奈拉美仙的修饰释放型骨架片剂

摘要

本发明提供新颖的奈拉美仙修饰释放型口服剂型，其可用于连续地治疗患有诸如阿尔茨海默氏痴呆及神经性疼痛的疾病及病况的患者。该等组合物以每日两次或甚至每日一次的投药方案投药时，具有适于达到稳定状态的奈拉美仙血浆浓度而波动性极小的药物释放曲线。该剂型可设计为修饰释放型骨架片剂，其视情况经涂覆以掩盖味道。本发明另外提供治疗诸如阿尔茨海默氏痴呆及神经性疼痛的病况的治疗方法，其包括投予该等剂型。

说明书

【技术领域】

本发明涉及医药剂型，尤其涉及适于口服投药的修饰释放剂型。另一方面，本发明涉及活性化合物奈拉美仙(neramexane)的新用途及涉及该用途的治疗方法。

【背景技术】

奈拉美仙-也已知为1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷-为口服活性1-氨基环己烷类中的一员，已发现可使用于治疗各种疾病，尤其是特定神经为统疾病，包括阿尔次海默氏症及神经性疼痛。该化合物及其衍生物为详细揭示于美国专利编号6,034,134及6,071,966中，该专利的主题为以引用方式并入本文。相信奈拉美仙的治疗作用为关于神经细胞的N-甲基-D-天冬氨酸酯(NMDA)受体的过量谷氨酸盐效应的抑制，故该化合物也归类为NMDA拮抗剂，或NMDA受体拮抗剂。详细地，奈拉美仙显然为低至中亲和性非竞争型NMDA-受体拮抗剂，相信选择性阻断与谷氨酸盐的异常传递有关的神经兴奋效果，谷胺酸盐为在与学习及记忆有关的神经路径中扮演着不可或缺的角色的神经递质，相信于阿尔次海默氏症中扮演某一角色。

奈拉美仙在口服投药后显示治疗效果。在临床试验中，可以立即释放型剂型形式下口服投药。一般地，奈拉美仙于连续疗法中为每日投药至少两次，以确定保持治疗有效的血浆浓度。

修饰释放型固体口服剂型可允许活性成分在长时间的修饰释放，以于类似的延长的时间间隔保持治疗有效血浆浓度和/或调整活性成分的其它药动学性质。立即释放型固体剂型允许在短时间(诸如60分钟或更短)内释放大部分或所有活性成分且可以使药物快速吸收。多相释放曲线(即，至少含有立即释放型制剂及至少一种修饰释放型制剂的组合物)可用以达到一或多种释放速率组合，而达到更专一的治疗目的，诸如一部分药物立即释放，之后为延长释放。然而，活性成分的释放速率的调节并非必然确保固定地达到长期有效的血液浓度或药理效果仅基于药物的释放。

已发现低频率投药，诸如每日一次投药，为大部分连续药物治疗所需。在许多探讨患者依从性及投药频率的研究中，发现该两参数之间负相关性。也相信尤其是可能在患有痴呆的患者身上发现难以遵守需要每日投药数次的治疗方案。

修饰释放N-甲基-D-天冬胺酸酯(NMDA)受体拮抗剂的一般方法为描述在美国专利号6,194,000中。此方法也包括制备立即释放组份及修饰释放组份以得到最终制剂。该专利揭示一种由经包衣的核心所组成的颗粒(非珠粒)，该包衣为使用以有机溶剂为基础的系统的任何适当包衣。然而，并非所有NMDA拮抗剂皆以相同方式作用，此专利未明确揭示含有奈拉美仙的组合物。

目前，采用使用立即释放型片剂每日两次的奈拉美仙投药方案。因为患者依从性随着服药频率的增加而降低，故可能不期望采用此法。而且，投予立即释放型片剂可能因较快吸收速率而导致较高的副作用发生频率。就疼痛治疗而言，极为重要的是保持疼痛舒缓，而无附加的不适。因此目前且连续需要在目标时间周期内具有可靠的较缓慢吸收的含有奈拉美仙或奈拉美仙的医药上可接受盐的每日一次修饰释放型制剂。

虽然需要适用于奈拉美仙投药的修饰释放剂型，其显然可使用于治疗特定阿尔次海默氏痴呆患者，但该剂型尚未描述或成功地开发。用于奈拉美仙的修饰释放剂型的开发因为该分子于广泛范围pH下的水性介质中的高溶解度而具有挑战性。尤其，需要适用于每日一次投药且耐受性佳的奈拉美仙修饰释放剂型。此外，需要具有强韧性且溶解行为不依赖于消化或剂型通经肠胃的状态的奈拉美仙修饰释放剂型。

该需求及其它需求为由以下说明书、实施例及权利要求所揭示的本发明来加以解决。

【发明内容】

第一方面中，本发明提供用于奈拉美仙的口服投药的剂型，奈拉美仙为一种新的NMDA拮抗剂，已发现可用于治疗阿尔次海默氏症(包括轻度、中度或重度阿尔次海默氏痴呆)及其它病症。该剂型具有修饰释放型特征且适用于连续性治疗投药方案。避免高血浆浓度峰。

活性成分在延长时间内缓慢释放使得开始投药时的峰浓度较低且保持稳定状态，并使得吸收较慢。当溶解速率较吸收慢时达到较慢的吸收，因此溶解变成步调调整步骤。预期吸收减速可改善活性成分的耐受性。

另一具体实施方式中，本发明剂型为设计为包含分散于骨架内的活性成分的片剂，该骨架为由至少一种释放控制用赋形剂及视情况使用的一或多种其它医药上可接受的赋形剂形成。该剂型在剂量份数为10至70重量％掺入其中的活性化合物具有至少约1小时的溶出时间。

此外，本发明提供一种口服修饰释放剂型，其包含治疗有效量的高度溶于水性介质中的选自奈拉美仙及其医药上可接受的盐、溶剂合物、异构体、轭合物、前药及衍生物的活性化合物及至少一种释放控制用赋形剂，其中该赋形剂的含量为选择以达到一体外活性化合物释放曲线，其特征为对于50重量％的份数的量的活性化合物具有至少约1小时的溶出时间。

根据另一方面，本发明提供奈拉美仙修饰释放型口服剂型，其包含至少一种释放控制用赋形剂，且其中选择该释放控制用赋形剂以达到一体外药物溶出曲线，其实质上与溶出介质的pH无关。

另一方面中，提供压片形式的奈拉美仙修饰释放型口服剂型。该片剂为包含至少一种释放控制用赋形剂，其被选择以达到实质上与片剂的硬度无关的药物溶出曲线。

另一方面中，提供压片形式的奈拉美仙修饰释放型口服剂型。该片剂为包含至少一种释放控制用赋形剂，其被选择以达到实质上与宽范围的溶出介质搅动无关的药物溶出曲线。

再另一方面中，提供奈拉美仙修饰释放型口服剂型，其于每日一次投药时展现奈拉美仙血浆浓度的稳态低波动指数。尤其，该波动指数为约0.4或更低。

此外，提供涉及本发明剂型的每日两次或每日一次投药的奈拉美仙的用途及治疗方法。该方法可用于治疗轻度、中度或重度阿尔次海默氏痴呆或神经性疼痛。此外，该方法可用于治疗糖尿病性神经性疼痛、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、肠易激综合症、食欲障碍、肥胖症、暴食症、自闭症、注意力缺陷综合症、注意力缺陷型多动症、双相型障碍、耳鸣、真菌病或牛皮癣。

而且，该方法可用于治疗与认知受损有关的病症，诸如痴呆、神经变性痴呆、轻度、中度及重度阿尔次海默氏痴呆、帕金森氏(Parkinson’s)痴呆、AIDS痴呆、精神分裂症、注意力缺陷综合症、注意力缺陷型多动症、Korsakoff综合症、脑血管性痴呆、额颞性痴呆、自闭症、皮质基底核退化症包括皮质基底核退化性痴呆、Lewis小体疾病、轻度认知受损、因发炎或感染所致的痴呆、多发性硬化或肌萎缩性侧索硬化。

基于以下详述的说明书及权利要求可明了本发明的其它实施方式。

发明详述

本发明提供一种口服修饰释放剂型，其包含治疗有效量的高度可溶于水性介质的活性化合物及至少一种释放控制用赋形剂。活性化合物选自奈拉美仙及其医药上可接受的盐、溶剂合物、异构体、轭合物、前药及衍生物。选择速率控制用赋形剂的含量以达到一体外药物释放曲线，其特征为在10至70重量％的份数下，诸如该剂型中存在50重量％的量的活性化合物时具有至少约1小时的溶出时间。

奈拉美仙根据本发明可在其医药上可接受的盐、溶剂合物、异构体、轭合物、前药及衍生物的任一形式下使用，本文中任一次称奈拉美仙皆应理解为也表示该盐、溶剂合物、异构体、轭合物、前药及衍生物。

本发明的一具体实施方式中，奈拉美仙为于一种其盐形式下掺入本发明剂型，该盐类具有实质的水溶解度。

奈拉美仙可能适当的盐为包括(但不限于)酸加成盐，诸如由以下酸制得的加成盐：盐酸、甲基磺酸、氢溴酸、氢碘酸、过氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、特戊酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷胺磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、2-苯氧苯甲酸及2-乙酰氧苯甲酸。

奈拉美仙的治疗有效剂量为考虑数项因素而定义，诸如待治疗的特定病况、患者体重、患者状况、投药方案等。目前相信约5至约150毫克的累积口服日剂量，诸如自约5毫克至约120毫克或自约5毫克至100毫克的奈拉美仙或奈拉美仙的盐诸如奈拉美仙甲磺酸盐，该量对于治疗至少某些显示可使用奈拉美仙的病症为治疗有效性。约10毫克至约90毫克的奈拉美仙或奈拉美仙的盐诸如奈拉美仙甲磺酸盐的累积口服日剂量可能更优选。

而且，约5毫克至约50毫克的累积日剂量，诸如5毫克、6.25毫克、7.5毫克、10毫克、12.5毫克、15毫克、17.5毫克、20毫克、22.5毫克、25毫克、27.5毫克、30毫克、32.5毫克、35毫克、37.5毫克、40毫克、42.5毫克、45毫克、47.5毫克及50毫克的奈拉美仙甲磺酸盐或等摩尔数量的奈拉美仙、其另一种医药上可接受的盐、溶剂合物、异构体、轭合物、前药或衍生物诸如奈拉美仙盐酸盐，为治疗有效性且同时避免过大的副作用。此外，累积日剂量约5毫克至约40毫克或约10毫克至约30毫克的奈拉美仙甲磺酸盐或等摩尔数量的奈拉美仙、其另一种医药上可接受的盐、溶剂合物、异构体、轭合物、前药或衍生物也可使用。所列的活性化合物用量及范围可用于治疗或舒缓以下病症：包括认知受损及其它与认知受损有关的病况(例如痴呆；神经变性痴呆；轻度、中度或重度阿尔次海默氏痴呆；帕金森氏痴呆；AIDS痴呆；精神分裂症；注意力缺陷综合症；注意力缺陷型多动症；Korsakoff综合症；脑血管性痴呆；额颞性痴呆；自闭症；皮质基底核退化症包括皮质基底核退化性痴呆；Lewis小体疾病；轻度认知受损；因发炎或感染所致的痴呆；多发性硬化；或肌萎缩性侧索硬化)。若该修饰释放型固体口服剂型欲用于每日两次投药，则该给出量的活性成分可减半。较低或较高剂量对于治疗其它病症也可能适合且为治疗有效性。

本发明所使用的修饰释放剂型为所掺入的活性化合物为于一段时间缓缓释放的剂型，该时间以众所周知的公认方法(例如根据美国药典USP28或欧洲药典EP5使用pH范围为1.0至7.2的典型缓冲剂为溶出介质进行的体外溶出试验)决定，实质上较约15分钟长且较24小时短，一般为至少约4至12小时的时间。此定义与释放曲线的形状无关，即不论是时间动力的线性、一次、二次或方根曲线、S(sigmoidal)形等。因此，修饰释放应理解为包括延长释放、长时间释放、持续释放、缓慢释放及对于相关药物释放特征的类似表达。

于一具体实施方式中，本发明剂型为一种制剂，其于至少约6小时的时间以非线性方式释放奈拉美仙，释放速率随时间减低。另一具体实施方式中，奈拉美仙为于至少6小时以实质线性方式释放。对于50重量％待释放的活性化合物的掺入剂量而言，溶出时间一般至少1小时，且可至少1.5小时。

另一具体实施方式中，对于40重量％待释放的活性化合物的掺入剂量而言，溶出时间一般至少1小时，且可至少1.5小时。

另一具体实施方式中，对于60重量％待释放的活性化合物的掺入剂量而言，溶出时间一般至少1小时，且可至少1.5小时。

另一具体实施方式中，对于10至70重量％待释放的活性化合物的掺入剂量而言，溶出时间为介于约1及8小时之间。

另一具体实施方式中，该释放非线性，对于50重量％待释放的活性化合物的掺入剂量而言，溶出时间为介于约1及5小时之间或约1及4小时之间或约1.5及3小时之间。相对地，若释放曲线实质线性，则50重量％剂量的溶出时间为至少约2小时或至少约3小时，诸如约4小时至约8小时。

本发明的一具体实施方式中，体外活性化合物释放曲线的特征为对于50重量％的量的活性化合物份数而言，溶出时间为介于约1小时至约3小时范围内。

适用于每日两次且尤其是每日一次投药非线性释放曲线的另一特征为对于介于约50重量％至约95重量％的量活性化合物的剂量份数而言，溶出时间为4小时。

另一具体实施方式中，在4小时后释放的剂量份数为介于约65重量％至约95重量％范围内。另一具体实施方式中，在4小时后释放的剂量份数为介于约55重量％至约85重量％范围内。或者，在4小时后释放的剂量份数为介于约70重量％至约85重量％范围内。已发现即使每日单一次投药该释放行为可用以达成且保持奈拉美仙的稳态治疗血浆浓度。

另一具体实施方式中，介于约75重量％至约95重量％范围内的剂量份数为于6小时的溶出时间之后释放，诸如约80重量％至约90重量％。

已发现具有前述药物释放曲线的修饰释放剂型特别适用于奈拉美仙的连续性治疗，诸如连续地治疗患有选自轻度、中度或重度阿尔次海默氏痴呆及神经性疼痛的病况及病症的患者。此外，诸如糖尿病性神经性疼痛、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、肠易激综合症、食欲障碍、肥胖症、暴食症、自闭症、双相型障碍、注意力缺陷综合症、注意力缺陷型多动症、耳鸣、真菌病及牛皮癣的病况可通过具有前述药物释放曲线的修饰释放剂型治疗。

该剂型尤其可用于一种治疗投药方案，其包括连续地每日两次或每日一次投药。

本发明所使用的连续性治疗应理解为历时至少约2周的规则治疗周期，经常至少约一个月。本发明剂型也适用于数个月或甚至数年的连续性治疗，因其以耐受性佳的方式将活性主成分奈拉美仙提供于患者，产生仅具有轻度波动的治疗有效稳态血浆浓度。

每日两次及每日一次投药方案在本发明中理解为包括于约略规则的时间间隔重复投予活性化合物。一般，不同日的投药时间差异不多于数小时。尤其是每日一次投药方案，仅有在每日投药时间接近时可达到相对均一的血浆曲线，例如始终在清晨或始终在晚上，且与隔日的变化差异不多于3或4小时。

本发明所使用的稳态为表示规则的投药方案进行一段使投药后的活性化合物平均血浆浓度类似于前一次投药后的平均血浆浓度的足够长的时间。相似地，波峰及波谷血浆浓度类似前次投药后的分别的浓度。

达到稳态的时间主要依赖活性主成分的消除半衰期而定。在4个消除半衰期后，在相同时间间隔重复投药一般产生平均稳态血浆浓度的约93-94％的平均血浆浓度。即使在相同个体内有相当程度的生物变异性，但仍可假设在4-5个半衰期后，血浆浓度实际上与稳态血浆浓度相同。

使用本发明剂型可包含以每日一次投药连续性治疗。每日一次投药奈拉美仙的立即释放型制剂造成血浆浓度波动，其会增加经过高波峰浓度的副作用的风险且/或增加仅达到剂量不足波谷浓度的风险。该血浆浓度的波动指数-根据此种每日一次方案使用传统制剂-为于0.4至0.5范围内，为约立即释放型制剂的每日两次投药方案的两倍高。

本发明所使用的该波动指数为表示相对于平均血浆浓度的波峰及波谷浓度之间的波动：

$I_F=\frac{c_{\mathrm{ss}\left(\max \right)}-c_{\mathrm{ss}\left(\min \right)}}{c_{\mathrm{ss}\left(\mathrm{av}\right)}}$

其中I_F为波动指数，c_ss(max)为稳态的波峰血浆浓度，c_ss(min)为稳态的波谷血浆浓度，且c_ss(av)为稳态平均血浆浓度。目前相信大于约0.45的波动指数特别不适用于奈拉美仙的连续性治疗。根据本发明，在稳态连续每日一次治疗期间，来自该剂型的奈拉美仙释放曲线为经修饰产生不大于约0.45的波动指数，其为通过根据本发明所提供的指示适当地选择释放控制用一个或多个赋形剂的性质、等级及相对用量而达成。一般，该波动指数在连续性每日一次治疗期间不大于约0.4。另一具体实施方式中，本发明剂型所达成的波动指数不大于约0.38或甚至不大于约0.35，此处仍采用相同治疗方案。

本发明剂型的释放行为可通过各种方式达成，诸如通过数种类型的剂型设计及制剂策略。认为通过以控制药物释放的机制并不重要。例如，药物释放可通过奈拉美仙经过扩散障壁层的扩散(诸如经过聚合物薄膜)、通过经过骨架的扩散、通过包埋或分散活性化合物的骨架的侵蚀或通过多于一种此等机制的组合而加以控制。

例如，该剂型可设计且调配成经包衣的固体单一单元剂型，诸如包衣片，其中该包衣为作为扩散障壁层且提供延长时间的药物释放。此情况下，该包衣含有至少一种释放控制用赋形剂，其品质及用量为选择以达到前述释放性质。

本发明所使用的赋形剂为一剂型的医药上可接受、生理惰性成分。释放控制用赋形剂为可实质降低活性化合物从剂型或制剂释放的速率的赋形剂。若片剂包衣为设计以达成该修饰释放特征，则该包衣中的释放控制用赋形剂一般为水不溶性聚合物。可能适用的聚合物通常为熟习医药调配领域者所熟知。该聚合物的实例为包括藻酸盐、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、聚氧基乙烯氧化物聚合物、玉米蛋白、聚乙酸乙烯酯-聚乙烯基吡咯啶酮共聚物及诸如此类者。该聚合物可提供为有机溶液或水性分散液，使用习用包衣设备喷涂于片剂。一般，该包衣溶液或分散液也含有增塑剂，诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、蓖麻油、单及二甘油酯等。其它视情况使用的赋形剂的实例有颜料、香料、甜味剂、混浊剂及抗粘剂。

然而，根据典型具体实施方式，本发明剂型为设计为固体修饰释放型骨架，其中包埋或分散有活性成分，且自该剂型于延长时间缓缓释放。此情况下，不需要修饰释放包衣，且该骨架中包括至少一种释放控制用赋形剂。

一般，该骨架在生理温度下于水性介质中不会快速崩解。来自该骨架的活性化合物释放可通过活性化合物经过该骨架的扩散、该骨架的侵蚀或两者而加以控制。

于一具体实施方式中，该骨架为设计为压片。为了使骨架型片剂不会快速崩解而影响经修饰活性化合物释放，其为包含至少一种释放控制用赋形剂，较优选为选自水不溶性脂质及蜡、水不溶性聚合物及水可溶胀性聚合物。若骨架中存在多于一种释放控制用赋形剂，则也可结合来自不同化学亚群的赋形剂。

该释放控制用赋形剂或赋形剂的化合物选择的量为足以达到前述释放特征。视其类型而定，该赋形剂于固体骨架中的一般含量为约10重量％至约80重量％。

适当的释放控制用水不溶性聚合物为包括例如乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、玉米蛋白、聚乙酸乙烯酯及聚乙酸乙烯酯-聚乙烯基吡咯啶酮共聚物。适当的释放控制用脂质及蜡为包括例如蜂蜡、中及长链脂肪酸诸如氢化植物油的天然或合成单-、二-及三甘油酯、巴西棕榈蜡、石油蜡、微晶蜡、长链脂肪酸、长链脂肪醇、脂肪酸及脂肪醇的酯等。也可使用于骨架调配中的医药上可接受的水不溶性聚合物、脂质及蜡的其它实例为熟习医药技术者所熟知。

视该骨架的亲水性(可侵蚀或不可侵蚀)或疏水性而定，该骨架可为在与胃液接触时溶胀成大至足以促进在处于消化状态的个体的胃中滞留的尺寸的材料。除了这些基于扩散的骨架外，该骨架也可为可侵蚀形式。消化状态为由摄食所引发且由上消化(GI)道的快速且强烈运动模式变化开始。该变化由胃进行的收缩幅度缩小和幽门开口缩小成部分关闭状态构成。结果导致一个筛选程序，该程序容许液体及小粒子经过部分开口的幽门，而大于幽门的不可消化粒子则被排拒并保留于胃中。换言之，生物流体移动经过该骨架且溶解活性成分，其通过扩散通经该骨架而释放，同时调节释放速率。本发明此等具体实施方式中受控释放的骨架因此为选择可溶胀成足以被排拒且因而保留于胃中的尺寸，导致在胃中而非于肠中长时间释放药物的基质。溶胀成将要延长在胃中的滞留时间的尺寸的口服剂型的公开可参考美国专利号5,007,790、5,582,837及5,972,389及国际(PCT)专利申请WO98/55107及WO 96/26718。此段所列的每一份文件皆各以引用方式完全并入本文。

该具体实施方式中，固体骨架为设计为水可溶胀性、亲水性骨架，其包含选自水可溶胀性聚合物的释放控制用剂。适当的骨架形成用聚合物可为水溶性或水不溶性。适当的聚合物在与水性介质接触时吸收实质量的水，一般导致形成水性凝胶。该水性凝胶的强度依赖于聚合物的种类及存在量且视骨架中其他化合物的存在而定。药物释放可经由活性化合物通过该三维聚合物凝胶网络内的水性微孔或微通道的扩散且也经由该骨架的大部分表面凝胶层的连续侵蚀或崩解而进行。

通常，亲水性修饰释放型骨架中的凝胶形成为在片剂外面区域开始且缓缓向中心进行的过程。因此，相信在药物释放期间该骨架同时存在数个区域或数层，即非水合核心区、包围该核心区的中间凝胶层及侵蚀性外部区域。然而，此等观点应仅视为理论模式；其不应解释为对本发明申请的任主题的范围构成限制。

在适当的本发明水可溶胀性聚合物中，尤其有纤维素聚合物及其衍生物，包括但不限于甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丁基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基乙基纤维素及微晶纤维素，多醣及其衍生物、聚环氧烷、聚乙二醇、壳聚糖、藻酸盐、角叉菜、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶、汉生胶、果胶、羧基甲基支链淀粉、壳聚糖、顺丁烯二酸酐共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮乙酸乙烯酯共聚物、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(乙二亚胺)、聚氨基甲酸乙酯水凝胶、交联聚丙烯酸及其衍生物及任何此等者的混合物。

其它实例有前述聚合物的共聚物，包括嵌段共聚物及接枝聚合物。共聚物的特定实例有及其为购自BASFCorporation，Chemicals Div.，Wyandotte，Mich.，USA的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物。其它实例有经水解的淀粉聚丙烯腈接枝共聚物，通称为“Super Slurper”且购自Illinois Corn GrowersAssociation，Bloomington，Ill.，USA。

前述水可溶胀性聚合物中，有些可考虑非离子性聚合物、诸如非离子性纤维素醚。该聚合物的一实例为羟基丙基甲基纤维素(HPMC)，也称为海普美洛(hypromellose)，其可单独使用或与其它聚合物结合使用。

惊异地发现羟基丙基甲基纤维素即使不添加另一种释放控制用赋形剂，仍可形成可溶胀骨架，高度水溶性形式的奈拉美仙(诸如奈拉美仙甲磺酸盐)长时间地从该赋形剂释放。此与仅基于单一种水可溶胀性聚合物诸如羟基丙基甲基纤维素难以调配修饰释放骨架与实质水溶性活性剂的一般假设不同。

本发明不同等级的羟基丙基甲基纤维素为包括HPMC 2208、HPMC2906及HPMC 2910。此等等级相异处在于其甲基(或甲氧基)及羟基丙基(或羟基丙氧基)基团两者的取代程度。于HPMC 2208中，纤维素有平均约22％(范围：19至24％)的原始羟基反应成为甲氧基且平均约8％(范围：7至12％)反应成为羟基丙氧基。HPMC 2906为包含约29％甲氧基及约6％羟基丙氧基，且HPMC 2910为包含约29％甲氧基及约10％羟基丙氧基。一般等级的羟基丙基甲基纤维素为HPMC 2208，其可作为Methocel K 100M CR商购。此等级的Methocel也具有相对高分子量的特征，显示2重量％水溶液于20℃的表观粘度约100,000 cP。

达到所需的释放特征所需的水可溶胀性聚合物的相对量尤其依赖于所选择的聚合物类型及等级、是否存在对于药物释放具有影响的其它赋形剂且视骨架的药物含量而定。若为羟基丙基甲基纤维素，则此聚合物对活性化合物的比例一般为于约10∶1至约1∶10范围内选择，且可为约5∶1至约1∶5。若选择高粘度HPMC诸如Methocel K 100M CR作为主要的释放控制用赋形剂，则HPMC与活性化合物间的一般比例为从约4∶1至约1∶4或从约2∶1至约1∶2。例如，若该骨架为经设计以容纳约50毫克的奈拉美仙甲磺酸盐的剂量，根据此具体实施方式的Methocel K 100M CR含量为从约5毫克至约100毫克或从约12.5毫克至约200毫克。

也发现可结合药物及水可溶胀性聚合物与选自干粘合剂或压片助剂(有时也称为制片助剂)、填料、稀释剂或增量剂的另一赋形剂。该等赋形剂可增加压缩后的骨架内部粘合力。其通常具有高度塑性变形力。其对药物溶出或药物释放的影响可能相当和缓。此类赋形剂的适当成分的实例为包括无水乳糖、乳糖单水合物、磷酸钙、磷酸二钙、磷酸氢钙、硫酸钙、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、微晶纤维素及乳糖与微晶纤维素的共同加工混合物(市售为例如Cellactose)。典型干粘合剂为微晶纤维素，诸如市售Avicel PH。

各种类型的微晶纤维素皆适用于进行本发明。市售产物等级差异主要在于粒度及水含量，应视骨架制备方法来选择。例如，已发现Avicel PH 102及特定其它Avicel等级特别适用于通过直接压片制备骨架片剂。

该干粘合剂或压片助剂于本发明剂型中的含量为根据各种制剂标准来选择，诸如干粘合剂或压片助剂的类型及等级、水可溶胀性聚合物的类型、等级及含量、活性化合物载药量、是否存在对压缩性具有影响的其它赋形剂等。一般，该含量相对于骨架重量为至少约10重量％且经常至少约15重量％。另一具体实施方式中，该含量为介于约15重量％及约60重量％之间，诸如介于约15重量％及约50重量％之间。

该水可溶胀性聚合物及干粘合剂或压片助剂于骨架中的比例一般为约6∶1至1∶6的范围内，诸如约5∶1至1∶5，且特别具体实施方式中，个别为约3∶1至约1∶3，及约2∶1至1∶2。另一具体实施方式中，该水可溶胀性聚合物为羟基丙基甲基纤维素，尤其是Methocel K 100M CR且该干粘合剂或压片助剂为微晶纤维素，而其存在于骨架中的比例为约2∶1至约1∶2，两赋形剂于该骨架中的总含量为约50重量％至约85重量％，诸如介于约60重量％至约75重量％之间。

如前文所述，该剂型的一具体实施方式为设计为经压缩骨架，即经压缩骨架片剂。有各种方法可使用且适用于制备该等片剂，一般方法为压缩通过湿式或干式造粒法所制备的颗粒及直接将粉末混合物压缩成压实物。两方法皆为熟习此技术者所熟知。

湿式造粒法包括将包括活性化合物及大部分赋形剂的成分称重，加上液体粘合剂溶液，混合该等成分，使其聚集，于潮湿状态下过筛，干燥，干燥过筛，润滑且将形成的掺合物压片。湿式造粒法的优点包括改善粉末的粘结性及压缩性、适于压缩的良好粒度分布、减少粉尘及空气污染并防止组份分离。

干式造粒法中，将成分称重、混合并压实，诸如通过辊压且之后打碎或过筛。过筛后的颗粒经润滑且压成片剂。因为聚集时不使用液体粘合剂溶液，故在干燥形式下造粒的粉末混合物须包含至少一种干粘合剂，诸如微晶纤维素、聚乙烯基吡咯啶酮，或乳糖与微晶纤维素的共同加工混合物。干式造粒法的一项优点是可适用于敏感性材料(诸如湿气-或热-敏感性成分)的加工，因为加工期间不添加水且不需要加热来干燥颗粒。

直接压缩法为包括将粉末混合物压实成片剂，而不预先造粒。此方法因为避免制备颗粒所涉及的程序步骤，故有潜在的成本效率，且也适用于加工敏感性活性化合物。制剂中通常需存有干粘合剂或压片助剂或期望达到有效的片剂强度。然而，直接压缩法并非始终有效。例如，特定粉末混合物在压片机上不具有充分的产物流动或无法产生适当的片剂物理特征，故在此等情况下，优选使用造粒。

已发现水可溶胀性聚合物、干粘合剂或压片助剂及奈拉美仙水溶性盐及视情况存在的其它赋形剂的粉末混合物适用于直接压缩法。一般，该三种组份(即水可溶胀聚合物、干粘合剂及奈拉美仙盐)占有该粉末混合物的至少约75重量％，而视情况使用的其它赋形剂则不大于约25重量％。另一具体实施方式中，该水可溶胀性聚合物(或水可溶胀性聚合物的混合物)、干粘合剂或压片助剂(或多于一种此类成员的混合物)及活性化合物一起占有该骨架制剂的至少约85重量％，诸如约85重量％至约99.9重量％，或约90重量％至约99.5重量％。另一具体实施方式中，其构成该骨架的约95重量％至约99重量％。

根据另一具体实施方式，本发明为包括粉末混合物的直接压缩，该粉末混合物为包含羟基丙基甲基纤维素，诸如Methocel K 100M CR，微晶纤维素，诸如Avicel PH 102及奈拉美仙甲磺酸盐。一般，此三种组份各占有经压实以形成骨架的粉末的约10重量％至约50重量％。另一具体实施方式中，奈拉美仙甲磺酸盐相对于其它两组份的比例为约1∶1至约1∶5，更优选为约1∶1至约1∶3，诸如约1∶2。

该粉末混合物可包含一或多种其它赋形剂。在其它赋形剂中，有润滑剂类的成员，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠、矿物油、氢化植物油及聚乙二醇；及助流剂，诸如胶态二氧化硅、淀粉、硬脂酸钙或镁及滑石。

润滑剂一般为使用浓度相对于骨架重量为约0.1重量％至约2重量％。代表性润滑剂为硬脂酸镁，其也具有某些滑动性质。若选择硬脂酸镁，则可使用的含量范围为约0.2重量％至约1.5重量％，尤其是约0.25重量％至约1重量％。

相同地，助流剂的量为选择相对低浓度，诸如低于约5重量％。在代表性助流剂中，有胶态二氧化硅及滑石。若掺入此等助流剂中的一或二者，则助流剂于骨架中的含量一般为约0.25重量％至约2.5重量％，或约0.5重量％至约1.5重量％范围内。

惊异地发现该骨架剂型具有极佳的片剂性质。例如，发现活性化合物的释放曲线与压缩力相对地无关，至少在宽幅的实际可用压缩力范围内如此。Methocel K 100M CR、Avicel PH 102、奈拉美仙甲磺酸盐、硬脂酸镁及胶态硅的混合物可于标准旋转式压片机上使用介于约5kN至约21kN范围内的主要压缩力压片。形成的片剂的抗张强度实质上在约30N至约100N变动，较高压缩力导致较硬的片剂。然而，此等片剂的溶解曲线实质上相同，即使是具有相同组成的最硬片剂与最软片剂比较时也然，显示明显强韧的制剂。尤其，发现在约40N至约80N的硬度范围内，溶解曲线实质上与片剂的硬度或抗张强度无关。该抗张强度可自约30N变动至约500N，诸如自约40N至约300N或自约50N至约200N。而且，膜包衣片剂的抗张强度可高于120N。

本发明片剂的另一极佳特征为虽然奈拉美仙甲磺酸盐为奈拉美仙的酸加成盐(可预期其pH依赖性溶解行为)，但前文界定的骨架释放活性化合物仍与溶解介质的pH相对无关。

本发明所使用的术语“相对无关”及“实质无关”为表示两片剂或骨架的体外释放曲线在药物释放初期之后(0至1小时)的任何时间点相差不大于所掺入剂量的约10％。

根据另一具体实施方式，本发明剂型为设计为经压缩骨架，其涂覆有包衣，诸如糖或聚合物包衣，以掩盖一般具有较差味道的活性化合物的味道。

本发明所使用的掩盖味道包衣为实质上不影响修饰释放型骨架的药物释放曲线的包衣。换言的，除非或许是药物释放初期，否则从未经包衣的骨架及同法调配且加工但具有掩盖味道包衣的骨架在任何时间点释放的剂量份数皆无实质差异。实质差异仍应理解为掺入骨架的活性化合物剂量的10％或更大的差值。相信掩盖味道包衣对于药物释放曲线形状的最大影响为发生于药物释放初期，诸如在最初15或30分钟，此与修饰释放剂型的整体释放特征无关。

一般，该骨架的包衣为聚合物膜包衣。适用以掩盖味道的膜组合物为医药界广泛熟知且可以各种类型的聚合物为主。一般，掩盖味道包衣防止活性化合物与唾液在投药期间直接接触并在吞服该剂型之后快速溶解或崩解。

适用于该包衣的聚合物为包括例如阳离子性甲基丙烯酸酯共聚物、诸如二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯共聚物(DMA-MMA)，其不溶于高于pH 5的水性介质(诸如唾液)，但溶于酸性介质(诸如胃液)。其它可能适用的聚合物为包括羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、除DMA-MMA的外的甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇、角叉菜胶及其混合物。

该包衣组合物可包含其它赋形剂以改善该包衣的性质或其加工性，诸如一或多种选自以下类型的赋形剂：增塑剂、稳定剂、颜料、着色剂、分散剂、表面活性剂、糖、填料、抗胶粘剂、水蒸汽渗透调整剂等。市售包衣组合物经常为一或多种膜形成性聚合物及至少一种其它赋形剂的预混物。可使用的市售包衣组合物为包括水溶性等级的Sepifilm，诸如Sepifilm 002、Sepifilm 003、Sepifilm 752、SepifilmLP等级，包括Sepifilm LP 770；水溶性等级的Kollicoat，诸如Kollicoat IR及Kollicoat Protect；另外有Opadry，几乎所有等级的Instacoat、LustreClear及类似产品。

该掩盖味道包衣可具有其它功能。例如，该包衣可能改善该骨架片剂的机械及甚至化学安定性，且也可改善片剂的外观、其合患者的吸引力、可吞服性及其它特色。

该包衣可通过任何习用技术及设备施加于骨架，诸如锅包衣或流体床包衣。一般，包含分散或溶解膜形成性聚合物(等)及任何视情况使用的其它赋形剂的水性、液体醇(hydroalcoholic)或有机液体为经雾化且于连续温空气流下沈积于已视情况脱粉尘的预先成形片剂核心上，以使位于该片剂核心上的包衣组合物干燥。

根据本发明，修饰释放剂型为用以提供奈拉美仙或其医药上可接受的盐每日一次投药于人类或动物个体。本发明奈拉美仙制剂适用于治疗CNS疾病，包括但不限于治疗阿尔次海默氏症、帕金森氏疾病、AIDS痴呆、神经性疼痛、糖尿病性神经性疼痛、脑部局部缺血、癫痫、青光眼、肝性脑病、多发性硬化、中风、忧郁、迟发性运动障碍、肌萎缩性侧索硬化、肠易激综合症、食欲障碍、暴食症、自闭症、注意力缺陷综合症、注意力缺陷型多动症、双相型障碍、耳鸣、真菌病、牛皮癣、疟疾、Borna病毒及C型肝炎。适合使用奈拉美仙治疗的其它病变为揭示于本领域。特别重要的有提供不间断的疼痛舒缓的能力。因此，本发明另外提供一种治疗或预防性治疗人类或动物个体的CNS障碍的方法，该方法包括于该个体身上投予本发明剂型。

“治疗有效量”为表示将化合物投予哺乳类以治疗一状态、病症或病况时，足以进行该治疗的量。“治疗有效量”为视该化合物、该疾病及其严重性及待治疗的哺乳类的年龄、体重、生理状况及反应而定。根据本发明，于一具体实施方式中，治疗有效量的奈拉美仙为足以治疗CNS障碍(包括阿尔次海默氏症或帕金森氏疾病)的量。另一具体实施方式中，治疗有效量为可治疗神经性疼痛或其它疼痛病况(诸如内脏过敏)的量。其它用途为包括(但不限于)治疗痴呆及忧郁。药物用于药理作用的有效量及因而所致的片剂强度为视疾病本身而定。

本发明所使用的术语“治疗”在本发明为用以表示舒缓或舒解个体疾病的至少一种症状，包括例如疼痛、阿尔次海默氏症、血管性痴呆或帕金森氏疾病。术语“治疗”可表示舒缓或舒解个体因应特定刺激(例如压力、组织损伤、低温等)所产生的疾病表现的强度及/或持续时间。例如，有关痴呆，术语“治疗”可表示舒缓或舒解认知受损(诸如记忆及/或定向力受损)或完整功能(日常生活活动，ADL)受损且/或减缓或逆转ADL或认知受损的进行性损伤。在本发明意义中，术语“治疗”也表示遏止、延迟疾病的开始(即，疾病临床表现之前的时期)且/或降低发展或恶化疾病的风险。术语“保护”在本发明为用以表示预防延迟或治疗或(适当地)发展或持续或加重个体的疾病。在本发明意义中，痴呆为与CNS障碍有关，包括而不限于神经退化性疾病，诸如阿尔次海默氏症(AD)、Down氏综合症及脑血管性痴呆(VaD)。

【实施方式】

通过以下实施例进一步说明本发明，然而该实施例不应解释为限制本发明范围。

实施例

实施例1：奈拉美仙修饰释放型骨架片剂的制备

包含约25毫克或50毫克或75毫克或100毫克奈拉美仙甲磺酸盐的骨架片剂为如下制备。适量的奈拉美仙甲磺酸盐、羟基丙基甲基纤维素(HPMC，此例为Methocel K 100M CR)、微晶纤维素(MCC，此例为Avicel PH 102)、硬脂酸镁及胶态二氧化硅(SiO₂，此例为Aerosil200)为称重并使用自由下落式掺合机(Bohle PTM 200)掺合。或适量的奈拉美仙甲磺酸盐、羟基丙基甲基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁及胶态二氧化硅为在使用自由下落式掺合机掺合之前先过筛。根据表1所示的每个剂量单元目标含量计算值每一批的适当量。粉末掺合物的光学特征显示不缺乏均匀性，如薄片、团块或分离倾向。所有掺合物皆显示良好的粉末流动性质且为自由流动。所有掺合物的松密度及振实密度并无明显差异。

表1

粉末使用习用旋转式压片机施加约10至20kN的主要压缩力分别压缩成双凸骨架片剂。例如，制造后，发现有所批次的50毫克制剂的奈拉美仙甲磺酸盐平均含量皆为介于47.5及52.5毫克/片剂，诸如介于50及52毫克/片剂之间，含量均一性符合欧洲药典及美国药典的要求。

实施例2：奈拉美仙修饰释放型骨架片剂的包衣

实施例1所制备的骨架片剂使用多孔性或非多孔性标准锅包衣机在控制空气下包白色水溶性包衣组合物Sepifilm LP 770 white。在包衣之前，将片剂称重及脱粉尘。之后使用1.0毫米喷嘴将包衣分散液喷于片剂上。该片剂核心于包衣时的温度为介于34及39℃之间。入口温度为介于59及64℃之间且喷洒速率约40至53克/分钟。持续喷洒至片剂重量增加为约4％。包衣片的光学外观极佳。显然无粘连、表面光滑、明亮且极均匀，而无任何裂纹或损伤。

实施例3：从修饰释放型骨架片剂的药物释放

片剂为根据实施例1制备，其药物释放曲线为使用蓝式溶出仪根据USP XXVII决定，搅动速率为100rpm且磷酸盐缓冲剂pH 6.8作为溶出介质。在特定时间间隔下，取出溶出介质的试样且分析其奈拉美仙含量，制剂A-D结果列于表2。

表2

结果说明本发明剂型的药物释放曲线如何通过改变水可溶胀性聚合物于骨架片剂中的相对含量而简易地微调。

实施例4：具有不同抗张强度的奈拉美仙骨架片剂的制备

奈拉美仙修饰释放型骨架片剂为根据实施例1制备，具有如同制剂B(表1)的品质及数量组成，不同处为改变主要压缩力：一批片剂(B-软型)为使用约5kN的低压缩力压缩，第二批(B-硬型)为使用约21kN的高压缩力。形成的片剂的硬度或抗张强度大幅改变：B-软型批次的片剂具有33至38N范围内的硬度，而批次B-硬型具有85至96N的硬度。

实施例5：从具有不同抗张强度的奈拉美仙片剂的药物释放

如实施例3所述般地试验实施例4所制备的片剂的药物释放性质。结果证明为明显强韧的制剂且为列于表3。

表3

实施例6：奈拉美仙骨架片剂的pH-非依赖的药物释放

根据制剂B的奈拉美仙修饰释放型骨架片剂为如实施例1所述般制备。之后如实施例2所述般地膜包衣。膜包衣片的药物释放曲线为以蓝式装置及100rpm的搅动速率于pH 1.2、pH 4.5及pH 7.4进行研究。

释放曲线的形状极类似且所观察的曲线之间仅有极小差异，显示为极强韧的制剂且在宽幅pH值的pH依赖性极低。实际上，在任何时间点下，两pH条件所释放的剂量比例的观察最大差异仅有6％。结果列于表4。

表4

实施例7：奈拉美仙骨架片剂可达的血浆曲线的计算

奈拉美仙的时间血浆浓度为将立即释放型制剂形式的单次剂量25毫克奈拉美仙甲磺酸盐投予数个志愿者之后决定。根据该血浆浓度曲线，计算平均吸收及排出速率。使用此等数据，计算以下治疗方案的预期的稳态奈拉美仙血浆浓度曲线：(a)每日两次投予25毫克立即释放型制剂形式的奈拉美仙甲磺酸盐，(b)每日一次投药50毫克立即释放型制剂形式的奈拉美仙甲磺酸盐及(c)每日一次投药50毫克实施例1制剂B形式的奈拉美仙甲磺酸盐。根据模拟血浆曲线，计算分别的波动指数。

发现治疗方案(a)具有波动指数约0.22，方案(b)波动指数约0.47及方案(c)波动指数约0.33。此等结果反映方案(a)及(c)在副作用风险及剂量不足波谷浓度的风险的方面上视为可接受，但方案(b)则否。虽然方案(a)的血浆浓度波动小，但需每日两次投药，故认为较每日一次方案(c)不便利，至少对于连续性治疗而言如此。

本发明不限于本文所述的特定具体实施方式的范围。实际上，除了本文所述者外，本发明的各种修饰为熟习此技术者可由前文及附图显而易见。该修饰为涵盖于所附权利要求内。

应进一步明了所有数值皆为略值且为用于说明。

专利、专利申请、刊物、产品描述及约定为列于本案全文中，其揭示内容完全以引用方式并入本文。