具有杀菌除草活性的取代苯氧乙酰氧基芳杂环基烃基次膦酸酯盐及其制备

摘要

通式为I－2的具有杀菌除草活性的取代苯氧乙酰氧基芳杂环基烃基次膦酸酯盐，式中：R

说明书

技术领域

本申请是申请号为200510018611.X，申请日为2005年4月26日，发明名称为具有杀菌除草活性的取代苯氧乙酰氧基芳杂环基烃基次膦酸酯盐及制备的分案申请。

本发明涉及具有杀菌活性以及除草活性的取代苯氧乙酰氧基芳杂环基烃基次膦酸酯盐化合物及其制备方法，以及它作为杀菌剂、除草剂的生物活性。

背景技术

膦酸衍生物是一类生物活性显著的化合物，并且已有许多膦酸衍生物被开发成除草剂或植物生长调节剂。近十年来，本发明人研制了十多种类型的膦酸衍生物，它们均显示了不同程度的除草活性及植物生长调节活性。例如，近几年来，本发明人研制了下列几类膦酸衍生物：A类(贺红武等，中国发明专利，专利号为ZL 97109095.5，)，B类(贺红武等，中国发明专利，专利号为ZL 00 1 31149.2，)。C类((贺红武等，中国发明专利申请号为200410012773.8)。研究结果表明，而A类，B类，C类化合物则显示了不同程度的除草活性和植物生长调节活性。

发明内容

本发明的目的在于探索具有新结构并具有除草和/或杀菌的取代苯氧乙酰氧基芳杂环基烃基次膦酸酯盐类化合物，提供一类具有除草活性，并兼具有杀菌活性的新型次膦酸酯类衍生物及其合成方法。

本发明在上述几类化合物的研究基础上，扩大上述化合物的结构模式，提出一类与上述所有各类化合物结构不同的膦酸衍生物-取代苯氧乙酰氧基芳杂环基烃基次膦酸酯盐类化合物I-2，以通式I-2所表示的取代苯氧乙酰氧基芳杂环基烃基次膦酸酯金属盐。

本发明所提出的这种化合物的结构均不同于本发明人在前述所提到的专利所表示的化合物，其新化合物的结构定义如下：

在取代苯氧乙酰氧基芳杂环基烃基次膦酸酯盐I-2的结构中，

R¹表示C₁-C₄的烷基；M为Li、Na、K或NH₄⁺；R⁴表示H或C₁-C₄的烷基；R³表示H、C₁-C₄烷基、CCl₃、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或取代苯基，所述的取代苯基是苯基上取代基为卤素、NO₂、C₁-C₄的烷基、烷氧基、烷硫基或OCH₂O的取代苯基；Z和Y表示H，卤素，C₁-C₄烷基，卤素取代烷基或烷氧基，烷硫基或NO₂，Z与Y相同或不相同。

本发明发现具有上述新的结构特点的化合物不仅具有良好的除草活性，同时也具有良好的杀菌活性。对棉枯萎霉菌，稻瘟病霉菌，黄瓜灰霉菌，小麦赤霉菌，油菜菌核病，甜菜褐斑病等多种菌种具有显著的抑制作用，可作为杀菌剂的有效成分。同时对单子叶或双子叶植物的生长具有显著的抑制作用，因而可作为除草剂的有效成分。

本发明通式I-2所表示的取代苯氧乙酰氧基芳杂环基烃基次膦酸酯盐化合物的制备方法，是先制得中间体I-1表示的取代苯氧乙酰氧基芳杂环基烃基次膦酸酯(相关中间体的制备可见以下实例)，再与金属卤代物MX(如KI、NaI或LiBr)反应。反应溶剂可选择苯、丙酮、丁酮、乙酸乙酯和氯代烃中的一种或多种。在N₂保护下，回流0.5-8小时，获得相应的盐。反应中化合物I-1与MX的配比为1∶1-1.5摩尔比，

上述式中R¹和R²表示C₁-C₄的烷烃、M或H；X为卤素；R³、R¹、Z、Y和M与通式I-2中的定义相同。

下面通过实施例来具体地说明本发明的通式I-2所表示的化合物，这些实施例仅对本发明进行说明，而不是对本发明进行限制。

下述实施例化合物编号后面括号中的编号为分案前的原编号

实施例1

化合物7(25)的制备，C法，

先制得的甲基-O-甲基-2-氯-5-甲基苯氧乙酰氧基-2-吡啶基次膦酸酯0.002摩尔，加入用分子筛处理过的丙酮20毫升，在避光和氮气保护下，加入0.002摩尔碘化钠，搅拌回流反应6小时，析出白色固体，过滤，用甲醇重结晶得到白色晶体，收率为70.0％，m.p.＞265℃。

元素分析：实测值C％49.62  H％4.03  N％3.19，

          计算值C％49.06  H％4.12  N％3.58；

IR(cm^-1)：3139(ph-H)1739(C＝O)1206(P＝O)1061(C-O-C)1026(P-O-C)；

¹HNMR(δppm)：0.96～1.00(d，3H，-CH₃，J＝14.0Hz)，2.22(s，3H，CH₃Ph)，5.03(s，2H，-OCH₂CO-)，5.65～5.68(d，1H，-OCHP，J＝10.8Hz)，6.78～8.48(m，7H，-C₅H₄N，-C₆H₃)。

其中间体甲基-O-甲基-2-氯-5-甲基苯氧乙酰氧基-2-吡啶基次膦酸酯的制备

将0.01摩尔的甲基-O-甲基-α-羟基-2-吡啶甲基次膦酸酯溶于15毫升二氯甲烷中，再加入0.011摩尔的三甲胺，在20℃以下，加入0.012摩尔氯乙酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，在此温度下搅拌反应1小时，在常温下放置过夜，反应完后，脱去溶剂，经硅胶(G型)柱层析梯度淋洗，洗脱剂为丙酮和石油醚，可获得甲基-O-甲基-α-氯乙酰氯氧基-2-吡啶基次膦酸酯的粗产物，收率90％。

将上述制得的粗产物0.01摩尔溶于30毫升丙酮中，加入0.011摩尔的2-氯-5-甲基苯酚钠盐，回流2.5小时，冷却，反应完后采用饱和NaCl溶液洗涤2-3次，分出有机层，用无水Na₂SO₄干燥，脱溶后的粗产品采用乙酸乙酯与石油醚为展开剂进行薄层分离，纯化，产物纯化后为淡黄色粘稠液体，收率为70％，n_D²⁰＝1.5131。

表1中所列的化合物9(27)，10(28)可按化合物7(25)类似的方法制得，

其化合物9(27)，10(28)的结构鉴定资料如下：

化合物9(27)：

白色固体，收率：72％，m.p.＝163-165℃

元素分析：实测值C％49.73  H％3.58，计算值C％49.77  H％3.69；

IR(cm^-1)：3125(ph-H)1742(C＝O)1198(P＝O)1070(C-O-C)1046(P-O-C)；

¹HNMR(δppm)：0.78～0.83(d，3H，-CH₃，J＝14.8Hz)，5.09(s，2H，-OCH₂CO-)，5.56～5.62(d，1H，-OCHP，J＝16.64Hz)，7.01～7.56(m，9H，-C₆H₅，-C₆H₄)。

化合物10(28)：

白色固体，收率：76％，m.p.＞282℃

元素分析：实测值C％42.30  H％2.94，计算值C％42.61  H％2.73；

IR(cm^-1)：3111(ph-H)1757(C＝O)1188(P＝O)1066(C-O-C)1041(P-O-C)；

¹HNMR(δppm)：0.79～0.84(d，3H，-CH₃，J＝15.4Hz)，5.05(s，2H，-OCH₂CO-)，5.86～5.89(d，1H，-OCHP，J＝10.8Hz)，7.05～7.58(m，7H，-C₆H₃，-C₆H₄)。

实施例2

化合物4(22)的制备

先制得的甲基-O-甲基-2，4-二氯苯氧乙酰氧基-2-吡啶甲基次膦酸酯0.002摩尔，加入用分子筛处理过的丙酮25毫升，在避光和氮气保护下，加入0.002摩尔碘化钠，搅拌回流反应5小时，析出白色固体，过滤，用甲醇重结晶得到白色晶体，收率为76.0％，m.p.＝229-230℃。

元素分析：实测值C％44.01  H％3.32  N％3.10，

          计算值C％43.71  H％3.18  N％3.40；

IR(cm^-1)：3147(ph-H)1754(C＝O)1200(P＝O)1080(C-O-C)1057(P-O-C)；

¹HNMR(δppm)：0.85～0.88(d，3H，-CH₃，J＝13.6Hz)，5.07(s，2H，-OCH₂CO-)，5.60～5.63(d，1H，-OCHP，J＝11.2Hz)，7.16～8.48(m，7H，-C₅H₄N，-C₆H₃)；

LC-MS(m/z)：388(M⁺-23，negative 100％)，434(M⁺+23，positive 100％)。

其中间体甲基-O-甲基-2，-二氯苯氧乙酰氧基-2-吡啶甲基次膦酸酯的制备

将0.01摩尔的甲基-0-甲基-α-羟基-2-吡啶甲基次膦酸酯溶于30毫升二氯甲烷中，再加入0.012摩尔的三乙胺，在10℃以下，加入0.011摩尔2，4-二氯苯氧乙酰氯的10毫升二氯甲烷溶液，在25℃下搅拌反应5小时，再升至50℃反应1小时，反应完后采用实施例1的方法处理。所得纯品为为淡黄色粘稠液体，收率为73％，n_D²⁰＝1.5412。

表1中所列的化合物1(19)，5(23)，6(24)，8(26)可按化合物4(22)类似的方法制得，其化合物1(19)，5(23)，6(24)，8(26)的结构鉴定数据如下：

化合物1(19)：

白色固体，收率：78％，m.p.＝162-164℃

元素分析：实测值C％46.47  H％3.28，计算值C％46.74  H％3.43；

IR(cm^-1)：3092(ph-H)1770(C＝O)1224(P＝O)1102(C-O-C)1046(P-O-C)；

¹HNMR(δppm)：0.77～0.82(d，3H，-CH₃，J＝15.0Hz)，4.88～5.09(m，2H，-OCH₂CO-，J＝6.3Hz)，5.57～5.63(d，1H，-OCHP，J＝18.0Hz)，7.02～7.54(m，8H，-C₆H₅，-C₆H₃)。

化合物5(23)：

白色固体，收率：68％，m.p.＞276℃

元素分析：实测值C％49.92  H％4.44  N％3.48，

          计算值C％49.87  H％3.91  N％3.88；

IR(cm^-1)：3132(ph-H)1752(C＝O)1199(P＝O)1113(C-O-C)1062(P-O-C)；

¹HNMR(δppm)：0.85～0.89(d，3H，-CH₃，J＝13.6Hz)，5.03(s，2H，-OCH₂CO-)，5.58～5.60(d，1H，-OCHP，J＝10.4Hz)，6.95～8.45(m，8H，-C₅H₄N，-C₆H₄)。

化合物6(24)：

白色固体，收率：66％，m.p.＝234-235℃

元素分析：实测值C％47.53  H％4.21  N％3.26，

          计算值C％47.70  H％3.74  N％3.71；

IR(cm^-1)：3117(ph-H)1754(C＝O)1199(P＝O)1095(C-O-C)1054(P-O-C)；

¹HNMR(δppm)：0.87～0.91(d，3H，-CH₃，J＝14.0Hz)，5.02(s，2H，-OCH₂CO-)，5.59～5.62(d，1H，-OCHP，J＝10.4Hz)，6.94～8.47(m，8H，-C₅H₄N，-C₆H₄)。

化合物8(26)：

白色固体，收率：64％，m.p.＞257℃

元素分析：实测值C％43.51  H％3.26  N％3.00，

          计算值C％43.71  H％3.18  N％3.40；

IR(cm^-1)：3121(ph-H)1765(C＝O)1193(P＝O)1073(C-O-C)1048，936(P-O-C)762(P-C)；

¹HNMR(δppm)：0.86～0.90(d，3H，-CH3，J＝14.0Hz)，5.10(s，2H，-OC H₂CO-)，5.61～5.64(d，1H，-OCHP，J＝11.2Hz)，7.16～8.49(m，7H，-C₅H₄N，-C₆H₃)。

实施例3

化合物2(20)的制备

参照实施例2中间体的制备方法先制得的甲基-O-甲基-2，4-二氯-苯氧乙酰氧基-2，4-二氯苯基次膦酸酯0.002摩尔，加入用分子筛处理过的乙酸乙酯20毫升，在氮气保护下，加入0.002摩尔碘化钠，搅拌回流反应6小时，析出白色固体，过滤，用甲醇重结晶得到白色晶体，收率为82.0％，m.p.＝225-227℃。

元素分析：实测值C％46.47  H％3.28，计算值C％46.74  H％3.43；

IR(cm^-1)：3026(ph-H)1765(C＝O)1193(P＝O)1073(C-O-C)1047(P-O-C)；

¹HNMR(δppm)：0.94～0.98(d，3H，-CH₃，J＝16.8Hz)，5.03(s，2H，-OCH₂CO-)，5.94～5.96(d，1H，-OCHP，J＝8.0Hz)，7.03～7.58(m，6H，-C₆H₃，-C₆H₃)；

LC-MS(m/z)：455(M⁺-23，negative 100％)，434(M⁺+23，positive 100％)。

化合物3，21

的制备方法可按化合物2，20类似的方法制得化合物。

化合物3(21)

白色固体，收率：63％，m.p.＞280℃

元素分析：实测值C％42.73  H％2.94，计算值C％43.13  H％2.94；

IR(cm^-1)：3043(ph-H)1761(C＝O)1178(P＝O)1059(C-O-C)1043(P-O-C)；

¹HNMR(δppm)：0.97～1.01(d，3H，-CH₃，J＝13.6Hz)，5.04(s，2H，-OCH₂CO-)，6.02～6.05(d，1H，-OCHP，J＝10.8Hz)，7.04～7.59(m，7H，-C₆H₄，-C₆H₃)。

采用上述类似的方法，同样可以制备其他的化合物。表1中所列的为本发明合成的部分化合物。

表中省略的符号的含义：Me-甲基，Et-乙基，Ph-苯基，Furyl-呋喃基，Pyridyl-吡啶基，Thiopheneyl-噻吩基

表1本发明合成的部分化合物

  编号  原编  号  R¹  R²  R³  R⁴  Z  Y  1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Na  Na  Na  Na  Na  Na  Na  Na  Na  Na  Na  Na  Na  Na  Na  Na  Ph  2.4-Cl₂Ph  2-ClPh  2-Pyridyl  2-Pyridyl  2-Pyridyl  2-Pyridyl  2-Pyridyl  Ph  2.4-Cl₂Ph  2-Thiophenyl  3.4-OCH₂OPh  4-CH₃Ph  3-NO₂Ph  4-NO₂Ph  2-Furyl  H  H  H  H  H  H  H  H  H  H  H  H  H  H  H  H  2-Cl  2-Cl  2-Cl  2-Cl  2-F  4-Cl  2-Cl  2-Cl  3-CF₃  3-CF₃  2-Cl  2-Cl  2-Cl  2-Cl  2-CH₃，  2-Cl  4-Cl  4-Cl  4-Cl  4-Cl  H  H  5-CH₃  6-Cl  H  H  4-Cl  4-Cl  3-Cl  6-Cl  4-Cl  4-Cl

  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  Me  Et  Pr  Bu  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Et  Me  Me  Me  Me  Me  Et  Et  Pr  Bu  Me  Me  Et  Pr  Bu  Na  Na  Na  Na  Li  Li  Li  Li  Li  Li  Li  Li  Li  Li  NH₄  K  K  K  K  K  K  K  K  K  K  NH₄  K  K  K  3-Pyridyl  CH₃  CH₃  CH₃  H  CH₃  n-C₃H₇  n-Bu  CCl₃  4-CH₃Ph  3-NO₂Ph  2-Pyridyl  2-Thiophenyl  2-Furyl  3-ClPh  3，4-OCH₂OPh  2-Pyridyl  Ph  2.4-Cl₂Ph  2-Thiophenyl  4-NO₂Ph  CH₃  2-Furyl  2-Furyl  2-噻吩基  2-噻吩基  CH₃  2-Furyl  2-Furyl  H  H  H  H  H  H  H  Me  H  H  H  H  H  H  H  H  Me  H  H  H  H  H  H  H  Me  H  H  H  H  2-Cl  H  2-Cl  2-CH₃，  2-Cl  2-F  4-Cl  2-Cl  2-Cl  2-Cl  2-Cl  2-Cl  2-Cl  2-Cl  4-SMe  2-Cl  2-Cl  3-CF₃  3-CF₃  2-Cl  3-SCH₃  3-SCH₃  2-Cl  2-Cl  H  H  2-CH₃，  H  2-Cl  4-Cl  4-Br  4-OCH₃  4-Cl  4-Cl  H  H  5-CH₃  4-Cl  4-Cl  4-Cl  4-Cl  4-Cl  4-Cl  H  4-Cl  6-Cl  H  H  4-Cl  H  H  3-NO₂  3-NO₂  4-Br  4-Br  4-Cl  4-Br  4-OCH₃

注：原编号是指在申请号为200510018611.X中化合物的编号

本发明的化合物可以粒剂、水合剂、乳剂、可流动剂等来使用。也可以与其它农药、杀菌剂、杀虫剂、杀螨剂、植物生长调节剂、肥料以及土壤改良剂等混合使用或同时并用。

实施例4

杀菌活性试验

试验材料：

供试菌种：棉枯萎霉菌(Fusarium oxysporium)，稻瘟病霉菌(Pyricularia oryzae)，黄瓜灰霉菌(Botrytis cinereapers)，小麦赤霉菌(Gibberella zeae)，油菜菌核病(Sclerotiniasclerotiorum)，甜菜褐斑病(Cercospora beticola)。

测试方法：

表面皿离体活性测定法：

将200g马铃薯去皮，切碎后在700mL蒸馏水中煮沸，冷却过滤，滤液与葡萄糖、琼脂混合，再加水至900mL，加热至沸腾，冷却后即得培养基。将培养基、蒸馏水、培养皿一起灭菌。用电子天平称量3mg左右待测样品，加少量DMF溶解，滴加1滴吐温-80，加蒸馏水配制成1000ppm。

培养基高温减压灭菌15分钟，灭菌后，用刻度试管趁热量取10mL灭菌后的培养基，将其与1mL，1000ppm溶液用蒸馏水稀释10倍得到的10mL试样混匀，即可制得浓度为50ppm的试样，盖好培养皿上盖，水平放置冷却。

用直径为5mm的打孔器取空白对照琼脂片，用细钢丝挑入培养皿内，菌丝面朝下，每个培养皿放置2-3种菌。取菌前打孔器和细钢丝须用酒精灯灼烧消毒。用上述方法，不加待测样品，每一菌种做一次空白对照。然后置于无菌恒温箱内48-72小时后调查。测定菌斑的直径，根据空白照，以直径抑制表示药效：抑制率％＝[(CK-处理)/CK]×100％

活性以抑菌率为参考，级别标准：A级：≥90％，B级：70～89％，C级：50～69％，D级：≤49％。

部分式I-2化合物的测定结果见表2

表2化合物的杀菌活性数据(离体平皿法)50ppm

  原  编  号  编  号  棉枯萎霉  菌  稻瘟病霉  菌  黄瓜灰霉  菌  小麥赤霉  菌  油菜菌核  菌  甜菜褐斑    19  20  21  22  23  24  25  26  28    1  2  3  4  5  6  7  8  10  活性  級  别  活性  級  别  活性  級  别  活性  級  别  活性  級  别  活性  (  級  别  11.11  22.22  33.33  33.33  50.00  27.78  22.22  38.89  33.33  70.00  80.00  80.00  90.00  80.00  70.00  60.00  90.00  90.00   B   B  A  B    A  A  29.27  31.71  39.02  92.68  90.24  46.34  48.78  82.93  53.66     A  A    B  23.53  23.53  26.47  52.94  47.06  23.53  20.59  67.65  29.41  84.62  76.92  84.62  92.31  84.62  76.92  69.23  100  76.92  B   B  A  B    A  37.50  43.75  46.88  56.25  53.13  40.63  46.88  59.38  31.25

注：原编号是指在申请号为200510018611.X中化合物的编号

实施例5

活性培养皿法

取10毫升式I化合物的10ppm，100ppm溶液，分别放入垫有两张滤纸，直径为10厘米的培养皿中，再将经催芽后的小麦、稗草种子各10粒分别放入不同浓度的培养皿中，将培养皿置入恒温箱内(25℃)，光照/黑暗处理(8/16小时)，96小时后测定植物的根长、茎长及清水对照，分别计算不同药样、不同浓度、不同试材的根长、茎长抑制百分率。

表3化合物I对单双子叶植物的抑制活性数据(培养皿法)

  稗草barnyard grass  油菜rape  化  合  物  编  号  化  合  物  原  编  号  Stalk  Root  Stalk  Root  10ppm  100pp  10ppm  100ppm  10ppm  100pp  10ppm  100ppm  1   2   3   4   6   7   8   9  19   20   21   22   24   25   26   27  65.C  2  -17C   60.  7  21.  4  28.  6  64.  3  7.1   43.D  5  73.C  9  -8.7D   60.  7  32.  1  57.  1  64.  3  25.  0  47.D  8  94.A  6  91.A  9  64.  4  95.A  5  93.A  3  64.  4  97.A  8  97.A  3  100A   97.A  3  86.B  6  97.A  8  97.A  8  88.B  9  97.A  8  97.A  3  91.4A   88.6B   58.9   94.8A    92.3A   35.9   94.8A   91.4A  94.A  3  94.A  3  97.A  4  97.A  4  97.A  4  94.A  8  97.A  4  94.A  3  98.8A   97.7A   95.3A   100A   100A   75.6B   98.8A   97.3A  98.8A   98.8A   100A   100A   100A   98.8A   100A   97.3A

实施例6

试验方法

采用温室盆栽法

用分析天平(0.0001g)称取一定质量的原药，从水、丙酮、四氢呋喃、DMF和DMSO等溶剂中，逐一筛选溶解性好的做溶剂，并加10％的吐温-80做分散剂配成小剂型，再用蒸馏水稀释配置成上述浓度梯度的药液，待用。

采用温室盆栽喷雾法，处理浓度下对杂草靶标进行芽前、芽后喷雾处理。芽后处理时间：阔叶杂草真叶期时进行；芽前处理时间：在播种后24h内。每处理设一次重复。

生长温度10℃～25℃，试材正常管理。处理后定时观察植株长势及中毒症状，并于20d后按0-100％分级法目测评价综合除草活性。

表4化合物对双子叶植物的抑制活性数据

  芥菜  反枝苋  藜  化合物  剂量  芽前  芽后  芽前  芽后  芽前  芽后  1(19)  60  80  80  20  80  20  90