沙坦类治疗高血压药物坎地沙坦的制备方法

摘要

本发明属药物合成，具体涉及一种沙坦类治疗高血压药物坎地沙坦的制备方法，该制备方法包括以下步骤：缩合反应→还原反应→环合反应→水解反应。本发明方法合成路线简短，并且每步都为常规单元反应，反应简便，收率高；反应过程中用到的中间体纯度好，原子利用率高；由于反应过程简捷，中间体纯度高，不仅避免了有毒物质在药物中的残留，还减少了废物排放，实现清洁生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种沙坦类治疗高血压药物坎地沙坦的制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

高血压是最常见的一类心脑血管疾病。近年来，随着国内人民生活水平的日益提高，心血管疾病已逐渐发展成为严重威胁人们生命的隐形杀手，因此，国内沙坦类药物的需求也持续升温。目前中国抗高血压药物市场上，沙坦类药物是一类血管紧张素II受体拮抗剂，与普利类血管紧张素I受体拮抗剂、地平钙离子拮抗剂相比，具有降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、患者依从性好等优点，目前已经成为国外治疗高血压药物的一线首选药物。目前已有咀嚼片、胶囊等多种剂型的沙坦类药物在销售。沙坦类药物在中国抗高血压药物市场中将占据越来越重要的位置，具有良好的市场前景。

坎地沙坦是一种新型血管紧张素II(AngII)受体拮抗剂，化学名为2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，由于其副作用小，在抗高血压市场上引起了广泛的关注。目前文献报道主要有两种制备方法用于生产该药物：

方法一：

该方法有如下缺点：

(1)合成路线较长，最后产品的收率较低；

(2)所用到的关键中间体(I)要得到96％以上纯度须经过三次以上的重结晶，生产效率低，难度大，成本高；因其溴离子与三苯甲基在坎地沙坦药物中都不需要，因而其原子利用率仅为42％，原子经济性小。被脱保护的三苯基甲醇在药物中还会形成杂质。

方法二：

该方法有如下缺点：

(1)合成路线较长，最后产品的收率较低；

(2)在四氮唑成环反应过程中，用氯代三烷基锡做催化剂，由于该类物质极其危险，遇水遇氧易燃易爆，并且有毒，增加了有毒物质在药物中的残留，也不利于生产和劳动保护。

发明内容

本发明的目的是提供一种沙坦类治疗高血压药物坎地沙坦的制备方法，该制备方法可以解决上述两种制备方法所带来的技术缺陷问题。

本发明的技术解决方案包括以下步骤：缩合反应→还原反应→环合反应→水解反应，其合成路线为：

其中R₁为氢或羧基保护基，R₂为氢或四氮唑保护基。

本发明的缩合反应(1)为化合物(II)和化合物(III)在溶液体系下分水缩合生成亚胺化合物(IV)；此反应是平衡过程，反应可以通过连续分水完成，共沸除水所用带水剂有：烷烃的甲苯、苯、二甲苯或环己烷；卤代烃的氯苯、二氯苯、氟苯或溴苯；醇类的乙醇、丙醇、丁醇或异丙醇；反应也可以用除水剂除水，除水剂有：有机酸酐；硅铝酸盐的分子筛、硅胶或氧化铝；五氧化二磷、氧化钙；硫酸镁、硫酸钠、硫酸钙；氯化钙或硝酸镁。

本发明的还原反应(2)为化合物(IV)通过还原亚胺基和硝基得到化合物(V)；还原反应通过加氢或供氢体一步还原，加氢还原催化剂为：镍、钯、氯化钯、铂或氧化铂，反应溶剂有：醇类的甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇或甘油；水；醇和水的混合溶液。

本发明的还原反应(2)分两步进行，分别用还原剂还原亚胺基和硝基：

本发明还原亚胺基的还原剂为碱金属硼氢化物的硼氢化钠或硼氢化钾，碱土金属硼氢化物的硼氢化钙，碱金属氰基硼氢化物的氰基硼氢化钠或氰基硼氢化锂，溶剂为醇类的甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙二醇；还原硝基为胺基的还原剂为金属的铁、锌或锡，还原性金属盐的多硫化钠、二氯化锡或亚硫酸钠，溶剂有水、水和醇的混合溶液，所用醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙二醇。

本发明环合反应(3)中化合物(V)与原碳酸四乙酯在酸性条件下反应成化合物(VI)。

本发明所述的R₁，R₂均为氢，则不用进行水解反应(4)。

本发明所述的R₁为氢，R₂为四氮唑保护基，则在酸性条件下脱掉R₂保护基。

本发明所述的R₁为羧基保护基，R₂为氢，则在碱性条件下脱掉R₁保护基。

本发明所述的R₁为羧基保护基，R₂为四氮唑保护基，则先在酸性条件下脱掉R₂保护基，再在碱性条件下脱掉R₁保护基；或先在碱性条件下脱掉R₁保护基，再在酸性条件下脱掉R₂保护基。

本发明具有以下有益效果：

(1)合成路线简短，并且每步都为常规单元反应，反应简便，收率高；

(2)反应过程中用到的中间体(III)5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑纯度好(主含量可达到99％以上)，原子利用率高达95％以上，比方法一的关键中间体(I)原子利用率高出了2.24倍。

(3)由于反应过程简捷，中间体(III)纯度高，不仅避免了有毒物质在药物中的残留，还减少了废物排放，实现清洁生产。

具体实施方式

1、过程中的R₁为氢或羧基保护基，R₂为氢或四氮唑保护基。

相应的羧基保护基(R₁)选自本领域中公知的那些保护基。特别地，R₁选自：C₁-C₇-烷基，如甲基、乙基或叔-C₄-C₇-烷基，尤其是叔丁基；被苯基单一、二或三取代的C₁-C₂-烷基，如苄基或二苯甲基，其中苯环未被取代或被一个或多个、例如两个或三个残基取代，所述残基例如选自：C₁-C₇-烷基、羟基、C₁-C₇-烷氧基、C₁-C₇-烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和三氟甲基；皮考啉基；胡椒基；烯丙基；肉桂酰基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；甲氧基乙氧基-甲基；苄氧基甲基。可提及的优选保护基为甲基和乙基。

相应的四氮唑保护基(R₂)选自本领域中公知的那些保护基。特别地，R₂选自：叔-C₄-C₇-烷基，尤其是叔丁基；被苯基单一、二或三取代的C₁-C₂-烷基，如苄基、二苯甲基和三苯甲基，其中苯环未被取代或被一个或多个、例如两个或三个残基取代，所述残基例如选自：C₁-C₇-烷基、羟基、C₁-C₇-烷氧基、C₁-C₇-烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和三氟甲基；皮考啉基；胡椒基；烯丙基；肉桂酰基；甲硅烷基，如三-C₁-C₄-烷基-甲硅烷基，例如三甲基-甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基-二甲基-甲硅烷基，或二-C₁-C₄-烷基-苯基-甲硅烷基，例如二甲基-苯基-甲硅烷基；C₁-C₇-烷基-磺酰基；芳基磺酰基如苯基磺酰基，其中苯环未被取代或被一个或多个、例如两个或三个残基取代，所述残基例如选自：C₁-C₇-烷基、羟基、C₁-C₇-烷氧基，C₂-C₈-烷酰氧基；卤素、硝基、氰基和三氟甲基；C₂-C₈-烷酰氧基如乙酰基或戊酰基；和酯化的羧基；C₁-C₇-烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；和烯丙氧基羰基。可提及的优选保护基有叔丁基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基。

2、缩合反应(1)：化合物(IV)的制备

化合物(II)和化合物(III)在溶液体系下分水缩合生成亚胺化合物(IV)。此反应是平衡过程，反应可以通过连续分水以完成反应，比如共沸除水，所用带水剂有：烷烃，如甲苯、苯、二甲苯、环己烷；氯代烃，如氯苯、二氯苯、氟苯、溴苯；醇类，如乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇。反应也可以用除水剂除水，所用到的有：有机酸酐；硅铝酸盐，如分子筛、硅胶、氧化铝；无机氧化物，如五氧化二磷、氧化钙；硫酸盐，如硫酸镁、硫酸钠、硫酸钙；以及氯化钙、硝酸镁。

3、还原反应(2)：化合物(V)的制备

化合物(IV)通过还原亚胺基和硝基得到化合物(V)。反应通过加氢实现，加氢还原催化剂有：镍、钯、氯化钯、铂、氧化铂。所用反应溶剂有：醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、甘油；水也可作为还原溶剂，醇和水的混合溶剂。

此反应过程也可以分两步实现：

还原反应(2′)：化合物(VIII)的制备

亚胺的还原所用的还原剂为碱金属硼氢化物如硼氢化钠或硼氢化钾、碱土金属硼氢化物如硼氢化钙、碱金属氰基硼氢化物如氰基硼氢化钠或氰基硼氢化锂用作还原剂，则优选极性溶剂，例如醇，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇。

如果将氢或供氢体作为还原剂，在金属及其氧化剂催化下，于极性溶剂中还原。

还原反应(2″)：化合物(V)的制备

还原硝基为胺基所用到的还原剂有：金属，如铁、锌、锡；还原性金属盐，如多硫化钠、二氯化锡、亚硫酸钠。则优选的溶剂有：水；水和醇的混合溶液，所用醇有甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇。

还原也可以是均相或多相反应，如果在多相反应中进行，可加入相转移催化剂：季铵盐类，如四甲基溴化铵，四丁基溴化铵，苄基三乙基氯化铵，十六烷基三甲基溴化铵，四苯基溴化鏻。

如果将氢或供氢体作为还原剂，在金属及其氧化剂催化下，于极性溶剂中还原。

4、环合反应(3)：化合物(VI)的制备

化合物(V)与原碳酸四乙酯反应成咪唑环，反应体系用酸作催化剂：无机酸，如硫酸、氯化氢、氟化氢；路易斯酸，如三氟化硼、三氯化铝、氯化锡、氯化锌、氯化铁；固体超强酸和有机酸如醋酸。其中醋酸、氯化氢、三氟化硼较优。

溶剂可以用惰性溶剂如烃类、醚类、氯代烃，也可以直接用原碳酸四乙酯作溶剂。

5、水解反应(4)：化合物(VII)的制备

水解反应分下列四种情况而定：

(1)若R₁，R₂均为氢，则不用进行水解反应。

(2)若R₁为氢，R₂为四氮唑保护基。

水解反应须在酸性条件下进行，所用的酸有：无机酸，如硫酸、盐酸、氢溴酸；有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、对甲苯磺酸、草酸。较优的酸为盐酸、乙酸。反应溶剂为水，或者有机溶剂和水的混合溶剂，所用到的有机溶剂有：醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、甘油；醚类，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚；还有其它水溶性溶剂如丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺。反应可以是均相反应，也可以是多相反应。如果两相反应，可以加入相转移催化剂：季铵盐类，如四甲基溴化铵，四丁基溴化铵，苄基三乙基氯化铵，十六烷基三甲基溴化铵，四苯基溴化鏻。

(3)若R₁为羧基保护基，R₂为氢。

水解反应在碱性条件下进行，所用到的碱有：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、硫化钠。我们优选的碱为氢氧化钠。所用的溶剂为水，或者有机溶剂和水的混合溶剂所用有机溶剂有：醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、甘油；醚类，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚。还有其它水溶性溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺。反应可以是均相反应，也可以是多相反应。如果两相反应，可以加入相转移催化剂：季铵盐类，如四甲基溴化铵，四丁基溴化铵，苄基三乙基氯化铵，十六烷基三甲基溴化铵，四苯基溴化鏻。

(4)若R₁为羧基保护基，R₂为四氮唑保护基。

如果羧基，四氮唑都已被保护，则先按上述(2)的方法去掉四氮唑保护基，再按上述(3)的方法去掉羧基保护基；或者先按上述(3)的方法去掉羧基保护基，再按上述(2)的方法去掉四氮唑保护基。

实施例1

(1)缩合反应：2-[[2′-(IH-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]亚甲氨基]-3-硝基苯甲酸的制备

在40g氢氧化钠水溶液(浓度12.5％，0.125mol)中加入2-氨基-3-硝基苯甲酸9.1g(0.05mol)，5-(4′-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑12.5g(0.05mol)，搅拌10min后得透明溶液。真空减压蒸发此溶液，残留的水分加入异丙醇共沸除去。所得固体残余物(亚胺)用无水乙醇溶解，直接进行下步还原反应。

(2)还原反应：2-[[2′-(IH-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸的制备

在高压釜中加入上步所制得的亚胺乙醇溶液，加入0.5gPd-C固体(钯含量5％)，升温至60℃，通氢气至压力为5atm，反应体系不再消耗氢气时，停止反应。蒸掉乙醇，加入40ml水使固体溶解，用盐酸调节Ph＝6～7，析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤，烘干得到2-[[2′-(IH-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸。

(3)环合反应：2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸(坎地沙坦)的制备

将醋酸3g(0.05mol)，2-[[2′-(IH-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸19.3g(0.05mol)和原碳酸四乙酯(25ml，0.12mol)混合，于80℃搅拌反应，反应毕，回收原碳酸四乙酯，固体用水洗，然后用乙醇-乙酸乙酯重结晶得白色固体2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。

实施例2

(1)缩合反应：2-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]亚甲氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯的制备

在30mlN，N-二甲基甲酰胺和10ml甲苯混合溶液中加入2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯9.8g(0.05mol)，5-(4′-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑12.5g(0.05mol)，升温回流甲苯带水，当反应完毕后，蒸出甲苯和N，N-二甲基甲酰胺，在残留的固体(亚胺)中加入40ml无水甲醇溶解，用于下一步还原反应。

(2)还原反应：2-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯的制备

分两步还原来制备：

(a)2-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯的制备

把上述亚胺的甲醇溶液降温至0～5℃，搅拌下分批加入硼氢化钾0.8g(0.015mol)，加毕，搅拌30min，检测还原完毕后，蒸出甲醇，加入40ml水，用盐酸调节Ph＝5～6，抽滤，固体用水洗涤，烘干得到2-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。

(b)2-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯的制备

在150ml2M的盐酸中加入70ml甲醇，氯化亚锡38g(0.2mol)，2-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯21.5g(0.05mol)，加热升温到70-80℃反应，反应毕，蒸掉甲醇，调节溶液Ph＝6～7，用70ml乙酸乙酯萃取，有机相干燥，蒸掉乙酸乙酯，重结晶得2-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯。

(3)环合反应：2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备

将硫酸4.9g(0.05mol)，2-[[2′-(IH-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯20g(0.05mol)和原碳酸四乙酯(25ml，0.12mol)混合，于80℃搅拌反应，反应毕，减压回收原碳酸四乙酯，剩下的固体直接用于下步水解反应。

(4)水解反应：2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸(坎地沙坦)的制备

在上述环合所得固体(2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯约0.05mol)中加入40g氢氧化钠溶液(浓度15％，0.15mol)，升温60～70℃水解，反应完毕后，降至室温，用盐酸调节Ph＝2～3，析出固体，抽滤，固体水洗，然后用乙醇-乙酸乙酯重结晶得白色固体2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。

实施例3：

(1)缩合反应：2-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]亚甲氨基]-3-硝基苯甲酸的制备

在30ml N，N-二甲基甲酰胺和10ml甲苯混合溶液中加入2-氨基-3-硝基苯甲酸9.1g(0.05mol)，5-(4′-甲酰基联苯-2-基)-1H-三苯甲基-四氮唑24.6g(0.05mol)，升温回流甲苯带水，当反应完毕后，蒸出甲苯和N，N-二甲基甲酰胺，在残留的固体(亚胺)中加入40ml无水甲醇溶解，用于下一步还原反应。

(2)还原反应：2-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸的制备

分两步还原来制备：

(a)2-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸的制备

把上述亚胺的甲醇溶液降温至0～5℃，搅拌下分批加入硼氢化钾0.8g(0.015mol)，加毕，搅拌30min，检测还原完毕后，蒸出甲醇，加入40ml水，用盐酸调节Ph＝5～6，抽滤，固体用水洗涤，烘干得到2-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸。

(b)2-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯的制备

在150ml水中加入氢氧化钠2g(0.05mol)，硫化钠11.7g(0.15mol)，2-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸32.9g(0.05mol)，加热升温到60～70℃反应，反应毕，蒸掉甲醇，盐酸调节溶液Ph＝6～7，用70ml乙酸乙酯萃取，有机相干燥，蒸掉乙酸乙酯，重结晶得2-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸。

(3)环合反应：2-乙氧基-1-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸的制备

将三氟化硼1.9g(0.05mol)，2-[[2′-((1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸31.4g(0.05mol)和原碳酸四乙酯(25ml，0.12mol)混合，于80℃搅拌反应，反应毕，减压回收原碳酸四乙酯，剩下的固体直接用于下步水解反应。

(4)水解反应：2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸(坎地沙坦)的制备

在上述环合所得固体(2-乙氧基-1-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸约0.05mol)中加入50ml丙酮，10ml水，5ml盐酸(2mol/L)，升温回流水解，反应完毕后，蒸掉丙酮，加入40g氢氧化钠溶液(浓度15％，0.15mol)，加入50ml甲苯萃取不溶物，水相用盐酸调节Ph＝2～3，析出固体，抽滤，固体水洗，然后用乙醇-乙酸乙酯重结晶得白色固体2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。

本发明不限于这些公开的实施例，本发明将覆盖技术方案所描述的范围，以及权利要求范围的各种变型和等效变化，在不偏离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域技术人员容易实现的任何修改或改进均属于本发明所要求保护的范围。