治疗骨质疏松症的中药口服制剂及制备方法

摘要

本发明涉及一种治疗骨质疏松症的中药口服制剂及制备方法。该口服制剂称作山珍骨康口服制剂，主药原料组成和配比包括：山茱萸600～1200g，蛇床子300～900g，淫羊藿300～900g，升麻300～900g，葛根900～1500g，珍珠粉10～30g；本发明通过加入淀粉等辅料制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、滴丸剂等剂型，用于治疗肝肾不足、筋骨失养所致骨质疏松，对症见腰背、四肢酸痛，骨软乏力、易骨折，筋脉拘急，耳鸣耳聋，头晕目眩等均有明确的疗效。

说明书

技术领域

本发明涉及中成药口服制剂的制备，特别是一种治疗骨质疏松症的中药口服制剂及制备方法，该口服制剂称作山珍骨康口服制剂。山珍骨康口服制剂具有补益肝肾，强筋壮骨，除湿止痛之功效。主治肝肾不足、筋骨失养所致骨质疏松。症见腰背、四肢酸痛，骨软乏力、易骨折，筋脉拘急，耳鸣耳聋，头晕目眩等。

背景技术

骨质疏松症是常见的代谢性骨病，多见于绝经期妇女，男子骨质疏松症的发生率仅为妇女的1/6。在一般外力作用下，骨质疏松者即可发生骨折。骨质疏松症已经成为一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题。目前全世界约2亿人患有骨质疏松，其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。目前西医治疗方法主要有激素补充治疗、维生素D补充治疗、钙剂补充治疗、促进成骨细胞活性药物治疗、抑制破骨细胞活性治疗等。而中医将之归属“骨痿、骨枯、骨痹”范畴，认为其发病机理为肾虚及脾虚，故针对病机而采用健脾补肾的治疗原则进行预防和治疗。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗骨质疏松症的中药口服制剂及制备方法。它是以中医理论为基础进行组方，通过动物试验和药效学试验反复筛选寻找到一个适合的制剂及制备工艺。本发明所述的山珍骨康口服制剂作用快、效果好、服用方便、无副作用，具有补益肝肾，强筋壮骨，除湿止痛之功效。主治肝肾不足、筋骨失养所致骨质疏松、症见腰背、四肢酸痛，骨软乏力、易骨折，筋脉拘急，耳鸣耳聋，头晕目眩等，是一种用于治疗骨质疏松新型中药制剂，对骨质疏松有明确的疗效。

本发明山珍骨康口服制剂是以山茱萸为君药，其甘、酸、温，直入肝肾两经，补益肝肾，收敛固涩。该药为平补阴阳之要药，既能补肝肾之阴，又能温补肾阳，以除诸症之根，达治病求本，兼可防固体虚欲脱。体现慢病慢治，标本兼固原则，当为君药。辅以淫羊藿、蛇床子为臣药。淫羊藿辛、甘、温，归肝肾经，功效补肾壮阳，强筋健骨，祛风除湿。助君药补肾壮阳，兼以祛风除湿、强筋健骨改善兼症；蛇床子辛、苦、温，入肾经，功效温肾壮阳，祛风散寒，助君药温补肾阳，兼解体虚风寒阻络。二臣合用，助君加强温补肾之元阳，修复“元动力”、延缓骨“衰老”，以达推动、温煦机体作用，兼解风寒湿乘袭，可谓良臣。但是，为防二臣“偏温伤阴”，故佐葛根、升麻二药清热以祛二臣过温、生津以护体阴不伤。由于葛根、升麻均入脾胃二经、能升举脾胃阳气，从而振奋气血生化之源，以求“以后天补先天”“治痿独取阳明”。最后用珍珠粉为使药，取其味甘能调和诸药，又能安神补充钙剂。易长期服用、不生厌烦。总观，如此诸药配合、设计周密，药简力专，主次分明，标本兼治，直导病所，共奏补肾壮骨、祛风寒湿止痛之功。以治疗肝肾不足、筋骨失养所致骨质疏松。

本发明提供的山珍骨康口服制剂尤其以山珍骨康胶囊包括山茱萸、蛇床子、淫羊藿、升麻、葛根和珍珠粉六味药组成，具有补益肝肾，强筋壮骨，除湿止痛之功效。主治肝肾不足、筋骨失养所致骨质疏松。症见腰背、四肢酸痛，骨软乏力、易骨折，筋脉拘急，耳鸣耳聋，头晕目眩等。

本发明提供的一种治疗骨质疏松症的中药口服制剂的主药原料组成包括：山茱萸、蛇床子、淫羊藿、升麻、葛根和珍珠粉。

所述的口服制剂其主药原料的重量组成和配比为：山茱萸600～1200g，蛇床子300～900g，淫羊藿300～900g，升麻300～900g，葛根900～1500g和珍珠粉10～30g。

所述的口服制剂可以是颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、滴丸剂或液体制剂口服剂型。

本发明提供的治疗骨质疏松症的中药口服制剂的制备方法是经过下述步骤：

1)蛇床子用乙醇溶液提取，加热回流提取0.5-2小时，醇提液过滤，重复一次，二次乙醇提取液合并，弃去药渣，回收乙醇，备用；

2)山茱萸、淫羊藿、升麻和葛根一起混合用水煎煮二次，每次0.5-2小时，药液过滤，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.20，加体积比二倍量的乙醇，搅匀，静置12-24小时；过滤，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15～1.30，然后加体积比三倍量的乙醇，搅匀，静置12-24小时，过滤，滤液减压回收乙醇，与上述蛇床子提取液合并，备用；

3)取上述提取液浓缩至稠膏，加入珍珠粉，在-0.08～-0.10MPa条件下减压真空干燥，干燥温度65-75℃，得干浸膏，粉碎成细粉；

4)制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、滴丸剂或液体口服剂型。

所述的乙醇溶液为60～90％乙醇溶液。蛇床子∶乙醇溶液＝1∶8～12(重量体积比，kg/L)；山茱萸、淫羊藿、升麻和葛根与乙醇溶液的重量体积比为1∶8～12，kg/L)。

步骤2)所述的浓缩温度为：50～60℃。步骤4)所述的胶囊剂的制备方法是所得干浸膏细粉，加淀粉补足，混匀，装入胶囊，即得。

所述的乙醇溶液改用甲醇、异丙醇或其他适宜溶剂的水溶液也可以达到同样的效果。所述的水煎液浓缩至适量加二倍量乙醇醇沉，再次浓缩后加三倍量乙醇醇沉，是为了达到不同的乙醇浓度以除去不同的杂质。采用其他方法达到相应的醇浓度进行醇沉也具有同样的效果。

本发明组方包括山茱萸、淫羊藿、蛇床子、葛根、升麻、珍珠粉等六味药，以葛根、升麻为佐药。传统中医认为葛根、升麻均入脾胃，能升举脾胃阳气，振奋气血生化之源，从而防止臣药淫羊藿、蛇床子“偏温伤阴”之功效。现代药理研究证明升麻具有雌激素活性，动物试验(主要是卵巢切除大鼠)表明升麻的具有一定雌激素效应，包括抑制LH水平。在最近的研究中发现，升麻能抑制卵巢切除大鼠的LH，并且一定程度上减少骨质流失，一些其他的动物实验也证实升麻能抑制甲状旁腺激素下降引起的骨质溶解。升麻对妊娠的药理作用尚未明了，此外，升麻的一些成分具有抗炎作用，其针对5-羟色胺受体5-HT1D，5-HT1B，5-HT7的拮抗作用能缓解围绝经期症状。在葛根的动物试验中，将成年雌性大鼠去势后以葛根总黄酮治疗(300mg/kg，每天灌胃给药一次)，并对动物鼻中隔粘膜进行光镜、电镜观察，抽血测定雌二醇水平，结果发现葛根不但能恢复去势大鼠萎缩的鼻粘膜，且可恢复雌激素水平，有雌性激素样作用。

本发明以中医理论为基础，通过合理组方和适合的制备工艺制成的山珍骨康口服制剂尤其以山珍骨康胶囊对动物灌胃给药2.72g生药/千克体重、5.43g生药/千克体重、10.86g生药/千克体重。在维甲酸造成的骨质疏松实验中，可改善维甲酸造成大鼠的不良症状，提高大鼠体重，对抗维甲酸的毒副作用，且随剂量的增加药效作用增强。在去卵巢造成骨质疏松实验中，可对抗去卵巢大鼠体重增加，抑制骨丢失、提高骨密度，增加成骨细胞代谢，提高机体性激素水平，对去势大鼠骨质疏松有明显的治疗作用。与骨松宝颗粒相比，其作用明显优于阳性药物。另外，山珍骨康胶囊在对抗骨量丢失增加骨密度的同时，均可延长TFL时间，改善骨质疏松后的疼痛症状，求随剂量的增加镇痛作用疗效增强，有一定的量效关系。

中医药治疗骨质疏松的作用机制与西药不同，在目前应用的经典抗骨质疏松药物中，绝大部分属于抑制破骨细胞活性的药物(如雌激素、二膦酸盐、降钙素)，其作用单一。山珍骨康胶囊根据肾主骨生髓及肾主生殖等中医理论，运用多种中药对内分泌系统尤其是性腺功能有较好的调节作用，即能提高机体内分泌腺体功能，改善下丘脑-垂体-性腺轴的功能，调整内环境，从而达到延缓抑制骨吸收，促进骨形成，恢复骨代谢活动的正态平衡，预防治疗骨质疏松的目的，并具有缓解疼痛，抵抗骨折发生的作用。

动物急性毒性试验表明，给小鼠一次性灌胃给药最大浓度、最大体积的山珍骨康口服制剂，即每千克体重给药50ml(1ml相当于5.44g生药)，给药后即刻观察动物的外观、行为、对刺激的反应、分泌物、排泄物等，与对照组动物比较，给药组小鼠给药后自主活动减少，约20分钟后上述症状消失，连续给药观察14天，小鼠全部健康存活，体重增加，未见明显毒性反应。本实验表明，山珍骨康口服制剂对小鼠灌胃最大给药剂量大于272g生药/kg，约相当于临床拟定人用量的500倍。

通过对Wistar大鼠灌胃给药进行的山珍骨康口服制剂动物长期毒性试验表明，11.3g生药/kg、22.6g生药/kg、45.2g生药/kg连续给药观察6个月，对雌雄大鼠的一般状况、排尿、排便、饮水、摄料无明显影响；血常规检查未见与给药有关的明显变化；血液生化学检查，给药期雄鼠高剂量组尿氮、碱性磷酸酶、肌酐均高于对照组，而雌鼠的这些指标与对照组比较无明显变化；此外血糖、总蛋白出现有统计意义的变化，但变化较小，均在大鼠的正常生理范围内波动，无明显的临床毒理学意义；脏器系数检查，雌鼠高剂量组的脾脏系数偏高。在本实验条件下，山珍骨康口服制剂大鼠灌胃给药6个月，高剂量组对肾功能指标有轻度影响，确定无毒反应的安全剂量为临床人用剂量的42倍，即中剂量组22.6g生药/kg。

具体实施方式

实施例1

处方：山茱萸800g蛇床子600g淫羊藿600g升麻600g葛根900g珍珠粉20g；

(1)蛇床子用8倍量(L/KG)65％乙醇加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩成稠膏，放冷，备用；

(2)山茱萸、淫羊藿、升麻、葛根加8倍量(L/KG)水煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加体积比二倍量乙醇，搅匀，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至适量，加体积比三倍量乙醇，搅匀，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，与上述蛇床子乙醇提取液合并，备用；

(3)取上述滤液浓缩至稠膏，加入珍珠粉，减压真空干燥，干燥温度70℃，压力-0.09MPa左右，得干浸膏，粉碎成细粉(40目以上)，加入淀粉补至520g，混匀，装入胶囊，得984粒。本品含蛇床子以蛇床子素(C15H16O3)计，不少于5.25mg/每粒。

由实施例1所得山珍骨康胶囊对肝肾不足、筋骨失养所致骨质疏松患者进行临床研究，结果表明山珍骨康胶囊能明显改善腰背、四肢酸痛，骨软乏力、易骨折，筋脉拘急，耳鸣耳聋，头晕目眩等症状，总有效率92.5％。

实施例2

处方：山茱萸600g蛇床子650g淫羊藿650g升麻650g葛根1050g珍珠粉20g

(1)蛇床子用8倍量(L/KG)75％乙醇加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩成稠膏，放冷，备用；

(2)山茱萸、淫羊藿、升麻、葛根加8倍量(L/KG)水煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加体积比二倍量乙醇，搅匀，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至适量，加体积比三倍量乙醇，搅匀，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，与上述蛇床子乙醇提取液合并，备用；

(3)取上述滤液浓缩至稠膏，加入珍珠粉，减压真空干燥，干燥温度70℃，压力-0.09MPa左右，得干浸膏，粉碎成细粉(40目以上)，加入淀粉补至520g，混匀，装入胶囊，得980粒。本品含蛇床子以蛇床子素(C₁₅H₁₆O₃)计，不少于5.28mg/每粒。所得山珍骨康胶囊的各项指标均符合规定。

实施例3

处方：山茱萸800g蛇床子700g淫羊藿700g升麻500g葛根900g珍珠粉20g

(1)蛇床子用12倍量(L/KG)65％乙醇加热回流提取2次，每次1小时，合并提取  液，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩成稠膏，放冷，备用；

(2)山茱萸、淫羊藿、升麻、葛根加8倍量(L/KG)水煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加体积比二倍量乙醇，搅匀，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至适量，加体积比三倍量乙醇，搅匀，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，与上述蛇床子乙醇提取液合并，备用；

(3)取上述滤液浓缩至稠膏，加入珍珠粉，减压真空干燥，干燥温度70℃，压力-0.09MPa左右，得干浸膏，粉碎成细粉(40目以上)，加入淀粉补至520g，混匀，装入胶囊，得975粒。本品含蛇床子以蛇床子素(C₁₅H₁₆O₃)计，不少于5.28mg/每粒。

所得山珍骨康胶囊的各项指标均符合规定。

实施例4

处方：山茱萸1000g蛇床子550g淫羊藿550g升麻550g葛根950g珍珠粉20g

(1)蛇床子用8倍量(L/KG)65％乙醇加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩成稠膏，放冷，备用；

(2)山茱萸、淫羊藿、升麻、葛根加12倍量(L/KG)水煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加体积比二倍量乙醇，搅匀，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至适量，加体积比三倍量乙醇，搅匀，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，与上述蛇床子乙醇提取液合并，备用；

(3)取上述滤液浓缩至稠膏，加入珍珠粉，减压真空干燥，干燥温度70℃，压力-0.09MPa左右，得干浸膏，粉碎成细粉(40目以上)，加入淀粉补至520g，混匀，装入胶囊，得988粒。本品含蛇床子以蛇床子素(C₁₅H₁₆O₃)计，不少于5.24mg/每粒。

所得山珍骨康胶囊的各项指标均符合规定。

实施例5

处方：山茱萸1200g蛇床子500g淫羊藿500g升麻500g葛根900g珍珠粉20g

(1)蛇床子用8倍量(L/KG)75％乙醇加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩成稠膏，放冷，备用；

(2)山茱萸、淫羊藿、升麻、葛根加8倍量(L/KG)水煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加体积比二倍量乙醇，搅匀，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至适量，加体积比三倍量乙醇，搅匀，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，与上述蛇床子乙醇提取液合并，备用；

(3)取上述滤液浓缩至稠膏，加入珍珠粉，减压真空干燥，干燥温度80℃，压力-0.09MPa左右，得干浸膏，粉碎成细粉(40目以上)，加入淀粉补至520g，混匀，装入胶囊，得976粒。本品含蛇床子以蛇床子素(C₁₅H₁₆O₃)计，不少于5.28mg/每粒。

所得山珍骨康胶囊的各项指标均符合规定。