一种含孕二烯酮和/或雌激素的透皮吸收贴片

摘要

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含孕二烯酮和/或雌激素的透皮吸收贴片，本发明还公开了其制备方法。本发明的贴片药物在长时间内恒速释放。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含孕二烯酮和/或雌激素的透皮吸收贴片，本发明还公开了其制备方法。

背景技术

孕激素单独使用或是与雌激素联合使用，都显示了其可靠的避孕效果，是世界范围内使用最广泛的避孕方法之一。复方避孕药的避孕原理是所含的孕激素和雌激素具有以下的作用：抑制卵巢的发育成熟和排卵、改变子宫内膜的形态、改变宫颈粘液的性质和改变输卵管的正常蠕动。与第二代孕激素相比，第三代的孕二烯酮更接近于天然黄体酮，有更强的孕激素受体亲和力，几乎无雄激素作用，无雌激素活性，有抗雌激素作用；第三代复方避孕药不仅避孕效果可靠，控制周期好、月经间期的出血率较第二代的左炔诺孕酮(LNG)低，而且其他副反应发生率也低，对人体脂代谢没有不利影响，有报道证明其还可以升高高密度脂蛋白(HDL)，降低低密度脂蛋白(LDL)，并对皮肤有益，对母亲和婴儿均无影响，可逆性好，孕二烯酮和炔雌醇的配伍是目前剂量最小的复合避孕药，因此是比较理想的避孕药组合。目前市场上有孕二烯酮和炔雌醇的复方短效口服避孕药(femodene)，商品名为敏定偶。口服避孕药虽然是常规的方法，不过口服给药的血药浓度起伏大(即“峰谷”现象)会产生一些副作用；并且口服用药会因顺应性较差，而出现漏服现象，会发生突破性出血，同时也导致了用药期间的妊娠率。而透皮吸收制剂具有了众所周知的优点，最为显著的是贴片中的药物主要是以一(或零)级速率释放，这种给药方法可以避免用药期间的峰谷现象，从而避免一些由血药峰谷引起的副作用。

中国专利96195390.X公开了17-脱乙酰诺孕酯单独或是与雌激素联合用药用于避孕。该项专利中所用的孕激素属于第三代合成孕激素的代谢物，其所需剂量是该发明中所用孕激素的两倍，并且发明中没有提到孕二烯酮单独或与任何雌激素经皮给药的任何现有技术。中国专利96109379.X(US5788984)中公开了含有孕二烯酮和雌激素合用的透皮应用的药剂，其中提到涂抹在皮肤上的一些外用制剂，其药物释放时间不长。

发明内容

本发明公开了一种含雌激素和/或孕二烯酮的透皮吸收贴片，贴片可以几天内都保持药物的恒速释放，具有长效作用，从而很好地提高了使用人群的顺应性，保证避孕效果。本发明中的贴片在激素替代疗法(绝经期后的综合症，骨质疏松症和女性性功能紊乱症等)中也会起到很好的作用。同时因为孕二烯酮和雌激素的用药剂量低，两者的物理化学性质(如正辛醇/水分配系数，熔点及分子量)使其能以有效治疗剂量透过皮肤从而发挥作用。

另外，本发明优选采用两层到多层的贴片技术，保证药物在长时间内(长达7天内)的恒速释放。皮肤刺激性试验显示，本发明中所使用的材料对皮肤没有刺激性，且在长时间的使用下皮肤的耐受性好。本发明中所使用的制备方法条件温和，可以保护药物和载药材料的稳定性；并且本发明中的方法能保证小剂量药物贴片的均一性。贴片中药物的皮肤渗透性好，可以制备成面积较小的贴片(5-15cm²)，且所使用的载药材料少，可制备成薄的透明贴片，外观易被使用者接受。

本发明由以下技术方案实现：

本发明的透皮吸收贴片，它由背衬层、含药层和保护膜组成，含药层由下列组分及重量比组成：

药物        1份

载药材料    80～300份

促渗剂      5～100份

增塑剂      5～100份

其中药物选自孕二烯酮或雌激素，也可以是这两者的复方组合，当使用复方组合时药物由孕二烯酮和雌激素以重量比10∶1～1∶1组成。

上述各组分优选的重量比是：

药物        1份

载药材料    100～280份

促渗剂      10～90份

增塑剂      10～90份。

上述载药材料优选自压敏胶、亲水性聚合物、控释膜材中的一种或几种。载药材料更优选亲水性聚合物。

所述压敏胶优选自聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯或硅酮共聚物中的一种或几种。进一步优选聚丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯。

所述亲水性聚合物优选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯或聚丙烯酰胺中一种或几种，进一步优选聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的混合物。PVA优选标号为04-86、04-88、05-88或、17-88，最优选PVA17-88。PVP优选标号为K30的产品。产品PVA与PVP的重量优选比例为20∶1-1∶5。

所述控释膜材优选自微孔聚丙烯或乙烯-醋酸乙烯共聚物。

上述促渗剂优选自丙二醇、丙三醇、月桂醇、月桂氮卓酮、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、十二烷基硫酸钠、吐温80或二甲基硅油中的一种或是几种。增塑剂选自甘油、丙二醇、山梨醇或聚乙二醇中的一种或两种。

本发明含药层优选2～3层。更优选2层。

在两层的技术方案中，优选的一个方案是：紧贴保护膜的一层不含药，只含载药材料，即空白控释层，载药材料优选控释膜材。另一层含药物、促渗剂和增塑剂，还可含载药材料，如水性聚合物。

在两层的技术方案中，优选的另一个方案是：将药物、载药材料、促渗剂和增塑剂混合后制成两层，两层中所含有的药物、载药材料、促渗剂和增塑剂不同，其中外层(紧贴背衬层)中药物的量占药物总量的50％～90％，以两层所含的药物为1份量计，该层中聚合物的重量为30～130份，促渗剂的重量为2～40份，增塑剂的重量为3～60份；内层中药物的量占药物总量的10％～50％，以两层所含的药物为1份量计，该层中聚合物重量为50～170份，促渗剂的重量为3～60份，增塑剂的重量为2～40份。该技术方案中载药材料优选水溶性聚合物。

本发明可用于妇女避孕，每一贴片每天透过皮肤的孕二烯酮量可达60～100微克左右，雌激素每天透过皮肤的量可达15～40微克左右。同时也适用于激素替代疗法，每一贴片每天透过皮肤的孕二烯酮量可达60～200微克左右，雌激素每天透过皮肤的量可达30～90微克。

与口服避孕药相似，本发明贴片用于避孕时，一般在月经循环的第5天放在皮肤上，按需要可到完全消耗的第21天替换。例如，对7天的贴片来说，在21天期间将需要3片贴片来释放药物；对每次月循环重复这种方法。用于激素替代疗法时，每月孕激素与雌激素联合使用大于10天，对7天的贴片来说，用2-3片同时含有孕激素和雌激素的贴片，然后使用含有单一雌激素的贴片；对于有的患者可以使用单一的孕激素贴片，使用时间由病情而定，对每次月循环重复这种方法。

本发明中所述的亲水性聚合物优选聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、天然的多糖和聚丙烯酰胺中的一种或是两种混合使用，优选PVA和PVP的混合物；以药物重量为1份计，亲水性聚合物的含量为80～300份，PVA和PVP的优选比例为20∶1～1∶5。低于80份不能承载药物但含量高于300份微量的药物就难以从载体中释放出来，不能达到治疗效果。本发明所选用的亲水性聚合物，在联用促渗剂的情况下可以达到很好的7天恒速释放，该含量范围内药物的皮肤透过率比较理想。本发明的实验结果显示，亲水性聚合物制备难溶性药物(孕激素或雌激素)的贴片，药物可以达到比较好的渗透速率；产生的时滞小或是几乎没有时滞现象，第一天就可以实现有效恒速的释放速率。皮肤刺激性试验证明皮肤对本发明中所选用的聚合物材料耐受性好。有时为了增加贴片的粘附作用或调节药物的渗透速率，可以在紧贴亲水性聚合物层表面再增加一层粘合剂层，或是在含药层周围涂上压敏胶。

根据所制备贴片的释放速率不同，所使用的贴片大小可以是3-20cm²。

背衬层可以是由聚合物的单层或膜组成，或是一个或多个聚合物层和金属铝箔的复合膜。适合于制作背衬薄膜的聚合物可以是聚氯乙烯，聚偏二氯乙烯，高密度聚乙烯，低密度聚乙烯，聚丙烯，聚烯烃类如乙烯-醋酸乙烯共聚物，聚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚氨基甲酯，聚乙烯醇。最佳是用低密度聚乙烯膜与金属铝制成的聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜，低密度聚乙烯膜或聚氨基甲酯膜。

保护膜可用表面自由能低的塑料薄膜，如聚乙烯，聚苯乙烯，聚丙烯，一般用有机硅隔离剂处理，避免压敏胶黏附。

本发明中贴片的制备方法：用适量溶剂充分溶解药物，加入亲水性聚合物或是粘性聚合物充分溶胀，然后加入促渗剂、增塑剂等溶解混合均匀后，铺膜，对于2～3层的贴片，分别制备，干燥冷却后复合，覆盖聚乙烯铝-聚乙烯复合膜背衬层和聚乙烯保护膜，制备成3～20cm²大小的贴片。

附图说明

图1是实施例1的贴片在7天内的累积透皮释放量

图2是实施例2的贴片在7天内的累积透皮释放量

图3是实施例3的贴片在7天内的累积透皮释放量

图4是实施例4的贴片在7天内的累积透皮释放量

图5是实施例5的贴片在7天内的累积透皮释放量

具体实施方式

                        实施例1

第一层(外层)中的组成：聚乙烯醇(PVA17-88)4.5g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.5g，氮酮(Azone)1.0g，丙二醇0.2g，甘油1.0g，孕二烯酮(GSD)26.83mg，炔雌醇(EE)5.3mg。

第二层(内层紧贴保护膜的一层)中的组成：聚乙烯醇(PVA17-88)6g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1g，氮酮(Azone)2g，丙二醇0.3g，甘油1.5g，孕二烯酮(GSD)6.5mg，炔雌醇(EE)2.5mg。

制备方法：用50％的乙醇120g充分溶解孕二烯酮和炔雌醇，加入聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等充分溶胀，在水浴中加入氮酮和甘油，超声溶解，静止放置至气泡消失。分别铺膜，干燥冷却后复合，覆盖聚乙烯铝-聚乙烯复合膜背衬层和聚乙烯保护膜，制备成含有GSD0.28mg/cm²，EE0.066mg/cm²的贴片。

采用Franz扩散池测定其对去毛的小鼠皮肤的渗透率，透皮扩散实验所用贴片面积为3cm²。GSD的渗透速率为0.51μg/cm²/h，EE的渗透速率为0.18μg/cm²/h。体外透过皮肤的释放曲线见图1。

                            实施例2

第一层组成：聚乙烯醇(PVA17-88)4g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.5g，肉豆蔻酸异丙酯1g，丙二醇0.5g，甘油0.6g，GSD 27.8mg，EE10mg。

第二层组成：聚乙烯醇(PVA17-88)6g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1.3g，肉豆蔻酸异丙酯2g，丙二醇0.5g，甘油0.8g，GSD 6mg，EE3.0mg。

如实施例1方法制备，制备成含有GSD0.3mg/cm²，EE0.1mg/cm²的贴片。并对其进行透皮扩散试验，GSD的渗透速率为0.61μg/cm²/h，EE的渗透速率为0.25μg/cm²/h。体外透过皮肤的释放曲线见图2。

                            实施例3

第一层：聚乙烯醇(PVA17-88)9g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)2g，甘油3g，肉豆蔻酸异丙酯2g，丙二醇1.5g，48mgGSD和11.5mgEE。

第二层：聚乙烯醇(PVA17-88)6g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1g，甘油2g，肉豆蔻酸异丙酯2g，丙二醇0.5g，12mgGSD和1.5mgEE。

贴片制备方法同实施例1，制备成含有GSD0.33mg/cm²，EE0.08mg/cm²的贴片。该贴片中GSD的渗透速率为0.8μg/cm²/h，EE的渗透速率为0.26μg/cm²/h。体外透过皮肤的释放曲线见图3。

                            实施例4

第一层(外层)：聚乙烯醇(PVA17-88)6g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1g，甘油3g，肉豆蔻酸异丙酯1g，丙二醇0.5g，40mgGSD和10mg雌二醇。

第二层：聚乙烯醇(PVA17-88)7g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1g，甘油2g，肉豆蔻酸异丙酯2g，丙二醇0.5g，20mgGSD和5mg雌二醇。

第三层(内层紧贴保护膜的一层)：聚乙烯醇(PVA17-88)3g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)2g，甘油1g，肉豆蔻酸异丙酯2g，丙二醇1.5g，5mgGSD和2mgEE。

三层的溶液分别进行制备，方法如上，将其分别倾倒在面积相同的聚酯防粘层上，待三层都干燥冷却后复合，覆盖上聚乙烯铝-聚乙烯复合膜背衬层和聚乙烯保护膜，制备成含有GSD0.24mg/cm²，EE0.065mg/cm²的贴片。采用Franz扩散池测定其对去毛的小鼠皮肤的渗透率。GSD的渗透速率为0.7μg/cm²/h，雌二醇的渗透速率为0.24μg/cm²/h。体外透过皮肤的释放曲线见图4。

                            实施例5

第一层：聚乙烯醇(PVA17-88)6g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1g，甘油2g，油酸0.5g，丙二醇0.5g，23mgEE。

第二层：聚乙烯醇(PVA17-88)1.5g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.5g，甘油1g，油酸1.5g，丙二醇0.5g，10mgEE。

贴片制备方法如上述实施例1中所述，制备成含有EE0.91mg/cm²的贴片。该贴片中EE的渗透速率为0.57μg/cm²/h。体外透过皮肤的释放曲线见图5。