以明显降低患者第7天血浆中内毒素、DAO、D-乳酸的浓度(P<0.05，P<0.01，P<0.05)，提示通腑颗粒能够改善肠粘膜屏障，改善肠粘膜通透性，降低肠源性内毒素血症的发生。

(3)通腑颗粒可改善胃肠功能的评分

本研究结果以及我们以往的研究结果均提示通腑颗粒较加斯清能够改善胃肠功能评分(P<0.05)，明显改善胃肠功能障碍。

(4)通腑颗粒对MODS患者病情严重度及预后的影响

本研究结果表明，通腑颗粒降低Marshal l评分、APACHE II评分；降低患者病死率，尤其是APACHE II评分介于8-20的患者死亡率明显下降。

提示我们对于MODS患者应该早期注意胃肠道的功能，早期进行胃肠道的保护和治疗，对预后将会有帮助。