盐酸奥普力农注射液及其制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗急性心力衰竭的稳定的盐酸奥普力农注射液，包括药物活性成分盐酸奥普力农、酸碱缓冲体系和水溶性赋形剂，用于治疗急性心力衰竭。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗急性心力衰竭注射液，特别涉及一种盐酸奥普力农注射液。

背景技术

心力衰竭又称充血性心力衰竭，是指在静脉回流正常的情况下，由于原发的心脏损害引起排血量减少，不能满足组织代谢需要的一种综合征，临床上以肺循环和(或)体循环淤血以及组织血液灌注不足为主要特征。随着心血管病诊疗技术的进步，许多在急性死亡率极高的疾病如急性心肌梗塞，由于采用了溶栓等治疗手段，早期死亡率已大大降低，相反却使得心力衰竭发病率逐年增加。另外，随着人类寿命不断延长，心肌老化也成为心衰的重要原因。心衰已成为21世纪人类面临的最难以克服的疾病。心功能衰竭是冠心病、高血压等心脏病的终末阶段，其预后比恶性肿瘤还差，心衰的死亡率极高，有统计表明，重度心衰患者死亡率高达50％，心衰患者得病2年死亡率高达30-40％，6年后高达70％，而且患病3年内有一半患者会因心衰加重反复住院。随着社会的老龄化，心衰的发病率呈逐年上升趋势，成为唯一发病率上升的心血管疾病。

目前临床上治疗心衰的药物主要包括强心甙、利尿剂、血管扩张剂、磷酸二酯酶抑制剂。

盐酸奥普力农是一种磷酸二酯酶(PDE)UI抑制剂，具有正性肌力作用和血管扩张作用，主要通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。

JP61218589公开了盐酸奥普力农治疗心衰的用途，提供了一种溶液形式给药途径，采用生理盐水、稀盐酸或聚乙二醇溶解化合物给药，起到一定作用。US6156753、US2002037827公开了盐酸奥普力农在男性勃起功能障碍方面的应用，给药途径采用口服给药、局部给药、经皮给药方式，但三种给药方式存在首过效应、起效慢、刺激性较大、易污染衣物，故当前研究工作致力于研究开发静脉注射给药。

本发明提供一种疗效确切、稳定的盐酸奥普力农注射液，临床用于急性心功不全且使用其他药品治疗无效时的治疗，以达到快速起效、抢救病人的目的。

发明内容

本发明提供一种稳定的盐酸奥普力农注射液，该注射液包括药物活性成分盐酸奥普力农、酸碱缓冲体系和水溶性赋形剂。

作为适合本发明所提供的水溶性赋形剂，可以特别提及的有3％～20％的乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖醇、葡萄糖醇中的一种和/或几种的混合物。

作为适合本发明所提供的水溶性赋形剂，最优选5％～10％的山梨醇。

作为适合本发明所提供的酸碱缓冲体系，可以体别提及的有0.005％～3％的柠檬酸-柠檬酸钠、酒石酸-酒石酸钠、硬脂酸-硬脂酸、谷氨酸-谷氨酸钠、富马酸-富马酸钠或马来酸-马来酸钠。

作为适合本发明所提供的酸碱缓冲体系，最优选0.01％～1％的柠檬酸-柠檬酸钠。

作为适合本发明的注射液，其pH值范围为3～6。

本发明提供了一种稳定的盐酸奥普力农注射液的制备方法：将盐酸奥普力农和辅料加入少量注射用水搅拌、溶解，加入活性炭搅拌、脱色，补足注射用水至全量，加缓冲盐调节pH值为3～6，灭菌，分装，即得盐酸奥普力农注射液。

作为本发明所提供的活性炭的用量范围为0.005％～0.3％，进一步选自0.01～0.03％的活性炭。

本发明提供的盐酸奥普力农注射液，长期储存时具有良好的稳定性明，制备方法简单适用，适合工业化大规模生产。

具体实施方式

下面对本发明作进一步的详细说明，但本发明的应用范围不仅限于下列实施列。

实施列1：

原辅料名称      投料量

盐酸奥普力农    1g

酒石酸          0.2g

甘露醇          51g

氢氧化钠        0.09g

注射用水        至1000ml

                                         

                200支

工艺步骤：取酒石酸、甘露醇溶于注射用水中，再加入盐酸奥普力农，搅拌溶解，向溶液中加入适量针用活性炭，搅拌均匀，粗滤脱炭，补足定容，加氢氧化钠pH为5.1，过滤后，灭菌，得盐酸奥普力农注射液。

实施列2：

原辅料名称      投料量

盐酸奥普力农    1g

柠檬酸          0.32g

甘露醇          50g

氢氧化钠        0.06g

注射用水        至1000ml

                                        

                200支

工艺步骤：取柠檬酸、甘露醇溶于注射用水中，再加入盐酸奥普力农，搅拌溶解，向溶液中加入适量针用活性炭，搅拌均匀，粗滤脱炭，补足定容，加氢氧化钠调pH约为4.84，过滤后，灭菌，得盐酸奥普力农注射液。

实施列3：

原辅料名称      投料量

盐酸奥普力农    1g

柠檬酸          0.27g

山梨醇          50g

氢氧化钠        0.02g

注射用水        至1000ml

                                        

                200支

工艺步骤：取柠檬酸、山梨醇溶于注射用水中，再加入盐酸奥普力农，搅拌溶解，向溶液中加入适量针用活性炭，搅拌均匀，粗滤脱炭，补足定容，加氢氧化钠调pH约为3.6，过滤后，灭菌，得盐酸奥普力农注射液。

实施列4：

原辅料名称      投料量

盐酸奥普力农    0.1g

柠檬酸          0.40g

山梨醇          52g

氢氧化钠        0.05g

注射用水        至1000ml

                                          

                200支

工艺步骤：取柠檬酸、山梨醇溶于注射用水中，再加入盐酸奥普力农，搅拌溶解，向溶液中加入适量针用活性炭，搅拌均匀，粗滤脱炭，补足定容，加氢氧化钠调pH约为3.8，过滤后，灭菌，得盐酸奥普力农注射液。

实施列5：

原辅料名称      投料量

盐酸奥普力农    0.1g

谷氨酸          0.48g

山梨醇          52g

氢氧化钠        0.04g

注射用水        至1000ml

                                              

                200支

工艺步骤：取谷氨酸、山梨醇溶于注射用水中，再加入盐酸奥普力农，搅拌溶解，向溶液中加入适量针用活性炭，搅拌均匀，粗滤脱炭，补足定容，加碳酸氢钠调pH约为4.0，过滤后，灭菌，得盐酸奥普力农注射液。

实施例6：按照实施例2制备的样品长期稳定性试验结果见下表

  时间  (月)  性状  pH值  溶液的澄清度与颜  色  澄明度  有关物质％  含量％  0  3  6  9  12  18  无色澄明的液体  无色澄明的液体  无色澄明的液体  无色澄明的液体  无色澄明的液体  无色澄明的液体  4.84  4.87  4.90  4.87  4.85  4.81  澄清、无色  澄清、无色  澄清、无色  澄清、无色  澄清、无色  澄清、无色  符合规定  符合规定  符合规定  符合规定  符合规定  符合规定  0.28  0.28  0.29  0.29  0.32  0.35  100.7  100.2  99.60  99.78  99.02  98.57