(3R,4R)－3,4－二羟基吡咯烷－2－酮的制备方法

摘要

(3R，4R)－3，4－二羟基吡咯烷－2－酮的制备方法，涉及一种环状含氮有机化合物。提供一种起始原料便宜易得，产率较高，工艺简便的(3R，4R)－3，4－二羟基吡咯烷－2－酮的制备方法。将(3R，4R)－3，4－二羟基－γ－丁内酯溶于丙酮，乙腈或N，N－二甲基甲酰胺中，制备双羟基保护的γ－丁内酯(5a，5b，5c)；由(5a，5b，5c)制备γ－羟基酰胺(6a，6b，6c)；由(6a，6b，6c)制备中间产物γ－溴代酰胺(7a，7b，7c)；由(7a，7b，7c)制备双羟基保护的吡咯烷－2－酮(8a，8b，8c)，由(8a，8b，8c)制备(3R，4R)－3，4－二羟基吡咯烷－2－酮。

说明书

技术领域

本发明涉及-种环状含氮有机化合物，尤其是涉及一种(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮的制备方法。

背景技术

(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(1)是一种应用广泛的有机合成中间体，可用于环状含氮有机合成中间体、手性药物以及某些含氮天然产物的不对称合成。例如，具有特殊阻击溶菌酶作用及免疫调节作用的天然产物Swainsonine(2)的合成中，(3R，4R)-3，4-二羟基(保护)吡咯烷-2-酮是-个关键中间体。其他五员含氮杂环类似物或衍生物也可通过(1)实现不对称合成。因此，(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(1)的合成方法不仅具有一定的理论意义，而且还有实际的应用价值。(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(1)和天然产物Swainsonine(2)的结构式如下：

目前报道的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(1)的合成方法主要是从(2R，3R)-二羟基-γ-丁内酯出发，经过几步转化反应得到(参见文献：S.Hanessian，J.Org.Chem.，1969，34，675；M.Maggini等，Tetrahedron Lett.，1992，33，6537)。欧洲专利EP338435(1989)报道了一种合成(1)的类似物的方法。该方法是以4-氨基-4-脱氧-2，3-异丙酮叉-D-赤糖酸为原料来合成(1)。这些方法存在各种不足，如反应的起始原料不易得到，反应条件比较苛刻，且产率较低等。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种起始原料便宜易得，产率较高，工艺简便的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮的制备方法。

本发明的反应方程式为：

其中PG为常用的羟基保护基，如(CH₃O)₂C(CH₃)₂，C₆H₅CH₂Br，^tBuMe₂SiCl；P为羟基保护基；化合物5a：P＝丙酮叉，化合物5b：P＝苄基(Bn)，化合物5c：P＝叔丁基二甲硅基(TBS)；化合物6a：P＝丙酮叉，化合物6b：P＝苄基(Bn)，化合物6c：P＝叔丁基二甲硅基(TBS)；化合物7a：P＝丙酮叉，化合物7b：P＝苄基(Bn)，化合物7c：P＝叔丁基二甲硅基(TBS)；化合物8a：P＝丙酮叉，化合物8b：P＝苄基(Bn)，化合物8c：P＝叔丁基二甲硅基(TBS)；即a，P＝丙酮叉，b，P＝苄基(Bn)，c，P＝叔丁基二甲硅基(TBS)。

因化合物(4)可采用现有的文献制备或通过其它途径获得，因此本发明可利用现有的化合物(4)直接从制备双羟基保护的γ-丁内酯(5a，5b，5c)开始，具体步骤如下：

1)制备双羟基保护的γ-丁内酯(5a，5b，5c)

将(3R，4R)-3，4-二羟基-γ-丁内酯(4)溶于丙酮，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，制成0.1～0.7mol/L的溶液，往该溶液中加入相当于化合物(4)的2.0～3.0倍摩尔量的羟基保护试剂，搅拌至化合物(4)反应完成，经分离、纯化得到双羟基保护的γ-丁内酯(5a，5b，5c)；

2)制备γ-羟基酰胺(6a，6b，6c)

将双羟基保护的化合物γ-丁内酯(5a，5b，5c)溶于无水甲醇中，制成0.2～0.5mol/L的溶液，搅拌下通入氨气，直至反应完全，经分离，纯化，得γ-羟基酰胺(6a，6b，6c)；

3)制备双羟基保护的吡咯烷-2-酮(8a，8b，8c)

将γ-羟基酰胺(6a，6b，6c)溶于无水四氢呋喃(THF)中制成0.2～0.5mol/L的溶液，在-10～-15℃下加入相当于γ-羟基酰胺((6a，6b，6c)1.0～1.1倍摩尔量的三苯基膦(PPh₃)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，搅拌，升至室温，继续搅拌至反应完全，经分离，纯化得中间产物γ-溴代酰胺(7a，7b，7c)；将γ-溴代酰胺(7a，7b，7c)溶于无水THF中，制成0.2～0.4mol/L的溶液，冰盐浴下加入相当于γ-羟基酰胺(6a，6b，6c)1.0～1.2摩尔量的氢化钠，然后升至室温，继续搅拌，直到反应完全，经分离、纯化后得双羟基保护的吡咯烷-2-酮(8a，8b，8c)，两步总产率可达45％～60％；

4)制备(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(9)

将双羟基保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8a)溶于甲醇中，制成0.1～0.5mol/L的溶液，加入相当于化合物(8a)的1.5～5.0摩尔倍数，搅拌至反应完成，经分离后得(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(9)；

将双羟基保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8b)溶于甲醇中，制成0.1～0.4mol/L的溶液，加入相当于化合物(8b)0.5％～10％摩尔量的10％钯/碳催化剂，通入氢气，搅拌至反应完成，得(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(9)；

将双羟基保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8c)溶于乙醇中，制成0.1～0.3mol/L的溶液。加入相当于化合物(8c)20～25倍摩尔量的乙酰氯，搅拌至反应完成，经分离、纯化得(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(9)。

在步骤1)中，将(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(4)溶于丙酮，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，制成0.3～0.5mol/L的溶液。往该溶液中加入相当于化合物(4)的2.2～2.6倍摩尔量羟基保护试剂，所述的羟基保护试剂为2，2-二甲氧基丙烷、苄溴或叔丁基二甲氯硅烷。

在步骤2)中，将羟基保护的化合物γ-丁内酯(5a，5b，5c)溶于无水甲醇中，制成0.3～0.4mol/L的溶液。

在步骤3)中，将γ-羟基酰胺(6a，6b，6c)溶于无水四氢呋喃(THF)中制成0.3～0.4mol/L的溶液。

在步骤4)中，将双羟基保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8a)溶于甲醇中，制成0.2～0.3mol/L的溶液。加入相当于化合物(8a)的2.0～4.0摩尔倍数的浓盐酸。双羟基保护的3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8b)溶于甲醇中，制成0.2～0.3mol/L的溶液。

由于本发明采用便宜易得的异Vc为起始原料，其反应条件温和，各步骤所得产物的产率较高，所得到的各个中间和最终产物均为光学活性化合物，在有机合成中有广泛应用。经实验，总产率可达32％～41％。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进-步说明。

实施例1

(1)制备(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(4)

将异维他命C溶于水中，制成0.4mol/L的溶液，冷却至-10℃，加入相当于异维他命C的2.3倍摩尔量的31％过氧化氢。加完过氧化氢后，加热到40℃，搅拌0.5h，再冷却至-10℃，分批加入相当于异维他命C的3.3倍摩尔量的活性碳，升温至60℃，搅拌3h，直至无过氧化氢残留。过滤，滤液用6mol/L盐酸酸化至pH＝1。减压下蒸除水，残留物用热的乙酸乙酯提取，减压下蒸除溶剂，得到(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(4)，产率92％。

(2)制备丙酮叉保护的(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(5a)

将(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(4)溶于丙酮中，制成0.4mol/L的溶液。加入相当于化合物4的2.2倍摩尔量的羟基保护剂2，2-二甲氧基丙烷。于室温下，将反应混合物搅拌6h。反应完成后，加入少量氨水，减压下蒸除溶剂，残留物用乙醚重结晶，得到丙酮叉保护的(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(5a)，产率92％。

(3)制备丙酮叉保护的γ-羟基酰胺(6a)

将化合物5a溶于无水甲醇中，制成0.3mol/L的溶液。室温下，通入氨气并施以搅拌，直至反应完全。蒸除溶剂后得到粗产物。粗产物用硅胶柱层析纯化，得丙酮叉保护的γ-羟基酰胺(6a)，产率84％。

(4)制备丙酮叉保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8a)

将化合物6a溶于无水THF中，制成0.35mol/L的溶液。氮气保护下，控制温度-15℃，加入1.05摩尔量的三苯基膦，然后分批加入1.05摩尔量的N-溴代丁二酰亚胺。将此反应混合物于-15℃下搅拌1h，升温至室温，继续搅拌3h。减压下蒸除溶剂，残留物用一短的硅胶柱进行粗分离，得化合物(7a)。将所得的化合物(7a)溶于无水THF中，制成0.3mol/L的溶液。控制反应温度-15℃，滴加1.2倍摩尔氢化钠溶于无水THF的悬浊夜。加完后，缓慢升温至室温，搅拌过夜，直至反应完成。加入少量饱和氯化铵溶液淬灭，减压下蒸除溶剂。残留物用乙酸乙酯提取。浓缩后，用硅胶柱层析纯化，得到丙酮叉保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8a)，产率48％。

(5)制备(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(9)

将丙酮叉保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8a)溶于甲醇中，制成0.2mol/L的溶液。加入相当于化合物8a 4.0摩尔倍数的浓盐酸，室温下搅拌，直至反应完成。小心用饱和碳酸钠溶液中和至中性，用乙酸乙酯提取。有机相干燥后，蒸除溶剂，得到(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(9)，产率93％。

实施例2

(1)制备(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(4)

将异维他命C溶于水中，制成0.3mol/L的溶液，冷却至-10℃，加入相当于异维他命C的2.3倍摩尔量的31％过氧化氢。加完过氧化氢后，加热到35℃，搅拌1h，再冷却至-10℃，分批加入相当于异维他命C的3.3倍摩尔量的活性碳，升温至60℃，搅拌3h，直至无过氧化氢残留。过滤，滤液用6mol/L盐酸酸化至pH＝1。减压下蒸除水，残留物用热的乙酸乙酯提取，减压下蒸除溶剂，得到(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(4)，产率90％。

(2)制备丙酮叉保护的(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(5a)

将(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(4)溶于丙酮中，制成0.3mol/L的溶液。加入相当于化合物(4)的2倍摩尔量的羟基保护剂2，2-二甲氧基丙烷。于室温下，将反应混合物搅拌7h，至反应完成。加入少量氨水，减压下蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1/3)重结晶，得到丙酮叉保护的(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(5a)，产率90％。

(3)制备丙酮叉保护的γ-羟基酰胺(6a)

将化合物(5a)溶于无水甲醇中，制成0.35mol/L的溶液。室温下，通入氨气并施以搅拌，直至反应完全。蒸除溶剂后得到粗产物。粗产物用硅胶柱层析纯化，得丙酮叉保护的γ-羟基酰胺(6a)，产率85％。

(4)制备丙酮叉保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8a)

将化合物(6a)溶于无水THF中，制成0.4mol/L的溶液。氮气保护下，控制温度-15℃，加入1.1摩尔量的三苯基膦，然后分批加入1.1摩尔量的N-溴代丁二酰亚胺。将此反应混合物于-15℃下搅拌1h，升温至室温，继续搅拌3h。减压下蒸除溶剂，残留物用一短的硅胶柱进行粗分离，得化合物(7a)。将所得的(7a)溶于无水THF中，制成0.3mol/L的溶液。控制反应温度-15℃，滴加1.2倍摩尔氢化钠溶于无水THF的悬浊夜。加完后，缓慢升温至室温，搅拌过夜，直至反应完成。加入少量饱和氯化铵溶液淬灭，减压下蒸除溶剂。残留物用乙酸乙酯提取。浓缩后，用硅胶柱层析纯化，得到丙酮叉保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8a)，产率47％。

(5)制备(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(9)

将丙酮叉保护的(3 R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8a)溶于甲醇中，制成0.3mol/L的溶液。加入相当于化合物(8a)4.0摩尔倍数的浓盐酸，室温下搅拌，直至反应完成。小心用饱和碳酸钠溶液中和至中性，用乙酸乙酯提取。有机相干燥后，蒸除溶剂，得到(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(9)，产率92％。

实施例3

(1)制备苄基保护的(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(5b)

与实施例1类似，其区别在于所使用的羟基保护试剂改为溴化苄。将化合物(4)溶于乙腈中，制成0.3mol/L的溶液，加入与化合物(4)等摩尔量的溴化苄，在无水硫酸钙作用下，制得苄基保护的(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(5b)，产率90％。

(2)制备苄基保护的γ-羟基酰胺(6b)

制备方法与实施例1类似，其区别在于所使用的原料为苄基保护的(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(5b)。按照实施例1中(3)所述的方法，得到苄基保护的γ-羟基酰胺(6b)，产率90％。

(3)制备苄基保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8b)

制备方法与实施例1中(4)所述的方法类似，其区别在于所使用的原料为苄基保护的γ-羟基酰胺(6b)，得苄基保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8b)，产率58％。

(4)制备(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(9)

将苄基保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8b)溶于甲醇中，制成0.2mol/L的溶液。加入相当于化合物(8b)5.0％摩尔量的10％Pd/C催化剂。反应体系用氢气洗涤后，搅拌下于常温常压下通入氢气，直至反应完全。滤除催化剂后，减压下蒸除溶剂，得到(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(9)，产率95％。

实施例4

(1)制备叔丁基二甲硅基(TBS)保护的(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(5c)

与实施例1类似，其区别在于所使用的羟基保护剂改为氯代叔丁基二甲基硅烷。将化合物(4)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，制成0.35mol/L的溶液，加入相当于化合物(4)1.05摩尔的氯代叔丁基二甲基硅烷，在咪唑存在下反应，制得TBS保护的(2R，3R)-2，3-二羟基-γ-丁内酯(5c)，产率95％。

(2)制备TBS保护的γ-羟基酰胺(6c)

制备方法同实施例1步骤3，得到TBS保护的γ-羟基酰胺(6c)，产率88％。

(3)制备TBS保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8c)

制备方法与实施例1中(4)所述的方法类似，其区别在于所使用的原料为TBS保护的γ-羟基酰胺(6c)，得到TBS保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8c)，产率56％。

(4)制备(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(9)

将TBS保护的(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(8c)溶于乙醇中，制成0.15mol/L的溶液，0℃下滴加相当于(8c)的22倍摩尔量的乙酰氯，加完后，于室温下搅拌4h，减压下蒸除溶剂。残留物用乙酸乙酯重结晶，得到(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-2-酮(9)，产率90％。