用于从聚合物中释放一氧化氮的包含微胶囊化的质子给体的装置、系统、和方法

摘要

提供了一种包含NO洗脱聚合物的装置。进一步向所述装置提供在微胶囊(101)中的微胶囊化的质子给体(102)，例如水、体液、醇，该水、体液、醇在所述微胶囊破裂后引发NO从所述装置的洗脱。并且，还揭露了用于所述装置的制造方法。

说明书

技术领域

本发明总的涉及含有一氧化氮(NO)洗脱聚合物的装置的领域，包括使用结合液来协助和引发NO从其中的洗脱。更具体地，本发明涉及用所述NO洗脱聚合物以及结合液制造的装置，包含所述NO洗脱聚合物以及结合液的系统，以及用于制造所述装置和系统的方法。

背景技术

一氧化氮(NO)是参与许多细胞功能的非常活泼的分子。实际上，一氧化氮在免疫系统中起重要作用，并由巨噬细胞用作效应分子以保护自身不受多种病原体例如真菌、病毒、细菌等以及常规微生物入侵的破坏。由于NO能抑制血小板活化或聚集，并且NO能够在移植部位减轻发炎过程，因此NO能够在一定程度上促进愈合。

另外，还已知NO具有抗病原体的性能，特别是具有抗病毒的效果，此外，由于在适当的治疗浓度下NO具有细胞毒性和细胞生长抑制性，因此其还具有抗癌效果，即除了其它效果以外，其还具有破坏瘤和杀菌的效果。例如，NO对来自白血病或者淋巴瘤患者的人类血液恶性细胞具有细胞毒性，从而即使当细胞对常规抗癌药物产生抗药性时，NO也可用作治疗这类血液病的化疗试剂。

然而，由于NO的半衰期很短，因此至今为止仍很难将NO用于治疗滤过性病毒、细菌、病毒、真菌或酵母菌引起的感染。这是因为NO在高浓度下是有毒的，并且用于身体的量太大时会产生副作用。

NO实际上还是一种血液扩张剂，当太大量的NO被引入体内时会引起心血管系统的崩溃。另一方面，NO一旦释放，其半衰期非常短，只有几分之一秒到几秒。因此，由NO短的半衰期和毒性对施用造成的限制就成为NO在抗病治疗和抗癌治疗领域中应用的限制因素。

近年来，研究一直针对的是那些在与水接触时能够释放出一氧化氮的聚合物。这类聚合物例如可以是：聚环亚胺烷，如L-PEI(线性聚乙烯亚胺)和B-PEI(支链聚乙烯亚胺)，这类聚合物的优点是具有生物相容性。

美国专利US 5,770,645中给出了另一类NO洗脱聚合物的例子，其中，该聚合物在每1200个原子质量单元的聚合物中至少衍生出一个-NOx基，其中的x为1或2。其中一例是S-亚硝酰基的聚合物，其由聚硫醇盐的聚合物与亚硝酰基试剂在适于亚硝酰化自由的硫醇基的条件下经反应制得。

Akron大学开发出了NO洗脱的L-PEI分子，其能纳米纺丝到那些永久性植入体内的医用装置，如移植物的表面，显示出康复过程的明显改善，并且在植入这些装置时减少了炎症的发生。在美国专利US 6,737,447中公开了一种用于医用装置的涂层，其采用线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁的纳米纤维来输送一氧化氮。线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁能够以可控的方式将一氧化氮(NO)输送到组织和器官中从而有助于康复过程，并能防止对组织的损伤。线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁的电纺丝纳米纤维将用于美容目的的治疗水平的NO输送到医用装置周围的组织，同时将装置特性的改变减到最小。纳米纤维涂层，由于其尺寸小并且每单位质量的纳米纤维的表面积大，因此能够在将装置特性的改变减到最小的同时提供更大的每单位质量的表面积。

当在医疗应用中使用上面的NO洗脱聚合物时，所述聚合物需要水的存在来引发和促进NO的洗脱。本发明的发明者早些时候已给出了一种在所述使用中获得水或湿气的方法，即使将水袋或海绵放置于所述NO洗脱聚合物附近。然后，该水袋或海绵破裂而使聚合物与水接触。也可利用在医疗应用下面的皮肤分泌的汗液或者将所述医疗应用放置在待处理区域上后在其上喷洒水。

然而，尽管这一主意很有新意，但水袋和海绵的使用仍存在一定缺陷。水袋需要是容易被损坏的，从而便于使用该医疗装置的人将其破裂。而这种易损坏性给所述医疗装置的运输和储存带来了某种程度的不利。并且，水袋或海绵体积略有些庞大，故影响到储存和使用的有效性。利用分泌的汗液存在的问题是并不是所有的人都能分泌出足够的汗液来在待处理区域获得足够的NO的洗脱。大家都知道一些人比另一些人更能出汗一些。由于需要花费一些时间来分泌出足够的汗液，因此通过汗液来润湿同时也不是一条在时间上有效的获得足够的水和/或湿度的途径。

因此，就需要出现一种改进的装置，或从更有利的方面来说，包含NO洗脱聚合物，并使用了结合液体如水或含水液体以便于和引发NO的洗脱。理想的是所述液体一种特定的方式结合在所述装置中，从而消除了上面提及的现有技术中存在的问题。

发明内容

因此，本发明优选于寻求减轻或消除以上提到的现有技术中的一种或多种缺陷以及单独或组合存在的缺点的解决方案，通过提供根据后附专利权利要求中的装置和系统、以及其制造方法，解决至少部分上述提及的问题。

本发明者出乎意料地发现了将NO洗脱聚合物与液体如水或含水液体的微胶囊化相结合的可行性。

到目前为止，还没有人开发出一种含有NO洗脱聚合物和微胶囊化的水或含水液体的装置或系统。

在液体的微胶囊化领域，广泛使用着两种方法，尿素甲醛法和胶质胶囊法，但也有一些其他的技术，这些技术也是本领域技术人员所熟知的。该技术领域中的微胶囊可以小到约8微米，大到约2厘米。它们可保持高达约85％的液体成分。在这种类型的微胶囊中，由于压力、剪切力、或热引起的微胶囊壳的物理破裂释放出液体。

根据本发明的一个方面，提供了一种包含NO洗脱聚合物和微胶囊化的水或含水液体的装置，该装置经设置可用作医用装置。

根据本发明的另一方面，提供了一种系统，该系统包含NO洗脱聚合物和微胶囊化的水或含水液体。

根据本发明的又一方面，提供了一种用于制造该装置的方法，其中该方法包括选择多个一氧化氮洗脱聚合物颗粒，例如纳米纤维，纤维，纳米颗粒，或微球，并将所述一氧化氮洗脱颗粒展开，以及在所述聚合物颗粒上展开微胶囊化的水或含水液体。

本发明相比于现有技术，至少具有的优点是提供了一种装置和系统，其引发和促进了NO的洗脱的方式更能经受运输和储存，并更易使用和灵巧。

附图说明

以下参照附图并结合本发明下面实施例的说明，本发明的这些以及其它方面、特征和优点将会更加清楚，其中：

图1示出了根据本发明实施方式的微胶囊，

图2示出了根据本发明的用NO洗脱聚合物覆盖的微胶囊，

图3是根据本发明的实施方式的微胶囊和纳米颗粒或微球的混合物，

图4是根据本发明的实施方式的在如膜中的多个微胶囊，

图5示出了根据本发明的实施方式的被纺到微胶囊上NO洗脱聚合物，

图6是与微胶囊的膜结合的NO洗脱聚合物膜的平面视图，

图7是与微胶囊的膜结合的NO洗脱聚合物膜的截面视图，

图8示出了根据图6和7的膜的组合，并被应用于目标区域，以及

图9示出了一氧化氮洗脱聚合物与载体材料的两种不同的聚合物混合物的两个洗脱概图(NO浓度对时间)。

具体实施方式

以下的描述集中在本发明的实施方式在装置，系统上的应用，这些装置和系统例如可经设置而用于医疗用途。然而，应当理解的是本发明并不限于该应用，而可用于许多其他的需要NO洗脱的技术领域。

对于一氧化氮(一氧化氮，NO)来说，其生理和药理作用吸引了广泛的关注，从而对它们进行了研究。NO是以精氨酸作为基质通过一氧化氮合酶(NOS)合成而来。NOS分为组成酶cNOS和诱导酶iNOS，前者存在于正常状态的生命体中，后者对应于一定的刺激而会大量产生。我们都知道，与cNOS产生的NO的浓度相比，由iNOS所产生的NO的浓度要高出2到3个数量级，即iNOS会产生非常大量的NO。

在NO因iNOS而大量生成的情况下，我们知道NO会与活性氧反应从而对外来的微生物和癌细胞攻击，但其也会引起炎症和组织损伤。另一方面，在NO因cNOS而少量生成的情况下，一般认为NO会通过循环GMP(cGMP)而对生命体形成各种保护作用，如血管扩张、促进血液循环、抗血小板凝聚、抗菌、抗癌、加速消化道的吸收、调节肾功能、促进神经传递、促进勃起(生育)、促进学习、增进食欲等。迄今为止，人们一直在对NOS酶活性的抑制剂进行检验以用于防止炎症和组织损伤，这一点应归因于生命体中大量出现的NO。然而，人们一直没有从通过促进NOS的酶活性而适量产生NO从而展现出对生命体的各种保护作用出发，来对NOS(特别是cNOS)酶活性(或显量)的促进进行检验。

近年来，研究一直针对的是那些在与水接触时能够释放出一氧化氮的聚合物。这类聚合物例如可以是：聚环亚胺烷，如L-PEI(线性聚乙烯亚胺)，B-PEI(支链聚乙烯亚胺)，和PEI-C(聚乙烯亚胺纤维素)，这类聚合物的优点是具有生物相容性。其另一个优点是在释放出NO后不会产生可引起不良副作用的副产物。

在本发明中“调节或可控”是指能够改变一氧化氮的洗脱从而获得不同的洗脱曲线。

包括O-亚硝酰基的聚合物也有可能是一种一氧化氮洗脱聚合物。因此，在本发明的一种实施方式中，一氧化氮洗脱聚合物包含二醇二氮烯翁基、S-亚硝酰基和O-亚硝酰基，或者是它们的任意组合。

在本发明的另一种实施方式中，所述一氧化氮洗脱聚合物是一种聚(烷基亚胺)-二醇二氮烯翁，如L-PEI-NO(线性聚(乙烯亚胺)二醇二氮烯翁)，这里所述一氧化氮洗脱聚合物通过二醇二氮烯翁基携载一氧化氮，并且其使一氧化氮释放到治疗部位。

其它一些合适的一氧化氮洗脱聚合物的例子均选自于下面的材料：氨基纤维素、氨基右旋糖酐、壳聚糖、氨化壳聚糖、聚乙烯亚胺、PEI纤维素、聚丙烯亚胺、聚丁烯亚胺、聚氨酯、聚(丁二醇spermate)、聚(碳酸亚氨)、多肽、羧甲基纤维素(CMC)、聚苯乙烯、聚氯乙烯以及聚二甲基硅氧烷，或者是它们的组合，上述聚合物接枝到惰性主链上，如多糖主链或者是纤维素的主链上。

在本发明的另一个实施方式中，该一氧化氮洗脱聚合物可以是O-衍生的聚合物。这类聚合物通常需要酶的反应才能释放出一氧化氮。

换句话说，那些可适用作一氧化氮洗脱聚合物是那些含有一个仲胺基(＝N-H)的聚合物，如L-PEI，或者是含有一个仲胺(＝N-H)作为侧基的聚合物，如氨基纤维素。

该一氧化氮洗脱聚合物可如前所述包括一个仲胺，其或者是在主链中或者是作为侧基。这样能得到好的一氧化氮洗脱聚合物。该仲胺应带有很强的负电荷从而更易于负载上一氧化氮。如果仲胺旁边有一个配体，如在氮原子旁边的一个原子如碳原子上，其比氮(N)具有更高的电负性，那么就很难使聚合物负载上一氧化氮。另一方面，如果仲胺旁边有一个正电配体，例如在氮原子旁边的一个原子如碳原子上，那么胺的电负性会增加，从而能够增加一氧化氮洗脱聚合物负载一氧化氮的可能性。

在本发明的一实施方式中，该一氧化氮聚合物可由盐来稳定。由于一氧化氮洗脱基如二醇二氮烯翁基，通常带负电，因此带正电的相反离子如阳离子可用来稳定一氧化氮洗脱基。该阳离子例如可选自于下面这一组离子：一种选自于周期表中族1或族2的阳离子，如Na⁺，K⁺，Li⁺，Be²⁺，Ca²⁺，Mg²⁺，Ba²⁺，和/或Sr²⁺。同一氧化氮洗脱聚合物的不同盐具有不同的特性。因此，可出于不同的目的而选择出合适的盐(或阳离子)。阳离子稳定聚合物例如可以是L-PEI-NO-Na，即用钠稳定的L-PEI二醇二氮烯翁，以及L-PEI-NO-Ca，即用钙稳定的L-PEI二醇二氮烯翁。

在控制和调节一氧化氮从一氧化氮洗脱聚合物中的洗脱有三个重要的因素：如何使质子供体，例如一个二醇二氮稀翁基与一氧化氮洗脱聚合物快速地进行接触；一氧化氮洗脱聚合物周围的酸度；以及一氧化氮洗脱聚合物周围的环境温度(高温有利于一氧化氮的洗脱)。

在本发明的一个实施方式中，一氧化氮洗脱聚合物如L-PEI-NO与载体聚合物混合从而减慢或延长一氧化氮的洗脱。此外，在另一实施方式中，该一氧化氮洗脱聚合物还可与多种载体聚合物混合，由此可根据特定的需要造出适合的洗脱或释放。这种需要例如可以是：当一氧化氮洗脱聚合物的周围是憎水时在第一时间段的慢速洗脱；以及当一氧化氮洗脱聚合物的周围变成亲水时在第二时间段的快速洗脱。这一点例如可利用能生物降解的聚合物来实现，由此在第一时间段获得慢速的洗脱，之后当憎水聚合物溶解时，由亲水聚合物提供快速洗脱的一氧化氮。这样，采用更为憎水的载体聚合物会得到更慢洗脱的一氧化氮，因为活化质子供体如水或体液会以更慢的速度穿透载体聚合物。另一方面，亲水聚合物的作用正好相反。亲水聚合物的一个例子是聚环氧乙烷，憎水聚合物的一个例子就是聚苯乙烯。这些载体聚合物可与一氧化氮洗脱聚合物混合，然后电纺丝成合适的纤维。本领域技术人员均知道其它可实现同样的功能的聚合物。图9展示了两种不同聚合物混合物的两条洗脱曲线(NO浓度相对于时间)；一条是在酸性环境下混合有亲水载体聚合物的一氧化氮洗脱聚合物(A)，另一条是在中性环境下混合有憎水载体聚合物的一氧化氮洗脱聚合物(B)。

在一实施方式中，该载体聚合物由另一种具有憎水或亲水特性的材料来代替。因此，术语“载体材料”在本文应理解为包括载体聚合物以及其它具有亲水或憎水特性的材料。

在本发明的另一实施方式中，由一氧化氮洗脱聚合物如L-PEI-NO洗脱出一氧化氮的操作会受到质子存在的影响。这就意味着环境的酸性越强，一氧化氮洗脱得越快。用酸性流体如抗坏血酸溶液活化一氧化氮洗脱聚合物，或者是一氧化氮洗脱聚合物与载体材料的混合物可以加速一氧化氮的洗脱。

上述的载体聚合物和载体材料除了能够调节一氧化氮的洗脱之外还能影响到其它的特性。该特性的一例就是机械强度。

对于载体聚合物或载体材料来说，在本发明的所有实施方式中，NO洗脱聚合物均能掺和到这些材料中，或者与它们一起纺丝，或者纺丝到这些材料的表面上。其中的纺丝包括电纺丝、气纺丝、干式纺丝、湿式纺丝、熔融纺丝以及凝胶纺丝。这样，就能制造出聚合物混合物的纤维，该纤维中包括有一氧化氮洗脱聚合物和载体聚合物，或者是载体材料，其具有预先确定的一氧化氮的洗脱特性。这些特性可根据不同的应用而造出不同的洗脱曲线。

根据本发明的聚合物可通过电纺丝、空气纺丝、气纺丝、湿式纺丝、干式纺丝、熔融纺丝或者是凝胶纺丝制造。电纺丝是使悬浮的聚合物带电的一种工艺。在特性的电压下，响应于所加电压与喷嘴所带电荷相互作用所产生的张力，一股细的喷射而出的聚合物会从表面释放出来。这种方法会产生一束聚合物纤维，如纳米纤维。这聚合物纤维的喷射可朝着需要处理的表面进行。

此外，美国专利US 6,382,526、US 6,520,425和US 6,695,992公开了用来生产这类聚合物纤维的方法和装置。这些技术通常是基于可形成纤维的液体和/或溶液的气流纺丝，在纤维成形工业中也叫做空气纺丝。

美国专利US 5,770,645中给出了另一类NO洗脱聚合物的例子，其中，该聚合物在每1200原子质量单元的聚合物中至少派生出一个-NOx基，其中的x为1或2。其中一例是S-亚硝酰基的聚合物，其由聚硫醇盐的聚合物与亚硝酰基试剂在适于亚硝酰化自由的硫醇基的条件下经反应制得。

Akron大学开发出了NO洗脱的L-PEI分子，其能纳米纺丝到那些永久性植入体内的医用装置，如移植物的表面，显示出对康复过程的明显改善，并且在植入这些装置时减少了炎症的发生。在美国专利US 6,737,447中公开了一种用于医用装置的涂层，其采用线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁的纳米纤维来输送一氧化氮。线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁能够以可控的方式释放出一氧化氮(NO)。

然而，在美国专利US 6,737,447中“可控的”仅仅是在一段时间内一氧化氮从涂层中可控地洗脱出来。因此，在US 6,737,447中“可控的”的意思不同于本发明“调节”的意思。

在本发明的一种实施方式中，提供了根据图1的NO洗脱聚合物，例如聚环亚胺烷，如L-PEI(线性聚乙烯亚胺)，B-PEI(支链聚乙烯亚胺)，和PEI-C(聚乙烯亚胺纤维素)，和/或它们与微胶囊化的液体如水或含水液体的组合。图1示出了一种微胶囊100，包括壳101和微胶囊化的液体102如水或含水液体。

这可按如下来进行：首先按现有技术加工出微胶囊，其含有水或含水的液体。这些微胶囊然后可形成薄膜，带子，壳体等。然后，将这些微胶囊以膜，带，套等形式涂覆在NO洗脱聚合物上，如图6所示，是NO洗脱聚合物和一层微胶囊膜等的平面视图，而图7是图6中构成的截面视图。这种微胶囊在NO洗脱聚合物上涂覆可通过如胶合，例如图案胶合的方式或采取将NO洗脱聚合物纺到所述微胶囊上而达成。这样就能制造出这样一种装置或系统，其包括NO洗脱聚合物和微胶囊化的水或含水的液体。所述装置例如可以是任何选自以下组中的装置：用于美容处理的贴片，药膏，带；用于口腔内伤口或感染治疗的带子，套体，贴片，薄片；用于甲癣治疗的贴片，短袜，套体；用于治疗和/或预防神经病变如糖尿病神经病变，糖尿病溃疡，血管紧缩疾患和大血管病变的贴片，短袜，带子，薄片；用于治疗直肠疾患如裂缝，溃疡，痔，和提肌痉挛的套体，薄片；用于靶向治疗胃和胃肠并发症如胃溃疡的装置；伤口护理用的套体/壳体，带子/涂层，纤维，纳米颗粒，或微球；用于防治感染病获得抗血栓形成效果的装置；饲料或食品；以及用于在插入导管，venflone等之前对插入区进行预处理用的贴片等。所述装置例如是在欧洲专利申请04029796.2，05006474.0，05002937.0，05002935.4，05002934.7，05002933.9，05006495.5，05006489.8，05011785.2，和05011786.0中提及的任何一种装置，这些欧洲专利申请均是基于本发明者的发明，因此这些专利经引用而并入本申请中。

当然，在本发明的其他实施方式中，含在微胶囊中的液体可以是任何其他的质子供体，例如水，体液(血液，淋巴，胆汁等)，醇(甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，戊醇，己醇，苯酚，萘酚，多元醇等)，水溶性酸性缓冲剂(磷酸盐，琥珀酸盐，碳酸盐，乙酸盐，甲酸盐，丙酸盐，丁酸盐，脂肪酸，氨基酸等)，或上述这些的组合，或者任何其他极性溶剂，均能够从所述NO洗脱聚合物引发并产生NO的洗脱。

在另一种实施方式中，可在装置中结合遇水变色的物质。这样，当水胶囊或水袋破裂时该材料会改变颜色，由此指示该材料被活化。

在本发明的另一个实施方式中，装置或系统只允许NO朝一个方向洗脱。在这类实施方式中，装置的一侧对一氧化氮具有很低的渗透性，或者是基本没有渗透性。这一点也可通过在本发明装置的一侧上涂覆不透NO的材料来实现。这类材料可从下面的一组材料中选取，其包括通常的塑料，例如含氟聚合物、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、聚乳酸、淀粉、纤维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚己内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、明胶、可生物降解的聚合物、棉、乳胶，或者是它们的任意组合。本实施方式制造起来也非常容易，这是因为NO洗脱聚合物如L-PEI(或者是一氧化氮洗脱聚合物及载体材料，其将在下面详细说明)可电纺丝或气喷纺丝到本发明装置的表面上，例如上述的塑料、胶体或棉的表面。

在另一实施方式中，装置的第一侧具有一种能透过一氧化氮的膜，而另一侧则具有另一种对一氧化氮具有低透性或者是基本上不能透性一氧化氮的膜。本实施方式使得能够向该装置的所述第一侧进行洗脱，而所述另一侧则基本没有一氧化氮的洗脱。于是，较大量的一氧化氮将达到需处理的区域。

一氧化氮洗脱聚合物的活化可通过所述聚合物与一种合适的质子供体的接触来实现。在一实施方式中，该质子供体可选自下面的一组材料：水、体液(血液、淋巴液、胆汁等)、酒精(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、多羟基化合物等)、水溶性酸性缓冲液(磷酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐、醋酸盐、甲酸盐、丙酸盐、丁酸盐、脂肪酸、氨基酸等)或者是它们的任意组合。

在质子供体中加入表面活性剂有助于装置的湿润。表面活性剂能降低表面张力，并且活化流体很容易就能运送到整个装置上。

本发明的另一实施方式包括：将一氧化氮洗脱聚合物或者是一氧化氮洗脱聚合物与载体材料的混合物与吸收剂进行混合。该实施方式的优点是：一氧化氮的洗脱更快，这是因为聚合物，或者是聚合物的混合物，通过吸收剂能够更快地吸收活化流体如水或体液。在一示例中，将80％(w/w)的吸收剂与一氧化氮洗脱聚合物或者是一氧化氮洗脱聚合物与载体材料的混合物进行混合，在另一个实施方式中，将10到50％(w/w)的吸收剂与一氧化氮洗脱聚合物或者是一氧化氮洗脱聚合物与载体材料的混合物进行混合。

由于一氧化氮的洗脱是由质子供体如水活化的，因此其优点就是能将一氧化氮洗脱聚合物或者是一氧化氮洗脱聚合物与载体材料的混合物与所述质子供体保持接触。如果指示需要一氧化氮的洗脱在长时间内进行，那么较好的系统是能够使质子供体与一氧化氮洗脱聚合物或者是一氧化氮洗脱聚合物与载体材料的混合物保持接触的系统。因此，在本发明的另一个实施方式中，一氧化氮的洗脱可通过吸收剂的加入来调节。其中的吸收剂吸收质子供体，如水，并使质子供体与一氧化氮洗脱聚合物在长期间内始终保持紧密接触。所述吸收剂可选自下面的一组材料：聚丙烯酸酯、聚环氧乙烷、羧甲基纤维素、微晶纤维素、棉、和淀粉。该吸收剂还可用作填充剂。此时，所述填充剂可向一氧化氮洗脱聚合物或者是所述一氧化氮洗脱聚合物与载体材料的混合物提供所需的结构。

然后，可将该装置或系统涂覆于需要向NO暴露的目标区域。该目标区域例如可以是位于动物器官，如皮肤，粘膜等上的区域，或者在以上提及的欧洲专利申请中所提及和/或描述的任何其他区域。

当该装置或系统用到目标区域时，该装置或系统受到按压或挤压。所述按压或挤压能将微胶囊压破。这样，该NO洗脱聚合物就暴露于所述的水或含水液体，而NO从NO洗脱聚合物洗脱到目标区域上。

在本发明的其它实施方式中，微胶囊中的液体通过对微胶囊加热或剪切直到破裂而释放出来。

从所述聚合物中洗脱的NO可用于任何可以想到的用途，例如获得抗微生物和/或病毒的效果，血管舒张效果，抗真菌效果等。

在本发明的另一种实施方式中，含有水或含水液体的微胶囊是根据现有技术中的方法进行制造的。根据上面的描述，这些微胶囊随后用NO洗脱聚合物覆盖。对微胶囊的覆盖例如可通过图2所示那样将NO洗脱聚合物纺到含有水或含水液体的微胶囊上，图中的NO洗脱聚合物103包裹在微胶囊101外。当组合的颗粒200被挤压，或以其他方式破裂时，液体如水或含水液体将与NO洗脱聚合物103接触，从而引发NO的洗脱。如图4中显示的，颗粒200可以构成薄膜，壳体，带子等。

纺丝可通过空气纺丝、电纺丝、气纺丝、湿式纺丝、干式纺丝、熔融纺丝或凝胶纺丝来进行。如此，可制造出覆盖了NO洗脱聚合物的微胶囊。

在本发明的其它实施方式中，NO洗脱聚合物可与其他适合的材料进行混合和制造，这些材料如聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、聚乳酸、淀粉、纤维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚己内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚烯烃、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、明胶、可生物降解的聚合物、棉、和乳胶，或者是它们的任意组合。在本发明的所有实施方式中，NO洗脱聚合物均能掺和到这些材料中，或者与它们一起纺丝，或者纺丝到这些材料的表面上。在这些实施方式中，NO的洗脱可通过混合的材料来降低洗脱速率而得到调节。

在本发明的一种实施方式中，NO洗脱聚合物为纳米颗粒或微球的形式。这些纳米颗粒或微球可由NO洗脱聚合物通过研磨或其他的方式将纺丝聚合纤维分割为较小部分而形成。

在该装置或系统的另一实施方式中，所述装置或系统可制成聚氨酯或聚乙烯，带子或粘层的形式。该聚氨酯带子或粘层能够很容易地缠到待治疗的区域上。至少面向身体的一侧可覆盖NO洗脱纳米颗粒，或微球，或NO洗脱聚合物的纳米细丝。这种NO洗脱纳米颗粒或微球，或NO洗脱聚合物的纳米细丝的覆盖物由含有水或含水液体的微胶囊所覆盖。当这些颗粒或细丝与微胶囊内的水、湿气或含水液体接触时，在微胶囊被压缩或挤压而导致微胶囊破裂，从而微胶囊中的水或含水液体出来后，NO洗脱聚合物开始洗脱出NO。

在本发明的另一实施方式中，可由装置或系统获得的增加的血液灌注和血管舒张当与其它含活性成分的产品结合时，产生了增进的效果。因此，NO与其他伤口愈合、或抗微生物、抗炎、或抗病毒成分的协同效果也在本发明的范围之内。

这些纤维、纳米颗粒、或微球可在一实施方式中由本发明的NO-洗脱聚合物制成，这些聚合物例如聚环亚胺烷，如L-PEI(线性聚乙烯亚胺)，B-PEI(支链聚乙烯亚胺)，和PEI-C(聚乙烯亚胺纤维素)，这类聚合物的优点是具有生物相容性。它们也可以装入以任何适当载体材料形成的胶囊中，这些载体材料如可以是：聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、聚乳酸、淀粉、纤维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚己内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚烯烃、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、明胶、可生物降解的聚合物、棉、乳胶，或者是它们的任意组合。在本实施方式的叙述中，术语“胶囊化”意指将一氧化氮洗脱聚合物固定在三维基质中，例如泡沫、膜、无纺垫或纳米纤维或纤维、其它的能够固定NO洗脱聚合物的材料中，或者将一氧化氮洗脱聚合物封装到任何适意的材料中。因此，本实施方式中的术语“胶囊化”不应与本发明的描述中使用的术语“微胶囊化”或“微胶囊”相混淆。

在进一步的实施方式中，NO洗脱聚合物的纤维，纳米颗粒，或微球根据图3与含有水或含水液体的微胶囊混合，其中，NO洗脱聚合物的纤维，纳米颗粒，或微球200与微胶囊100混合。然后，混合物300被涂覆在载体材料如聚乙烯带或其它适合的载体材料上。由此，就构建出了带子、贴片、薄片等，而这些贴片、薄片等随后被贴敷在需要洗脱出NO的目标区域。也可以直接从纤维，纳米颗粒，或微球200以及微胶囊100的混合物制出薄膜，带子等。

在根据图6和图7的另一种实施方式中，含有水或含水液体的微胶囊形成了薄膜，带子或壳体602。此后，NO洗脱聚合物的薄膜，带子或壳体601被胶粘合到含有水或含水液体的微胶囊602的薄膜，带子或壳体上。优选的，该NO洗脱聚合物的薄膜、带子或壳体601是按照一定的图案粘到含有水或含水液体的微胶囊的薄膜、带子或壳体。由此得到的图案包括没有胶的区域，在这些区域，一旦微胶囊受压或受挤破裂，水或含水液体就会输送至NO洗脱聚合物。当水或含水液体与NO洗脱聚合物接触时，NO就开始洗脱出来。因此，含有水或含水液体的微胶囊的薄膜、带子或壳体与NO洗脱聚合物的组合可应用于如图8所示的目标区域。接着，该组合受压或受挤，导致该目标区域暴露于NO。

在又一实施方式中，NO洗脱聚合物在含有水或含水液体的微胶囊的薄膜、带子或壳体上直接纺丝，如图5所示，NO洗脱聚合物的纤维501纺到微胶囊100上。该含有水或含水液体的微胶囊的薄膜、带子或壳体与纺丝的NO洗脱聚合物的组合可应用于目标区域。然后，按压或挤压该组合体，就会使目标区域暴露于NO。

在本发明的另一个实施例中，该装置或系统带有一个活化指示器。该活化指示器能够指示出微胶囊发生令人满意的破裂的时刻，由此能够指示出NO洗脱聚合物遇到足够多的水或含水液体并洗脱出足够多的NO的时刻。该活化指示器例如可通过对微胶囊内的水或含水液体进行染色来实现。当微胶囊破裂时，染色的水或含水液体从微胶囊溢出，并且当NO洗脱聚合物足够湿时就能看到该颜色。另外一种获得活化指示器的方式是选择微胶囊的制造材料，或者是所述微颗粒的壁厚，由此当微胶囊破裂时能够发生声音。此外，还可以将气味混到微胶囊内的水或含水液体中。这样做的结果是，当装置或系统的微胶囊破裂，水或含水液体从微胶囊出来时，该装置或系统的使用者可嗅到该气味。而释放出的NO通过其自身或通过对味觉器官的影响如使其产生血管舒张，甚至可协同地增进这种气味感。

在本发明的另一个实施方式中，装置或系统只允许NO朝一个方向洗脱。在这种类型的实施方式中，本发明装置的一侧是NO不能透过的。这可通过将NO不能透过的材料涂布在本发明装置的一侧上而达成。这样的材料可选自包含通常的塑料如聚乙烯，聚氨酯等的组。由于NO洗脱聚合物如L-PEI纳米纤维可被电纺丝或气喷纺丝到本发明的装置如上述的塑料，乳胶或棉表面上，因此该实施方式的装置也易于制造。

本发明的另一个实施方式中，NO洗脱装置或系统用作药物释放片的强化剂，该强化剂的例子有药物，维生素，烟碱，硝化甘油，非甾族抗炎药(NSAID)，例如双氯芬酸，异丁苯丙酸，阿斯匹林，甲氧萘丙酸，COX-2抑制剂，三水杨酸胆碱镁，二氟苯水杨酸，双水杨酯，苯氧苯丙酸，氟联苯丙酸，酮丙酸，恶丙嗪，茚甲新，苏灵大，甲苯酰吡酸，美洛昔康，吡氧噻嗪，甲氯芬那酸盐，甲芬那酸，萘丁美酮，etodalac，酮咯酸，塞来考昔，伐地考昔和罗非昔布；类固醇，例如可的松，强的松，甲泼尼龙，氢化波尼松，维生素D，雌激素，胆固醇，氯地米松，氟尼缩松，氟替卡松，氟羟氢化泼尼松，地索奈德，氯倍他索，alclometasole，去羟米松，倍他米松，氯氟松和地塞米松；疼痛缓解剂，例如美林，复得健，甲氧基甲基萘乙酸，利多卡因和丙胺卡因；以及其它物质，例如硫酸茚地那韦，非那甾胺，阿瑞匹坦，孟鲁司特钠，阿仑膦酸钠，罗非昔布，苯甲酸利扎曲普坦，辛伐他丁，非那甾胺，依泽替米贝，醋酸卡泊芬净，厄他培南钠，盐酸杜塞酰胺，马来酸噻吗洛尔，氯沙坦钾和双氧克尿塞等。该实施方式提供的装置的优点是将有益的两种治疗组合在一项治疗中。

因此，当该装置或系统被用作医疗用途时，在NO从所述装置或系统洗脱出来时，这种装置或系统可获得协同效果。在具有组合化合物的装置所作用的地方，NO具有血管扩张的作用。血管扩张后的组织更容易接受某些药物，因此更容易由药物制剂进行治疗，且NO除此之外还具有消炎、抗菌等效果。因此，能够得到意外的治疗效果。

该装置或系统从所述洗脱聚合物中洗脱出的治疗剂量的一氧化氮(NO)在0.001到5000ppm之间，例如0.01到3000ppm，例如0.1到1000ppm，例如1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，9091，92，93，94，95，96，97，98，99，或100ppm。浓度是根据在何处测量而改变。如果是在靠近实际的NO洗脱聚合物的地方测量，则浓度可高达数千ppm，如果浓度是在组织内部测量，则通常非常地低，例如在1到1000ppm之间。

在本发明的实施方式中，可能应当控制或调节由本发明的装置释放的NO的时段。这可通过在所述装置中引入其它的聚合物或材料来达成。这些聚合物或材料可以从适当的材料或聚合物中选择，例如聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、聚乳酸、淀粉、纤维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚己内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚烯烃、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、明胶、可生物降解的聚合物、棉、乳胶，或者是它们的任意组合。

本发明的装置或系统中的NO洗脱聚合物可与银结合，如经水活化的银。在装置中结合银给治疗过程带来了额外的强化。优选的，该银可以以银离子的形式从装置中释放出来。将银结合到装置中具有许多优点。其中一个优点是银能使装置自身免受细菌或病毒的影响，同时一氧化氮洗脱聚合物将治疗剂量的一氧化氮洗脱到目标部位处。

本发明的装置或系统例如可通过下面的方法制造：由L-PEI或者是其它包括有L-PEI的聚合物或与L-PEI组合的聚合物经电纺丝而成。在L-PEI上施加特征电压，L-PEI精细喷出形成一束L-PEI聚合物纤维。聚合物纤维的喷射可朝着需处理的表面进行。需处理的表面例如可以是任何一种适于本装置的材料。然后将L-PEI的电纺丝纤维附着到所述材料上，并在本发明装置上形成一L-PEI涂层/层。

当然还能将其它的NO洗脱聚合物根据上述实施方式电纺丝到本发明的装置上，这些依然在本发明的构思范围之内。

在一实施方式中，NO洗脱聚合物还可通过电纺丝而获得纯的NO洗脱聚合物纤维。

将NO洗脱聚合物与其它合适的一种或多种聚合物一同电纺丝也在本发明的构思范围之内。

将所述NO洗脱聚合物气流纺丝、干式纺丝、湿式纺丝、熔融纺丝、凝胶纺丝、或空气纺丝到微胶囊化的水或含水液体的膜上或者微胶囊化的水或含水液体与任何适合的NO洗脱或非NO洗脱聚合物的组合均在本发明的范围内。

该制造方法的优点是，NO洗脱聚合物纤维与需要用NO洗脱聚合物覆盖部位的大面积接触，对NO洗脱聚合物的有效利用，并且装置或系统的制造成本是低廉。

下面将描述本发明的一些潜在用途。

一种治疗动物器官的方法，包括

应用一装置或系统，该装置或系统包括一氧化氮(NO)洗脱聚合物以及含有水或含水液体的微胶囊，该一氧化氮(NO)洗脱聚合物经设置在用于所述治疗时洗脱出治疗剂量的一氧化氮(NO)，使所述微胶囊破裂而使所述水或含水液体与所述NO洗脱聚合物接触，以及，当从所述一氧化氮洗脱聚合物洗脱出治疗剂量的一氧化氮而使所述聚合物被用于向所述治疗部位洗脱出一氧化氮(NO)时，将所述器官暴露于所述一氧化氮。

根据上述方法，其中，所述至少一伤口的所述部位是动物如人身体的头、面、颈、肩、背、臂、手、胃、生殖器、大腿、腿或足部，其中，所述方法包括将上述装置应用于所述头、面、颈、肩、背、臂、手、胃、生殖器、大腿、腿或足部进行所述暴露。

治疗剂量的一氧化氮(NO)在治疗和/或预防器官的至少一部分上的应用。

本发明可以任何适合的形式实施。本发明的实施方式的部件和构件可采用任意一种合适的方式在物理上、功能上以及逻辑上实现。实际上，该功能可实现于一个单元中，多个单元中或者是作为其它功能单元的一部分。

尽管本发明是参照特定的实施方式进行的描述，但本领域技术人员均清楚这些实施方式并非形成限定。此外，本发明的保护范围仅由其权利要求来限定。同时，上述特定实施例之外的其它实施例同样可能落在权利要求的保护范围之内。

在权利要求中，术语“包括/包含”并不排除其它部件或步骤的存在。此外，尽管是单独列出，但也可实现多个装置、部件或方法步骤。此外，尽管不同的权利要求中包括有不同的特征，但这些特征也可组合起来，不同权利要求中包括的内容并不意味着特征的组合不可能和/或不好。此外，单项引用并不排除多项引用。术语“一”、“第一”、“第二”等并不排除多个的情况。权利要求中的附图标记仅用来澄清实施例，其不构成对权利要求的任何限定。