用于递送分散在分散介质中的活性物质的药物传递系统

摘要

一种口服用单一剂量单位形式的固体药物组合物，所述组合物包括第一和第二部分，所述第一部分包括分散在分散介质中的治疗和/或预防活性物质，所述分散介质在体温下具有充分的流动性，所述第二部分包括基质，所述基质包括基本上溶于水的聚合物和/或结晶聚合物、或者基本上溶于水的聚合物和/或结晶聚合物的混合物，所述第一部分以这样一种方式包含在所述组合物中，使所述第二部分的至少一部分在给药后，在所述第一部分暴露之前，首先暴露在胃肠液中。所述系统被设计成在给药后预定的时间段之后释放所述活性物质，所述活性物质在该时间点的释放是相对快速的。

说明书

导言

本发明涉及包含诊断、治疗和/或预防活性物质的口服给药药物传 递系统。所述系统被设计成在给药后预定的时间段之后释放所述活性 物质，所述活性物质在该时间点的释放是相对快速的。

发明背景

许多活性物质在胃肠道中的吸收窗较窄。此外，例如，就某些病 症或疾病如关节硬化症而言，许多患者遭受晨僵的痛苦，因此需要在 该时间得到恰当的药物治疗。在这种情况下，给予在早晨释放活性物 质、却在上床睡觉之前已经用药的药物组合物将是有利的。

因此，对于开发一种药物组合物，其被设计成在所述组合物给药 后特定的滞后时间之后释放活性物质，存在着需求。

发明内容

本发明的一方面涉及口服用单一剂量单位形式的固体药物组合 物，所述组合物包括第一和第二部分，所述第一部分包括分散在分散 介质中治疗和/或预防活性物质，所述分散介质在体温下具有充分的流 动性，所述第二部分包括基质，所述基质包括基本上溶于水的聚合物 和/或结晶聚合物、或者基本上溶于水的聚合物和/或结晶聚合物的混合 物，所述第一部分以这样一种方式包含在所述组合物中，即所述第二 部分的至少一部分在给药后、所述第一部分暴露之前，首先暴露在胃 肠液中。

根据本发明的组合物通常以例如WO 99/51208(同一申请人)中 所公开的基质原则(matrix principle)为基础。这类基质具有逐渐溶蚀 的独特特性，即，其在暴露于胃肠液之后不崩解成小颗粒或颗粒的聚 集团。简而言之，逐渐溶蚀的意思是，组合物的一层溶蚀进周围的介 质中，就像切除一片基质一样。只有外表面受到溶蚀，因此，只要基 质中存在着活性物质，则活性物质将从该外层中释放和/或溶解。这意 味着如果能通过保持恒定的大小来控制表面积大小，则有可能控制释 放速率的大小，并还获得零级释放速率。

为了更详细地解释本发明，参考本文的图1，但是本发明并不限于 这种类型和形状的组合物。然而，总体思路是获得层状组合物，其中 第一和第二部分以单独的层的形式包含在所述组合物中。因此，所述 第一部分可以包含在所述组合物的内层中，并且所述内层的至少一个 表面与所述第二部分基质的至少一个表面接触。根据本发明的药物组 合物的最简单的样式是球形或椭圆形的第一部分被球形或椭圆形的第 二部分包围，分别如图2和图3中所示。

在图1中，第一部分相当于内塞(inner plug)，第二部分相当于 外塞(outer plug)(即，有两个第二部分)。如后文要解释的那样， 根据本发明的组合物可以具有包衣，所述包衣可以以这样的方式施加， 即留下界限清楚的无包衣表面区域，而覆盖剩余的表面，同时确保所 述包衣达到要求，即不会发生水通过所述包衣进入所述基质(或所述 组合物的其它部分)  (或者，如果有任何水进入，则不可导致溶解的 活性物质通过所述包衣输出)。换言之，目标在于开发一种包衣，其 不随着时间被消除(留下所述基质的不可控制的表面区域暴露于水性 环境中)，并且具有与所述基质相比适宜的特性，即，如果包衣溶解 或以其它方式消失，则其应该仅发生在所述基质已溶蚀掉之后(在释 放期间，所述包衣当然也可以部分溶解或消失，条件是其涉及的部分 覆盖一部分已经经受溶蚀的基质，保留剩余的组合物因具有基质而“完 整”，所述基质被远离基质发生溶蚀的开放端的包衣所包围)。

如果组合物上所提供的包衣，如果有的话，是相当坚硬的，则重 要的是确保所述第一部分可以从由所述第二部分的溶蚀产生的洞中流 出。达到这一点是通过确保分散介质通常在体温下为液体形式或半固 体形式，并且如果是半固体形式，则具有使其能够流动的流动性的介 质。当按照本文所述流动试验进行测试时，所述第一部分的分散介质 和/或所述第一部分本身通过该试验时，可以实现这一点。

通常，所述第一部分的适宜分散介质和/或所述第一部分本身具有 至多为约50℃的截止熔点(melting point cut off)。在此上下文中，“截 止熔点”的定义是，基线与DSC曲线的切线的截点而获得的温度，所 述DSC曲线随温度增加从峰顶下降至基线。为了确保所述第一部分中 包含的活性物质可以适当地释放，分散介质和/或所述第一部分的终温 度(end temperature)必须至多为约50℃，例如，至多为约45℃，至 多为约40℃或至多为约38℃。换言之，终熔点的测定与起始温度(onset temperature)相似，唯一的区别在于起始温度的测定以DSC曲线的上 升部分为依据，而截止温度的测定以DSC曲线的下降部分为依据。

分散介质甚至可以在室温或更低的温度时为液体。这是可能的， 因为第一部分通常被置于两个第二部分之间，包衣和第二部分之间， 或者完全被第二部分包围。然后第一部分的适宜分散介质和/或第一部 分本身的起始熔点可以为约0℃或以上，例如，约5℃或以上，约10℃ 或以上，约15℃或以上，约20℃或以上或约25℃或25℃以上。

分散介质通常包括一种或多种溶剂，一种或多种共溶剂，一种或 多种油，一种或多种蜡和/或一种或多种半固体材料。其可以是基于脂 质的介质，或者其可以是基于水的介质，例如，乳剂。

用于分散介质的适宜物质的例子是亲脂性物质，选自可可油(cocoa butter)，可可脂(coca butte)替代物例如经酯化、氢化、分馏等修饰的 植物油，牛油树脂，混合脂肪酸甘油酯(adeps solidus)  (包括用不同 甘油三酯作为起始原料的混合脂肪酸甘油酯)，蜡(包括蜂蜡)，可 可油(theobroma oil)，氢化植物油基质如脂肪基质、wecobee基质、基 于半合成脂肪酸酯(witepsol)的水溶性基质植物油(包括椰子油，棕 榈仁油，棉籽油，橄榄油，玉米油，花生油，芝麻油，向日葵油和miglyol 813)，以及其混合物。其它例子有亲水性物质，例如，分子量为20,000 或以下的聚乙二醇，甘油明胶，聚乙二醇的脂肪酸酯。

在本发明的具体实施方案中，所述第一部分是基于水的，并且包 括表面活性剂，乳化剂和/或纳米微粒。

根据本发明的组合物的第一部分包括活性物质。如上文所述，所 述活性物质的释放被延迟，因为在口服给药后，所述第一部分暴露于 胃肠液之前，所述第二部分(或所述第二部分的一部分)必须溶蚀。

这样的延迟可以表示为关于体外溶出度的要求。因此，根据本发 明的组合物是这样的组合物，其中在体外溶出试验中进行测试时，在 所述试验开始后15min或更长的时间内，至多约5％(w/w)的所述第 一部分中包含的活性物质从所述组合物中释放出来。

更具体的是，在所述试验开始后30min或以上，例如，1h或以 上，1.5h或以上，2h或以上，3h或以上，4h或以上，5h或以上，6 h或以上，7h或以上或者8h或以上的时间内，至多约5％(w/w)的 所述第一部分中包含的活性物质从所述组合物中释放出来。

或者，采用体外溶出试验法测试时，当所述试验开始后2小时或 以上进行测量时，例如，3h或以上，4h或以上，5h或以上，6h或 以上，7h或以上，8h或以上，9h或以上，10h或以上，11h或以上， 12h或以上，13h或以上，14h或以上，15h或以上或16h或者以上， 至多约20％w/w的所述活性物质从所述第一部分中释放出来，例如， 至多约15％w/w，至多约10％w/w，至多5％w/w，至多约2.5％w/w，至 多约1％w/w或至多约0.1％w/w。

关于溶出试验的细节是药物开发领域技术人员公知的，例如由美 国药典(US Pharmacopoeia)和欧洲药典(Ph.Eur.)所定义的那些。

一旦所述第一部分暴露于胃肠液(或另一种水性介质)中，便会 发生所述活性物质的释放。与从溶蚀的基质(即，如所述第二部分的 基质)中释放形成对比的是，所述活性物质从所述第一部分的释放遵 循不同于零级释放的动力学。本制剂的原则是当设计控释或调释组合 物时，设计成延迟释放，而不是促成零级释放或其它相关类型的释放 动力学。然而本发明的基本制剂原理可以与已知的制剂原理组合，例 如，如果第二部分的基质中也包含活性物质，则该活性物质可以通过 零级动力学，即，以受控制的方式释放，而包含在第一部分中的活性 物质则以延迟的方式释放，但是，一旦第一部分的释放开始，则其相 对较快。

因此，根据本发明的组合物可以是这样的组合物，其中，当采用 体外溶出试验法进行测试，并且将该试验的起始点定义为第一部分中 所包含的活性物质的总量的20％(w/w)被释放时的时间点时，第一部 分中所包含的活性物质的总量的至少约75％w/w，例如，至少约 80％w/w，至少约85％w/w，至少约90％w/w或至少约95％w/w在90min 内释放。

第二部分——基质

第二部分包括基质。在具体实施方案中，基质是第二部分。

基质

第二部分的基质包括：

a)聚合物或聚合物的混合物，

b)任选，活性物质，和

c)任选，一种和多种药学上可接受的赋形剂。

在具体实施方案中，聚合物是基本上溶于水的聚合物或结晶聚合 物、或者基本上溶于水的聚合物和/或结晶聚合物的混合物。

聚合物

根据本发明适用的可溶聚合物通常包括聚乙二醇，例如，均聚物 和/或共聚物形式的聚乙二醇。在具体实施方案中，聚合物是基本上溶 于水的聚合物或结晶聚合物、或者基本上溶于水的聚合物和/或结晶聚 合物的混合物。适用于根据本发明的组合物的聚合物是聚环氧乙烷和/ 或环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物。适用于基质组合物的聚环氧乙 烷是分子量为从约20,000道尔顿，例如，约20,000至约700,000道尔 顿，约20,000至约600,000道尔顿，约35,000至约500,000道尔顿， 约35,000至约400,000道尔顿，约35,000至约300,000道尔顿，约50,000 至约300,000道尔顿，例如，约35,000道尔顿，约50,000道尔顿，约 75,000道尔顿，约100,000道尔顿，约150,000道尔顿，约200,000道 尔顿，约250,000道尔顿，约300,000道尔顿或约400,000道尔顿的聚 环氧乙烷。

尤其适宜的聚环氧乙烷是其本身在水进入聚合物的扩散速率与该 聚合物的溶解速率之间具有适宜平衡的聚环氧乙烷。适宜的例子是分 子量约35,000道尔顿，约50,000道尔顿，约100,000道尔顿，约200,000 道尔顿，约300,000道尔顿和约400,000道尔顿的聚环氧乙烷。

泊洛沙姆是共聚物或嵌段共聚物，是多种环氧乙烷(EO)和环氧 丙烷(PO)的非离子表面活性剂。组合物可以是侧翼连有聚环氧乙烷 链的PO嵌段，从而产生两个功能性伯羟基，或者为相反的结构，其中 中心的EO嵌段夹在聚丙二醇基团中间，从而产生掩藏(overtone)的 仲羟端基。

在化学文摘中，二醇EO/PO嵌段共聚物以学名羟基-羟基聚(氧乙 烯)聚(氧丙稀)-聚(氧乙烯)-嵌段共聚物及CAS登记号进行描述。

适用于基质的具体嵌段共聚物的例子有：

泊洛沙姆101，泊洛沙姆105，泊洛沙姆108，泊洛沙姆123，泊 洛沙姆124，泊洛沙姆181，泊洛沙姆182，泊洛沙姆184，泊洛沙姆 185，泊洛沙姆188，泊洛沙姆217，泊洛沙姆231，泊洛沙姆234，泊 洛沙姆235，泊洛沙姆237，泊洛沙姆238，泊洛沙姆282，泊洛沙姆 284，泊洛沙姆288，泊洛沙姆331，泊洛沙姆333，泊洛沙姆334，泊 洛沙姆335，泊洛沙姆338，泊洛沙姆401，泊洛沙姆402，泊洛沙姆 403，泊洛沙姆407。

波洛沙姆以商标Pluronic或Lutrol销售。

在具体实施方案中，适用于本发明的组合物的基质的泊洛沙姆具 有的HLB值至少约18，例如，至少约20。适宜泊洛沙姆的平均分子 量通常为至少约2,000。组合物中泊洛沙姆的浓度通常为约0％至约 95％w/w，例如，约10％至约90％w/w，约10％至约80％w/w，约10％ 至约70％w/w，约10％至约60％，约10％至约50％，约15％至约50％w/w， 约15％至约45％w/w，约15％至约40％w/w，约20％至约40％w/w，约 20％至约35％w/w或约20％至约30％w/w。

环氧乙烷和环氧丙烷的典型嵌段共聚物具有的分子量从约2,000 道尔顿，通常约3,000至约30,000道尔顿，例如，约4,000至约15,000 道尔顿。

聚乙二醇(当分子量超过约20,000时表示聚环氧乙烷)是乙二醇 的缩聚物的混合物。

为了获得具有理想的平均分子量的PEO，可以使用具有不同平均 分子量的PEO的混合物。重要的是要注意，在这种情况下，必须使用 MW最接近于预期分子量的PEO。获得具有预期MW的PEO所必需的 两种PEO各自的量，可以根据羟基数和上文所列方程进行计算。

聚合物的熔点可以超过使用所述组合物的人和动物的体温。因此， 基质组合物中所使用的聚合物(们)将适当地具有约20-120℃的熔点， 例如，约30℃至约100℃或约40℃至约80℃。

除了上文所述聚乙二醇类聚合物外，其它聚合物适合用作基质组 合物中的a)。因此，在本发明的其它实施方案中，聚合物选自一种或 多种下列聚合物：水溶性天然聚合物，例如，葡甘露聚糖，半乳聚糖， 葡聚糖，聚半乳糖醛酸，聚木聚糖(polyxylane)，聚半乳甘露聚糖 (polygalactomannans)，鼠李半乳糖醛酸聚糖(rhanogalacturonan)， 聚木葡聚糖(polyxyloglycan)，阿拉伯半乳聚糖和淀粉；水溶性聚合 物，例如，PVA，PVB，PVP，甲基纤维素，Eudragit L甲酯和PHPV； 生物可降解聚合物，例如，PHA和PLA；水凝胶，例如，olyacrylic amid 和右旋糖酐；共聚物，例如，聚乳酸聚乙醇酸共聚物；以及其它，例 如，藻酸盐和果胶，包括低甲基化和甲氧基化的果胶。

基质中聚合物的浓度通常为约5％至约99.9％w/w，例如，约10％ 至约95％w/w，约15％至约90％w/w，例如20％至85％，例如30％至 85％，约30％至约99％w/w，例如约35％至约95％w/w，约35％至约 90％w/w，约35％至约85％w/w，约35％至约80％w/w，约40％至约 75％w/w，约45％至约70％w/w，约45％至约65％w/w，约55％至约 85％w/w或约60％至约85％w/w。

一种或多种聚合物通常以5-99.9％的浓度存在于本发明的组合物 的基质中，例如，10-95％，例如，15％-90％，例如，20-85％，例如， 30％-85％，按基质组合物的w/w％计算。

包括基质的第二部分通常占(未包衣)组合物的约20％至约 95％w/w，例如，约30％至约90％，约40％至约80％，约50％至约70％ 或约60-65％。

活性物质

根据本发明的组合物包括一种或多种活性物质。组合物的第一部 分包含至少一种活性物质，但第二部分也可以包含一种或多种与第一 部分中所包含的活性物质相同或不同的活性物质。

通常，第一部分中的活性物质的量相当于日治疗剂量或日治疗剂 量的一部分。

因此，根据本发明的药物组合物可以包括一种或多种活性物质， 即，在治疗、预防、诊断和/或生物活性的物质。本文所用术语“活性 物质”广泛地包括任何可以从组合物中被递送、以产生有益结果的化 合物或其混合物。活性且有益的试剂包括杀虫剂，除草剂，杀菌剂， 杀生物剂，灭藻剂，杀啮齿类剂，杀真菌剂，杀昆虫剂，抗氧化剂， 植物激素促进剂，植物生长抑制剂，防腐剂，消毒剂，灭菌剂，催化 剂，化学反应剂，发酵剂，食品添加剂，营养剂，美容剂，治疗活性 物质(原料药)，维生素，不育剂，生育力抑制剂，生育力促进剂， 空气净化剂，微生物弱化剂，生态剂和其它有益于其所使用的环境的 试剂。

在此上下文中，术语“原料药”包括任何在动物，尤其哺乳动物， 包括人类和灵长类中产生局部或全身效应的生理或药理活性物质。其 它动物包括圈养、放养或农场动物如绵羊、山羊、牛、马和猪，实验 动物如小鼠、大鼠和豚鼠，鱼，鸟，爬行类动物和动物园动物。术语 “治疗、预防和/或诊断活性物质”将术语原料药包含在其含义内。

在此上下文中，术语“生态剂”表示对环境中的植物或动物具有 生物效应的非治疗性物质。生态试剂可以是杀虫剂，例如杀昆虫剂或 除草剂，肥料，信息素，植物生长激素等。

本发明的药物组合物中所包含的活性物质可以选自多种治疗类 别，尤其是选自可以方便地经口腔、直肠、阴道给药，或向体腔(例 如，膀胱，肾盂，胆囊，子宫，中枢神经系统腔，感染/恶性/术后腔， 等)给药的物质。

所述物质的例子有催眠剂，镇静剂，安定剂，抗惊厥剂，肌肉松 弛剂，镇痛剂，抗炎剂，麻醉剂，镇痉剂，抗溃疡剂，抗寄生虫剂， 抗微生物剂，抗真菌剂，心血管剂，利尿剂，细胞生长抑制剂，抗肿 瘤剂，抗病毒剂，抗青光眼剂，抗抑郁剂，拟交感神经剂，降血糖剂， 诊断剂，止咳剂，药物兴奋剂(physic energizers)，抗帕金森病剂， 局部麻醉剂，肌肉收缩剂，抗疟剂，激素类试剂，避孕剂，减食欲剂， 抗关节炎剂，抗糖尿病剂，抗高血压剂，退热剂，抗胆碱能剂，支气 管扩张剂，中枢神经系统，变力剂，血管扩张剂，血管收缩剂，解充 血剂，补血剂，铁盐和络合物，电解质补充剂，杀菌剂，副交感神经阻 断剂(parasympathetolytic)，拟副交感神经剂，止吐剂，精神兴奋剂， 维生素，β阻滞剂，H-2阻滞剂，β-2激动剂，抗刺激剂，凝血调节剂， 兴奋剂，抗激素剂，药物拮抗剂，脂质调节剂，排尿酸剂，强心甙， 麦角碱及其衍生物，除痰剂，肌肉松弛剂，抗组胺剂，泻药，造影材 料，放射性药物，显像剂，抗过敏剂。

适用于本发明的组合物的具体活性物质的例子是：

卡维地洛，吗啡，双氯芬酸，硝苯地平，降钙素，利伐斯的明， 巴氯芬，celecoxip，替扎尼定，缬沙坦，替米沙坦，氯沙坦，坎地沙坦， 依普罗沙坦，厄贝沙坦，加兰他敏，哌甲酯，氟西汀(fluoroxetine)， 罗格列酮，泼尼松，泼尼松龙，可待因，乙基吗啡，右美沙芬，那可 丁，喷托维林，乙酰半胱氨酸，溴己新，肾上腺素，异丙肾上腺素， 奥西那林，麻黄碱，非诺特罗，利米特罗，异丙托铵，胆茶碱，羟丙 茶碱，倍他米松(bechlomethasone)，布地奈德，去乙酰毛花苷，地高 辛，洋地黄毒苷，丙吡胺，海葱次苷，奎尼丁，普鲁卡因胺，美西律， 氟卡尼，阿普洛尔，普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔，氧烯洛尔，拉 贝洛尔，噻吗洛尔，阿替洛尔，pentaeritrityltetranitrate，硝酸异山梨酯， 单硝酸异山梨酯，硝苯地平(niphedipin)，苯胺，维拉帕米，地尔硫 卓，环扁桃酯(cyclandelar)，烟碱醇(nicotinylalcholhol)，烟酸肌 醇，alprostatdil，伊替福林(etilephrine)，普瑞特罗，多巴酚丁胺，多 巴胺，双氢麦角胺，胍乙啶，倍他尼定，甲基多巴，利血平，胍法辛， 曲美芬，肼屈嗪，双肼屈嗪，哌唑嗪，二氮嗪，卡托普利，硝苯地平， 依那普利，硝普盐，苄氟噻嗪，氢氯噻嗪，metychlothiazide，泊利噻嗪， 氯噻酮，cinetazon，氯帕胺，美夫西特，metholazone，布美他尼， ethacrynacide，螺内酯，阿米洛利，氯贝丁酯(chlofibrate)，烟酸， nicheritrol，溴苯那敏，桂利嗪，右氯苯那敏，氯马斯汀，安他唑啉， 赛庚啶，proethazine，西咪替丁，雷尼替丁，硫糖铝，罂粟碱，莫沙维 林，阿托品，丁基东莨菪碱，emepron，glucopyrron，莨菪碱，mepensolar， 甲基东莨菪碱，oxiphencyclimine，普鲁本辛(probanteline)，特罗地 林，番泻叶糖苷(sennaglycosides)，鼠李皮提取物(sagradaextract)， 丹蒽醌，比沙可啶(bisachodyl)，匹可硫酸钠，乙基羟乙基纤维素 (etulos)，地芬诺酯，洛哌丁胺，柳氮磺吡啶，扑蛲灵，甲苯达唑， 二甲硅油，富马酸亚铁，琥珀酸亚铁，ferritetrasemisodium，氰钴铵， 叶酸肝素(folid acid heparin)，肝素辅因子，双香豆素(diculmarole)， 华法林，链激酶，尿激酶，VIII因子，IX因子，维生素K，thiopeta， 白消安，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，美法仑，卡莫司汀，巯嘌呤 (mercatopurin)，硫鸟嘌呤，硫唑嘌呤，阿糖胞苷，长春碱，长春新 碱(vinchristin)，长春地辛，丙卡巴肼，达卡巴嗪，洛莫司汀，雌莫 司汀，替尼泊苷，依托泊苷，顺铂，安吖啶(amsachrin)，氨鲁米特 (aminogluthetimid)，phosphestrol，甲羟孕酮(medroxiprogresterone)， 羟孕酮(hydroxiprogesterone)，甲地孕酮，炔诺酮(noretisteron)， 他莫昔芬，环孢素，sulfosomidine，苄青霉素(bensylpenicillin)，青 霉素V，双氯西林，氯唑西林，氟氯西林(flucoxacillin)，氨苄西林， 阿莫西林，匹氨西林，巴氨西林，哌拉西林，美洛西林，美西林，匹 美西林，头孢噻吩，头孢氨苄，头孢拉定，头孢羟氨苄，头孢克罗， 头孢呋辛，头孢噻肟，头孢他啶，头孢西丁，氨曲南，亚胺培南，西 司他丁，四环素，赖甲环素，地美环素，美他环素，土霉素 (oxitetracycline)，多西环素，氯霉素，螺旋霉素，夫西地酸，林可 霉素，克林霉素，大观霉素，利福平，两性霉素B，灰黄霉素，制霉菌 素，万古霉素，甲硝唑，替硝唑，甲氧苄啶，诺氟沙星，柳氮磺吡啶， 对氨水杨酸钠(aminosalyl)，异烟肼，乙胺丁醇，呋喃妥因，萘啶酸， metanamine，氯喹，羟氯喹，替硝唑，酮康唑，阿昔洛韦，干扰素，碘 昔，视黄醛，tiamin，右泛醇(dexpantenol)，吡哆醇叶酸，抗坏血酸， 生育酚(tokoferol)，phytominadion，芬氟拉明(phenfluramin)，促 皮质素，替可克肽，tyrotropin，somatotoprin，人蛋氨生长素，加压素， 赖氨加压素，去氨加压素，缩宫素，绒毛膜促性腺激素 (chloriongonadotropin)，可的松，氢化可的松，氟氢可的松，泼尼松， 泼尼松龙，氟甲睾酮，美睾酮，诺龙，司坦唑醇，oximetolon，环丙孕 酮，左旋甲状腺素(levotyroxin)，liotyronin，丙硫氧嘧啶，卡比吗唑， tiamazol，双氢速甾醇，阿法骨化醇，骨化三醇(calcitirol)，胰岛素， 甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，妥拉磺脲，格列吡嗪，格列本脲，苯巴比妥， 甲乙哌酮，pyrityldion，甲丙氨酯，氯氮卓，地西泮，硝西泮，奥沙西 泮，dikaliumclorazepat，劳拉西泮，氟硝西泮，阿普唑仑，咪达唑仑， 羟嗪，chlometiazol，propionmazine，阿利马嗪，氯丙嗪，左美丙嗪， 醋奋乃静，氟奋乃静，奋乃静，丙氯拉嗪，三氟拉嗪，地西拉嗪，硫 利达嗪(thiodirazine)，哌氰嗪，氯普噻吨(chloprothixene)，zuclopentizol， flupentizol，thithixen，氟哌啶醇，曲米帕明，奥匹哌醇，氯丙米嗪 (chlomipramin)，地昔帕明，洛非帕明，阿米替林，去甲替林，普罗 替林，maptrotilin，咖啡因，桂利嗪，赛克力嗪，茶苯海明，美克洛嗪， 异丙嗪(prometazine)，硫乙拉嗪，甲氧氯普胺，东莨菪碱，苯巴比 妥，苯妥英，乙琥胺，扑米酮，卡马西平，氯硝西泮，奥芬那君，阿 托品，bensatropine，比哌立登，美噻吨，丙环定(procylidine)，左旋 多巴，溴隐亭，金刚烷胺，ambenon，吡啶斯的明，新斯的明(synstigmine)， 双硫仑，吗啡，可待因，喷他佐辛，丁丙诺啡，哌替啶，苯哌利定， 芬太尼，美沙酮，哌腈米特，右丙氧芬，凯托米酮，乙酰水杨酸，安 替比林，苯基保泰松，阿扎丙宗，吡罗昔康，麦角胺，双氢麦角胺， 赛庚啶，苯噻啶(pizitifen)，氟美烯酮，别嘌呤醇，丙磺舒， sodiummaurothiomalate auronofin，青霉胺，雌二醇，戊酸雌二醇，雌三 醇，炔雌醇，二氢孕酮(dihydrogesteron)，利奈孕酮，甲羟孕酮，炔 诺酮，，cyclophenile，氯米芬，左炔诺孕酮，美雌醇，奥硝唑，替硝唑， 益康唑，克霉唑(chlotrimazol)，那他霉素，咪康唑，舒苯汀，甲基 麦角胺，地诺前列素，地诺前列酮，吉美前列素，溴隐亭，苯丙醇胺， 色苷酸钠，azetasolamide，二氯磺胺(dichlophenamide)，β-胡萝卜素， 纳洛酮，亚叶酸钙，尤其是可乐定，茶碱，双嘧达莫(dipyradamol)， 氢氯噻嗪(hydrochlothiazade)，东莨菪碱，吲哚美辛，呋塞米，氯化 钾，吗啡，布洛芬，沙丁胺醇，特布他林，磺酰脲，二甲双胍，胰岛 素，降钙素，胰高血糖素样肽-1或其组合物。

活性物质可以为多种形式，如不带电荷或带电荷的分子，分子络 合物，结晶形式，无定形形式，多型形式，溶剂化物，无水物，药学 上可接受的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，月桂酸盐，棕榈酸盐， 磷酸盐，亚硝酸盐，硝酸盐，硼酸盐，醋酸盐，马来酸盐，酒石酸盐， 油酸盐和水杨酸盐。对于酸性的活性物质，可以使用金属、胺、氨基 酸或有机阳离子、季铵的盐。活性物质的衍生物，如溶解性特点适用 于此的酯、醚和酰胺可以单独或与其它药物混合使用。衍生物从药物 传递系统中释放后，其可以通过酶转化，经机体pH或其它代谢过程水 解，产生母体药物或其它生物活性形式。

本发明的药物组合物还适合递送肽，多肽或蛋白，例如激素，酶， 如脂肪酶，蛋白酶，碳水化合物，淀粉酶，乳铁蛋白，乳酸过氧化物 酶，溶菌酶，纳米微粒等，以及抗体。所述组合物还可以用于递送活 的、减活的或死的微生物，例如细菌，如胃肠道细菌，如链球菌 (Strptococci)，如粪链球菌(S.faecium)，杆菌(Bacillus spp.)，如枯草芽 孢杆菌(B.subtilis)和地衣芽胞杆菌(B.licheniformis)，乳酸菌，曲霉 菌(Aspergillus spp.)，双歧因子，或病毒，如天然病毒(indigenous vira)， 肠病毒，噬菌体，如疫苗，以及真菌，如面包酵母，酿酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae)和半知菌(Fungi Imperfecti)。

本发明的组合物适合的其它用途是向动物递送活性物质。这种兽 用活性物质的例子有抗寄生物剂，皮质激素，抗生素，抗炎剂，生长 促进剂和permittants，抗真菌剂及驱虫剂。

本发明的药物组合物的第二部分的基质如果含有活性成分，可以 设计成以受控的方式，例如，通过零级释放机制，释放活性物质。因 此，所述组合物还适合用于活性物质的控制释放，即，首先控制释放 活性物质(从基质，第二部分)，然后相对快速地释放相同或不同活 性物质(从第一部分)，或其它适宜的释放组合。在此上下文中，术 语“控制释放”用来表示在预定的释放期内以预期速率进行的释放。 此上下文中的术语如“调节(modified)”，“延迟(delayed)”，“持 续(sustained)”，“延长(prolonged)”，“延时(extended)”释 放等是术语“控制释放”的同义词。

在本发明的实施方案中，活性物质是药学活性粉末。所述粉末通 常粒径为约0.1μm至约500μm，典型地约0.5μm至约300μm，更典 型地约1μm至约200μm，特别是约5μm至约100μm。

根据本发明的药物组合物适用于水溶性及微溶性或不溶性的活性 物质。然而，预期的是，当至少一种治疗、预防和/或诊断活性的物质 在室温下的水中溶解度为至多约3mg/ml，例如，至多约1mg/ml，至 多约0.1mg/ml，至多约0.05mg/ml，例如，至多约0.001mg/ml时，所 述组合物尤其适用。

至少一种治疗、预防和/或诊断活性物质的适当存在量将高达组合 物或第一部分重量的约80％，通常高至约70％，高至约60％或高至约 50％，例如，0.1％to 80％，如0.25％-75％，如0.5％-60％，如0.75％-50％， 如1％-40％，如1.5％-35％，如1.75％-30％。关于第二部分中含有一种 或多种活性物质的情形，期望约60-80％w/w的含量是最大含量，这还 允许组合物中含有含量充足的聚合物以及相关时药学上可接受的赋形 剂。另一方面，根据所讨论的活性物质的性质和效力，活性物质可以 以小得多的量存在于组合物中。

根据本发明的含有原料药的组合物通常用于口服给药。由于控制 活性物质的释放速率的可能性，所述组合物适合每天口服给药1-6次， 通常每天1-4次，例如，每天1-3次，1-2次或1次。本技术还可以提 供每天仅给药一次或两次的组合物。在此上下文中，术语“每天一次” 是指为了获得适宜的治疗和/或预防效果，只需要每天给予一次该药物 组合物；然而，如果所需活性物质的量不能仅在一个组合物中配制， 或者如果优选尺寸更小的组合物时，任何给药都可以包括一个以上剂 量单位的共同给药，例如，2-4个剂量单位。

活性物质的剂量取决于特定物质，要用组合物治疗的人或动物的 年龄、体重等情况，等等。所有这些因素都是本领域技术人员公知的。

药学上可接受的赋形剂

根据本发明的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的赋形 剂。赋形剂可以存在于组合物的第一和/或第二部分中。

适用于本发明的组合物的药学上可接受的赋形剂可以选自填充 剂，稀释剂，崩解剂，助流剂，pH调节剂，粘度调节剂，增溶剂或溶 解度降低剂，渗透活性剂和溶剂。

适宜的赋形剂包括传统的片剂或胶囊赋形剂。这些赋形剂可以是， 例如，稀释剂，如磷酸二钙，硫酸钙，乳糖或蔗糖或其它二糖，纤维 素，纤维素衍生物，高岭土，甘露醇，干淀粉，葡萄糖或其它单糖， 糊精或其它多糖，山梨醇，肌醇或其混合物；粘合剂，如阿拉伯胶， 海藻酸钠，淀粉，明胶，糖(包括葡萄糖，蔗糖，右旋糖和乳糖)， 糖蜜，爱尔兰苔提取物，panwar胶，印度树胶，isapol husk粘液，羧甲 基纤维素，甲基纤维素，硅酸镁铝，larch arabolactan，聚乙二醇，乙基 纤维素，水，醇，蜡，聚乙烯吡咯烷酮，例如，PVP K90(可以用来促 进聚合物与其它成分的混合)或其混合物；润滑剂，如滑石，硬脂酸 镁，硬脂酸钙，硬脂酸，氢化植物油，苯甲酸钠，氯化钠，亮氨酸，carbowax 4000，月桂基硫酸镁，胶态二氧化硅及其混合物；崩解剂，如淀粉， 粘土，纤维素衍生物，包括交联羧甲基纤维素，树胶，aligns，碳酸氢 盐与弱酸的各种组合物(例如，碳酸氢钠/酒石酸或柠檬酸)，交联聚 维酮(crosprovidone)，乙醇酸淀粉钠，琼脂，阳离子交换树脂，柑桔 浆，硅酸镁铝HV，天然海绵，膨润土或其混合物；挥发性溶剂，如醇， 包括含水醇，石油挥发油，丙酮，乙醚或其混合物；增塑剂，如山梨 醇和甘油；及其它，如可可脂，聚乙二醇或聚环氧乙烷，例如，分子 量约1,000-500,000道尔顿，典型地约1,000-100,000道尔顿，更典型地 1,000-50,000道尔顿，特别是约1,000-10,000道尔顿，尤其是约 1,500-5,000道尔顿的那些，和其混合物，氢化植物油，甘油明胶或其 混合物。

基质组合物还可以包括纤维素衍生物，例如，选自甲基纤维素， 羧甲基纤维素及其盐，微晶纤维素，乙基羟乙基纤维素，乙基甲基纤 维素，羟乙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲 基纤维素，羟甲基纤维素和羟甲基丙基纤维素的纤维素衍生物。在这 些纤维素衍生物中，羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素是优选加入到所 述组合物中的。

此外，为了提供精致并且可口的制剂，基质组合物还可以包括一 种或多种选自甜味剂、芳香剂和着色剂的试剂。着色剂的例子是具有 相应色淀和直接压片用糖的水溶性FD&C染料及其混合物，如Amstar 公司的Di-Pac。另外，可以加入有色染料迁移抑制剂，如黄芪胶，阿 拉伯胶或凹凸棒石滑石。具体例子包括碳酸钙，氧化铬-钴-铝 (chromium-cobalt-aluminium oxide)，亚铁氰化铁，三氧化二铁，柠 檬酸铁铵，水合氧化铁(III)，氧化铁，碳酸镁，二氧化钛。

适宜的填充剂的例子还有糊精，硫糖铝，钙羟磷灰石，磷酸钙和 脂肪酸盐，如硬脂酸镁。

填充剂可以以这样的量加入，使填充剂和活性物质的组合占第一 组合物的重量的比例高至约60％，通常高至约50％。

为了软化组合物，可以在组合物中加入增塑剂。适宜的增塑剂选 自磷酸酯；邻苯二甲酸酯；酰胺；矿物油；脂肪酸和酯；脂肪醇，植 物油和氢化植物油，包括乙酰化氢化棉子油甘油酯和乙酰化氢化大豆 油甘油酯；乙酰柠檬酸三丁酯，乙酰柠檬酸三乙酯，蓖麻油，二乙酰 单甘油酯，双丙二醇水杨酸酯甘油(dipropylene glycol salicylate glycerin)，椰油酸甘油酯，单和二乙酰单甘油酯，硝基苯，二硫化碳， 水杨酸β-萘酯，邻苯二甲酰基乙醇酸酯，邻苯二甲酸二辛酯；山梨醇， 山梨醇甘油三柠檬酸酯(sorbitol glyceryl tricitrate)；蔗糖八醋酸酯；α- 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，磷酸酯；邻苯二甲酸酯；酰胺；矿物油； 脂肪酸和酯；脂肪醇；以及植物油，脂肪醇包括十八十六醇，鲸蜡醇， 硬脂醇，油醇和肉豆蔻醇；松香酸甲酯，乙酰柠檬酸三丁酯，乙酰柠 檬酸三乙酯，己二酸二异辛酯，油酸戊酯，蓖麻油酸丁酯，苯甲酸苄 酯，脂肪酸的丁酯和乙二醇酯，丁基二甘醇碳酸酯，油酸丁酯，硬脂 酸丁酯，己二酸二(β-甲氧乙基)酯，癸二酸二丁酯，酒石酸二丁酯，己 二酸二异丁酯，己二酸二己酯，三乙二醇二(β-乙基丁酸酯)，聚乙二醇 二(2-乙基己酸酯)，二乙二醇单月桂酸酯，单体的聚乙烯酯(monomeric polyethylene ester)，氢化松香甲酯，油酸甲氧基乙酯，硬脂酸丁氧基 乙酯，丁基邻苯二甲酰基乙醇酸丁酯，三丁酸甘油酯，三乙二醇二壬 酸酯，β-(对叔戊基苯氧基)乙醇，β-(对叔丁基苯氧基)乙醇，醋酸β-(对 叔丁基苯氧乙基)酯，双(β-对叔丁基苯氧基二乙基)醚，樟脑，Cumar W-1，Cumar MH-1，Cumar V-1，邻苯二甲酸二戊酯，(二戊基苯氧基) 乙醇，二苯醚，工业氢化枞醇，beckolin，六盐酸苯(benzene hexahydrochlonde)，Clorafin 40，Piccolastic A-5，Piccalastic A-25，Flexol B-400，甘油α-甲基α-苯基醚(Glycerol alfa-methyl alfa-phenyl ether)， 氯化萘，HB-40，邻苯二甲酸单戊基酯，Nevillac 10邻硝基联苯和Paracril 26。

优选的抗氧化剂包括TPG，例如具有表面活性剂特性的TPGS形 式，BHA，BHT，叔丁基氢醌，抗坏血酸钙，没食子酸，氢醌，麦芽 酚，没食子酸辛酯，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，生育酚及其衍生物， 柠檬酸，酒石酸和抗坏血酸。其它抗氧化剂包括三价磷，如亚磷酸盐， 酚类抗氧化剂，羟胺，内酯，如取代苯并呋喃酮。受阻酚，thiosynergists 和/或受阻胺有益于聚合物的长期稳定性，而下列抗氧化剂同样适合用 于活性物质易受氧化的情形：酸(抗坏血酸，异抗坏血酸，依替膦酸， 没食子酸，次磷酸，去甲二氢愈创木酸，丙酸等)，酚(例如，BHA， BHT，叔丁基氢醌，没食子酸十二酯，没食子酸辛酯，1，3，5-三羟基苯)， 有机和无机盐(抗坏血酸钙，抗坏血酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠， 亚硫酸钠，亚硫酸氢钾，焦亚硫酸钾)，酯(抗坏血酸钙，硫代二丙 酸二月桂酯，硫代二丙酸二肉豆蔻酯，硫代二丙酸二硬脂酯)，吡喃 酮(麦芽酚)和维生素E(生育酚，D-α-生育酚，DL-α-生育酚，醋酸 生育酚，醋酸d-α-生育酚，醋酸dl-α-生育酚。然而，根据本发明，可 以使用本领域已知的其它抗氧化剂。

包衣

如上文所述，根据本发明的组合物可以包衣。在包衣的作用是确 保基质的受控表面区域暴露于周围的体液中的情况下，所述包衣通常 具有至少一个开口，从而使第二部分的基质的一个表面暴露。然而， 在本发明的组合物不需要包衣的情况下，即，在第一部分被包埋或囊 封在第二部分中的情况下，则组合物可以具有或不具有包衣。在后面 的情况下，这样的包衣可以进一步赋予延迟活性物质释放的特性，或 者，其可以是薄膜包衣或其它类型的包衣，所述包衣不延迟释放，但 却使得例如所述组合物易于吞咽或可以例如掩盖不良味道。适合于这 些包衣的材料是本领域技术人员公知的，并且可以在例如，最新版本 的手册，如药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients) 或雷氏药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)中找到信息。

如之前所述，药物组合物因此可以为圆棒状，其可以具有包衣， 所述包衣在预期的释放期内几乎不溶于且不可渗透入流体，如体液中， 并且所述包衣在一端或两端具有开口。可用作衣料的聚合物优选为能 通过挤出、溶解处理的聚合物或分散体形式处理的聚合物。最优选的 是可以得到的食品级或药用级质量的聚合物。这些聚合物的例子有醋 酸纤维素，聚酰胺，聚乙烯，聚对苯二甲酸乙二酯，聚丙烯，聚氨酯， 聚乙酸乙烯酯，聚氯乙烯，硅橡胶，胶乳，聚羟基丁酸酯，聚羟基戊 酸酯，特氟隆，聚乳酸或聚乙醇酸及其共聚物，共聚物，如乙烯-醋酸 乙烯酯共聚物(EVA)，苯乙烯-丁二烯苯乙烯(SBS)和苯乙烯-异戊 二烯-苯乙烯(SIS)。

包衣还可以是在预期的释放期内基本上可溶于并可渗透入流体如 体液中的包衣，条件是所述包衣比基质组合物溶解得慢得多，以至于 所述包衣一直保持完整，直至所述基质已经溶蚀并释放出活性物质。 适宜聚合物的例子包括本文所述多元醇。

包衣可以进一步包括任何上述基质材料，所述基质材料为溶蚀速 率明显慢于其它基质的形式。因此，所述包衣可以包括由一种或多种 基本上溶于水的结晶聚合物和任选的非离子乳化剂组成的基质，所述 包衣以明显比包括活性物质的基质组合物慢的速率溶蚀在水相中，因 此在基质组合物溶蚀期间，包括活性物质的基质组合物的基本恒定区 域被暴露，并因此所述包衣在包括活性物质的基质组合物溶蚀后基本 上溶蚀。这种包衣将设计得使其纵向溶蚀速率基本上与基质的纵向溶 蚀速率相同，从而所述基质和包衣将以基本上相同的速率向组合物的 中心纵向溶蚀。因此，当所述基质组合物已完全被水性介质溶蚀时， 所述包衣也将基本上完全溶蚀。具有这种包衣的基质组合物具有在释 放活性物质之后完全生物降解的明显优点。这种包衣通常为聚乙二醇 的组合物和例如，聚乙二醇400单硬脂酸酯或其它非离子乳化剂的混 合物，并且还可以包括填充剂。包衣中，非离子乳化剂和填充剂的混 合物的含量将在各特定情况下根据包括活性物质的基质的特性，例如， 溶蚀速率和尺寸来确定。

在本发明的实施方案中，包衣是在基质溶蚀后崩解或碎裂的包衣。 这类包衣只要其被包含活性物质的基质支撑，将保持完整，但其缺乏 在所述基质溶蚀后保持完整的能力，因为到那时，其便崩解或碎裂了， 因此其在基质完全溶蚀和活性物质释放后，将不能在例如人或动物体 内保持相当长的时间。

包衣也可以是采用丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯-半乳甘露聚糖共聚物 等的肠溶衣。

在有意思的实施方案中，本发明的控释组合物进一步包括具有至 少一个使基质的至少一面暴露的开口的包衣，所述包衣在暴露于水性 介质后以等于或慢于基质在水性基质中溶蚀的速率碎裂和/或溶蚀，从 而使所述基质的表面向水性基质的暴露受到控制。WO 95/22962中描述 了这类包衣，对其进行参考，并将其引入本文作为参考。这些包衣包 括：

(a)第一纤维素衍生物，具有热塑性并且基本不溶于组合物被使 用的水性介质，例如，乙基纤维素，如乙氧基含量范围为44.5-52.5％ 的乙基纤维素，或醋酸纤维素，丙酸纤维素或硝酸纤维素；

和下列物质中的至少一种：

(b)第二纤维素衍生物，可溶或可分散于水，例如，选自下列的 纤维素衍生物：甲基纤维素，羧甲基纤维素及其盐，邻苯二甲酸醋酸 纤维素，微晶纤维素，乙基羟乙基纤维素，乙基甲基纤维素，羟乙基 纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟 甲基纤维素和羟甲基丙基纤维素；

(c)增塑剂，例如，选自磷酸酯；邻苯二甲酸酯；酰胺；矿物油； 脂肪酸及其与聚乙二醇、甘油或糖的酯；脂肪醇及其与聚乙二醇、甘 油或糖的醚；和植物油；或非离子表面活性剂；和

(d)填充剂，例如，选自传统的片剂或胶囊赋形剂，如稀释剂， 粘合剂，润滑剂和崩解剂。

第一纤维素衍生物(a)，例如乙基纤维素通常以约10％至约 99％w/w，例如，约20％至约95％w/w，约30％至约90％w/w，约40％ 至约90％w/w，约45％至约90％w/w，约50％至约85％w/w或约50％至 约80％w/w的浓度包含在包衣中。

为了提高包衣的可加工性，通常希望使用增塑剂。增塑剂也可以 是非离子表面活性剂，例如，选自下列的非离子表面活性剂：二乙酰 单甘油酯，二乙二醇单硬脂酸酯，乙二醇单硬脂酸酯，单油酸甘油酯， 单硬脂酸甘油酯，丙二醇单硬脂酸酯，聚乙二醇酯，聚乙二醇硬脂酸 酯400，聚乙二醇硬脂酸酯2000，聚氧乙烯50硬脂酸酯，聚乙二醇醚 (macrogol ethers)，聚西托醇1000，聚桂醇，壬苯醇醚，octocinols， 泰洛沙泊，泊洛沙姆，聚乙烯醇，聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨 酯60，聚山梨酯65，聚山梨酯80，聚山梨酯85，脱水山梨醇单月桂 酸酯，脱水山梨醇单油酸酯，脱水山梨醇单棕榈酸酯，脱水山梨醇单 硬脂酸酯，脱水山梨醇倍半油酸酯，脱水山梨醇三油酸酯，脱水山梨 醇三硬脂酯和蔗糖酯；硝基苯，二硫化碳，水杨酸β-萘酯，邻苯二甲 酰基乙醇酸酯，邻苯二甲酸二辛酯。

其它适宜的增塑剂可以从EP-B-O 746310中发现，将其作为参考。

药物组合物的制备

根据本发明的药物组合物可以通过挤出、熔体挤出、注射成型等 制备。包衣的施加可以通过包衣与组合物的共挤出、挤出和浸涂、注 射成型和浸涂，或者通过挤出或注射成型及通过喷雾或浸渍进行溶剂 包衣。组合物的第二部分及如果存在的任何包衣优选为可挤出和/或可 注射成型的。

材料和方法

使用了以下材料：

混合脂肪酸甘油酯(adeps solidus)，Unikem，药用级

玉米油，Unikem，药用级

精制椰子油，Unikem，药用级

花生油，Unikem，药用级

十八十六醇(CSA)，Brste，药用级

硬脂酸，Sigma-Aldrich，分析级

月桂硫酸钠(SDS)，Unikem，药用级

PEO 100000，DOW，药用级

PEO 200000，DOW，药用级

泊洛沙姆188，BASF，药用级

Eudragit RL，Rhm，药用级

降钙素，Bachem，药用级

氢化可的松琥珀酸酯，Sigma-Aldrich，分析级

咖啡因作为基质(as base)，Unikem，药用级

溶出试验

按照USP 25进行溶出试验

溶出介质：依照USP 25pH 6.8的人工肠液(通过将6.8g磷酸二 氢钾和77ml 0.2N NaOH溶解在蒸馏水中，加蒸馏水至1L，调节pH 至6.8而值得)。

装置

使用了两种不同装置：

溶出装置1：采用Disslab 1.1版本的SOTAX AT7型在线系统和 PE lambda 2型UV检测器(该装置对应USP 25装置2，桨法)

试验条件是37℃和50 rpm。

溶出装置2：VanKel bio-dis型离线系统，带有控制介质温度的标 准VK 750D外置式加热器/循环器的缓释测试仪(Extended Release Tester)(该装置对应USP 25，装置3)

试验条件是37.5℃和12次浸泡/min。

差示扫描量热计(DSC)

PE Pyris 1型DSC和具有N₂供应的PE 1型中间冷却器

50ul PE盘

一般而言，采用下列条件获得DSC曲线：

1)在10.00℃保持2.0min

数据点：120

2)对于实施例1和2(降钙素)，以15.00℃/min的速率从10.00 ℃加热至50.00℃

数据点：266

流动试验

流动试验装置是厚2mm，长135mm，宽85mm的不锈钢板，所 述不锈钢板沿长径方向弯曲，使一部分(85×90mm)平放，而另一部 分(85×45mm)成45°角放置。在倾斜部分的上表面，从上缘开始有 7个深1mm宽3mm的槽。槽沿长径方向排列，之间的间距为5mm 。 图4的第一部分从上方示意性显示了流动试验装置，图4的第二部分 从侧面显示了流动试验装置。

试验方法

使用前将该装置置于38℃±1℃(用温度计测量温度)的烘箱中约 1/2小时。将内塞插入透明(涂层)管(4mm×12mm)中，并插在一 端。将管置于槽内，使塞在顶端。将带管的装置置于38℃的烘箱内5 min。如果塞熔化(或具有充分的流动性)并向下流至管的末端或流出 去，则该制剂通过了试验。

实施例

实施例1

根据本发明含有50000单位的降钙素油剂量单位的组合物

如下制备具有图1中所示形状、并且含有降钙素作为活性物质的 三层包衣组合物：

按照EP 0493 513 B1中的描述用以下组分制备外塞：

               ％(w/w)

PEO 200000     60

柠檬酸         5

PEG 2000ms     5

玉米淀粉       30

含有降钙素的内塞具有下列组合物：

                  ％(w/w)    mg

混合脂肪酸甘油酯  63         630

玉米油            27         270

降钙素            10         100

在保持温度低于40℃的条件下，将油性成分在水浴中加热至熔化， 然后将熔体倒入研钵，在不断的搅拌下冷却至约27℃。向熔体中加入 降钙素，并搅拌至均质，以获得内部的基质组合物。

为生产内塞，使用了模具(具有16个直径4mm×长度4mm的圆 孔的板，用于12mm的剂量单位)。制备前将模具置于冰箱中至少一 小时，然后将冷模具置于玻璃板上，将熔化/软化的内部基质组合物倒 在模具上，如果必要，压进模具的孔内。采用冷压法(即，部分熔体) 以避免活性物质的沉降。模具冷却，用薄膜包裹，在冰箱中储存至使 用。内塞用前称重，以确保质量的均一性。

采用EP 0493 513 B1中所述程序，将基质用含有下列组分的组合 物包衣：

              ％(w/w)

乙基纤维素    79

十六十八醇    20

二氧化钛      1

通过用冷金属销将冷内塞压入包衣来装配内和外塞。以同样的方 法装配外塞。包衣组合物的成品储存在冰箱中，直至使用。

包衣的直径为4mm，长12mm，厚0.8mm。外塞的直径为4mm， 长4mm。内塞的直径为4mm，长4mm。

组合物采用溶出装置1进行5h的溶出试验，在37℃和50 rpm的 条件下用UV检测器在273nm处获得溶出曲线。

结果见图5。在约1-2h的滞后时间后，降钙素开始释放，并且 在约1/2h后，所有降钙素均已释放完毕。

组合物还用下列条件进行DSC：

1)在10.00℃保持2.0min

数据点：120

2)以15.00℃/min的速度从10.00℃加热至50.00℃

数据点：266

图6显示了降钙素油基质的DSC曲线。

降钙素制剂的峰温度为32.1℃，熔化间隔的终点温度为36.7℃， 其低于或等于体温。

实施例2

根据本发明含有15,000单位降钙素的组合物

如上文实施例1中所述制备本组合物，但内塞具有不同组合物：

材料                ％(w/w) mg

混合脂肪酸甘油酯    66.8    2004

椰子油              28.8    864

降钙素              4.4     132

该组合物采用溶出装置2进行溶出试验。

在人工肠液中约5h后，降钙素开始释放(释放结束时，该溶液 从澄清无色溶液变成混浊溶液)，并在1/2h内结束。

剂量单位具有爆发式释放。

该组合物还用下列条件进行DSC检测：

1)在10.00℃保持2.0min

数据点：120

2)以15.00℃/min的速度从10.00℃加热至50.00℃

数据点：266

图7显示了降钙素油基质的DSC曲线。

实施例3

根据本发明含有20mg氢化可的松作为活性物质的组合物

如上文实施例1中所述制备本组合物，但内塞具有不同组合物：

材料                ％(w/w)     mg

混合脂肪酸甘油酯    44.8        672

玉米油              19.2        288

氢化可的松琥珀酸酯  36          540

在保持温度低于40℃的条件下，将油性成分在水浴中加热至熔化， 然后将熔体倒入研钵，在不断的搅拌下冷却至约27℃。向熔体中加入 氢化可的松琥珀酸酯，并搅拌至均质。

该组合物采用溶出装置1进行15h的溶出试验，并在37℃和50 rpm的条件下用UV检测器在273nm处获得溶出曲线。

结果见图8。氢化可的松琥珀酸酯在5.5h后开始释放，并在1/2h 后结束。剂量单位具有爆发式释放。

该组合物还用下列条件进行DSC检测：

1)在10.00℃保持2.0min

数据点：120

2)以10.00℃/min的速度从10.00℃加热至100.00℃

数据点：

图9显示了氢化可的松琥珀酸酯组合物的DSC曲线。

氢化可的松琥珀酸酯组合物的峰温度为32.3℃，终温度为36.0℃， 其低于或等于体温。

实施例4

根据本发明含有1.5mg咖啡因的组合物

如上文实施例1中所述制备组合物，但内塞具有不同组合物：

材料                ％(w/w)

混合脂肪酸甘油酯    67.9

玉米油              29.1

咖啡因              3

油性成分在热板上加热至熔化，但不超过40℃，将熔体倒入研钵， 在不断的搅拌下冷却至约27℃，然后向熔体中加入咖啡因，并搅拌至 均质。

通过用冷金属棒将冷内塞压入壳内，或使用玻璃板作为内塞的底 层，来装配片剂。以同样的方式装配外塞。片剂成品储存在冰箱中， 直至使用。

该组合物采用溶出装置1进行15h的溶出试验，并在37℃和50 rpm的条件下用UV检测器在273nm处获得溶出曲线。

结果见图10。咖啡因在1.5h后开始释放，并在1/2h后结束。剂 量单位在1.5h后爆发式释放。

该组合物还采用下列条件进行DSC检测：

1)在10.00℃保持2.0min

数据点：120

2)以15.00℃/min的速度从10.00℃加热至50.00℃

数据点：266

图11显示了咖啡因组合物的DSC曲线。

咖啡因组合物的峰温度为30.3℃，终温度为34.7℃，其低于体温。

实施例5

根据本发明的组合物

下列组合物(表1)是可以用来制备根据本发明的组合物的内塞的 分散介质的实施例。所得内塞是具有适宜的屈服熔点(在本文中定义) 的油基基质，使得外塞一旦消失，内塞就能流出包衣或包衣的剩余部 分。

加入SDS(月桂硫酸钠)降低油滴的张力。

用内塞来实现活性成分的更快释放。尤其对于水溶性活性成分， 将获得更快速的释放。

表1

批号 基质    ％(w/w)     注释(给出的mp     为起始熔点) 20020314-1 混合脂肪酸甘油酯 十六十八醇    90％    10％     Mp.44℃ 20020314-2 混合脂肪酸甘油酯 十六十八醇    80％    20％     Mp.53℃ 20020314-3 混合脂肪酸甘油酯 十六十八醇    70％    30％     Mp.50℃ 20020318-1 混合脂肪酸甘油酯 硬脂酸    97    3     起始：35.2℃     峰：40.3℃ 20020318-2 混合脂肪酸甘油酯 硬脂酸    90    10     起始：29.7℃     峰：34.8℃ 20020318-3 混合脂肪酸甘油酯 硬脂酸    70    30     起始：30.8℃     峰：34.7℃ 20020321-1 混合脂肪酸甘油酯 花生油    90    10     起始：35℃     峰：38℃ 20020321-2 混合脂肪酸甘油酯 花生油    80    20     起始：27℃     峰：34℃ 20020321-3 混合脂肪酸甘油酯 花生油    70    30     起始：27℃     峰：34℃ 混合脂肪酸甘油酯 花生油 月桂硫酸钠(SDS)    70    30

实施例6

根据本发明的组合物的各种包衣

下列组合物(表2)是可以施用于本发明的药物组合物的不同包衣 的实施例。这可以产生例如，具有图2所示形状，包括内塞、两个外 塞和包衣的三层包衣组合物。表2中的包衣组合物可以施加到例如实 施例1中所述的剂量单位上。

表2

  批号     成分     ％(w/w)   05-0131-058     PEO 100000     CSA     98     2   06-0016-058     PEO 100000     CSA     85     15   06-0002-058     PEO 100000     CSA     70     30   06-0003-058     泊洛沙姆188     Eudragit RL     50     50   060004-058     Eudragit RL     泊洛沙姆188     70     30