一种三正丁基锡取代苯并噻唑衍生物及其合成方法

摘要

一种三正丁基锡取代苯并噻唑衍生物及其合成方法，具体涉及2－(3’－三正丁基锡－4’－甲氨基苯基)－6－羟基苯并噻唑及其合成方法，涉及碘标记前体的合成。2－(3’－三正丁基锡－4’－甲氨基苯基)－6－羟基苯并噻唑(6－OH－BTA－1－3’－SnBu

说明书

技术领域

一种三正丁基锡取代苯并噻唑衍生物及其合成方法，具体涉及2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑及其合成方法，涉及碘标记前体的合成。

背景技术

早老年性痴呆，亦称阿尔兹海默病(AD)，是一种以临床和病理为特征的进行性退行性神经系统疾病，随着人口老龄化，其患病率也明显增高。目前认为神经元细胞外以β-淀粉样蛋白(Aβ)为主要蛋白组分的老年斑(SP，也称淀粉样斑块)和神经元细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白(tau)构成的神经纤维缠结(NFT)是AD的两大组织病理特征。用PET等分子影像学的方法进行AD病的研究从九十年代初一直是关注的热点。

Aβ斑块显像剂，种类很多，大致可分为八类。1.放射性碘标记的Aβ多肽；2.放射性标记的单克隆抗体；3.刚果红类衍生物；4.柯胺G类衍生物；5.双苯乙烯基苯衍生物；6.硫磺素T和硫磺素S类衍生物；7.1，2-二苯乙烯类衍生物；8.吖啶橙类似物和其他。进一步研究证明，前三类显像剂，不易进脑。目前，研究的重点是在后面几类显像剂。2-苯基苯并噻唑是属于硫磺素T类衍生物，与Aβ斑块有很高的亲和性。

2004年，美国匹兹堡大学教授研制出的¹¹C标记的分子影像药物2-(4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(6-OH-BTA-1)，配合正电子发射断层成像技术(PET)，成功地检测到了早期AD病人的脑内Aβ，获得了第一例人体活体的Aβ分子影像图。

2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(6-OH-BTA-1-3’-SnBu₃)是2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(6-OH-BTA-1-3’-I)的标记前体。6-OH-BTA-1-3’-I是6-OH-BTA-1的3’位被碘取代的衍生物，其与Aβ也有很高的亲和性。6-OH-BTA-1是适合正电子发射断层成像技术(PET)的显像剂，而用碘标记的6-OH-BTA-1-3’-I是适合单光子计算机发射断层(SPECT)的显像剂。同样，6-OH-BTA-1-3’-I也可用¹¹C标记，适合做PET显像剂。

现有的相关合成路线见文献[1]Yanming Wang，et al，Development of aPET/SPECT Agent for Amyloid Imaging in Alzheimer’s Disease，Journal ofMolecular Neuroscience，Vol 24，Number 1，pp.55～62，2004。文献中的标记前体为2-(4’-甲氨基苯基)-6-甲磺酰酯基苯并噻唑，经氯胺T法标记放射性碘，再经NaOH水解脱去保护基得到放射性碘标记的6-OH-BTA-1-3’-I。用氯胺T法进行

标记，再经NaOH水解，使得反应时间延长，标记率降低。

(没有放射性的标准品)

标记前体

125I标记的6-OH-BTA-3′-I

发明内容

本发明的目的是提供一种2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(6-OH-BTA-1-3’-SnBu₃)的合成方法，对现有文献报道的合成路线进行改进，使之得到的三正丁基锡代前体更适合放射性碘标记，使用双氧水进行放射性碘标记时，有标记条件温和(室温放置)，反应时间短(反应10分钟)，标记率高(标记率大于82.3％，放化纯大于90％)等特点。

本发明的技术方案：

6-OH-BTA-1-3’-SnBu₃合成路线：

本发明提出化合物2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑其结构式如下：

由产物(5)合成产物(6)的工艺与文献[1]报道的相同，本发明对产物(4)和产物(5)的合成条件进行了改进。而且，本发明合成了产物(7)，以产物(7)作为放射性碘标记的前体，使标记反应简单易行。

2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的制备方法，是以2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑水解产物与对硝基苯甲酰氯进行缩合反应生成2-(4’-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑，2-(4’-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑经氯化亚锡还原反应生成2-(4’-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑，2-(4’-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑与碘甲烷进行N烷基化反应得到2-(4’-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑，2-(4’-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑与一氯化碘进行碘取代反应生成2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑，2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑的脱甲基化反应生成2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑，2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑与三丁基锡进行置换反应生成2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑；反应工艺为：

A、缩合反应：在三颈瓶中加入2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑5g，30mL 50％KOH和7mL乙二醇，氮气保护下搅拌，加热至145℃，反应6h，冷至室温，继续通氮气，冰水浴下，滴加浓盐酸，调pH值至中性，用乙醚萃取3次，合并乙醚萃取液用无水Na₂SO₄干燥，马上减压除去乙醚，得5-甲氧基-2-氨基苯硫醇粗品，投入反应，加到含有5g对硝基苯甲酰氯的100mL吡啶溶液中，混合，氮气保护，回流2h，倒入1000mL水中，用1mol/LNaOH溶液调pH值至中性，有大量黄色固体产生，过滤，固体用吡啶重结晶，得黄色晶体2-(4’-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑；

B、还原反应：将1.0g 2-(4’-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑加入到40mL乙醇中，加2mL浓盐酸，冰水浴，氮气保护，加入4.0g SnCl₂·H₂O，搅拌10min后，升温至95℃，回流反应3h，除去乙醇，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得黄绿色固体2-(4’-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑；

C、N烷基化反应：取1.0g 2-(4’-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑，2.0g K₂CO₃悬浮于30mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入0.67g(4.69mmol)CH₃I，于100℃反应6h，停止加热，倒入水中，有固体析出，过滤，过硅胶柱。洗脱剂为：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/3/1(体积比)，得亮黄色固体2-(4’-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑；

D、碘取代反应：氮气保护下，向含有0.5g 2-(4’-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑的30mL冰乙酸混合溶液中加入0.4g ICl(1.3当量)。于50℃搅拌反应10小时，然后减压除去冰乙酸，残余物溶于CH₂Cl₂中，并用饱和NaHCO₃中和，水层用CH₂Cl₂萃取3次，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，过硅胶柱，洗脱剂为：CH₂Cl₂，得到棕色固体2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑；

E、脱甲基反应：氮气保护下，向含有0.4g 2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑的50mL CH₂Cl₂溶液中，加入5mL的2mol/L的BBr₃的CH₂Cl₂溶液。于室温下搅拌18小时，用5mL水终止反应，然后用饱和NaHCO₃溶液中和，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，过硅胶柱，洗脱剂为：CH₂Cl₂/乙酸乙酯体积比5/1，得到棕色固体2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑；

F、置换反应：氮气保护下，加入0.24g(0.63mmol)2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑，3mL双三丁基锡，66mg四(三苯基磷)钯和20mL三乙胺，混合物在100mL密闭的圆底烧瓶中加热至80℃，反应24小时，溶剂减压蒸干，剩余物过硅胶柱，展开剂石油醚比乙酸乙酯为7∶5(体积比)，得黄色固体2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑211mg。

本发明的有益效果：文献合成产物(4)时，用2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑水解后与对甲氨基苯甲酸反应制得，但对甲氨基苯甲酸国内不易购得，所以本发明中我们改用国内容易购得的对硝基苯甲酰氯与2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑水解产物反应，经氯化亚锡还原，与碘甲烷反应得到产物(4)。2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑水解产物5-甲氧基-2-氨基苯硫醇在空气中很容易失效，需快速投入下一步反应。文献合成产物(5)时，反应混合物于室温反应18h，收率是27％，本发明将反应温度控制在50℃，反应10h，收率为60％，得到了很大的提高。说明升高反应温度有利于反应进行，但由于产物(4)的结构中含有两个苯环，都有可能发生碘取代反应，温度升得太高，碘取代反应的选择性就要降低。本发明最重要的有益效果为合成得到了产物(7)。我们使用产物(7)进行了¹³¹I标记，标记条件温和，操作简单，标记率大于82.3％，放化纯大于90％。

附图说明

图1产物(3)的质谱图

图2产物(4)的质谱图

图3产物(5)的质谱图

图4产物(6)的质谱图

图5产物(7)的质谱图

具体实施方式

实施例1：2-(4’-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(产物2)的合成：

在三颈瓶中加入2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑5g，50％KOH 30mL和7mL乙二醇，氮气保护下搅拌，加热至145℃，反应6h，冷至室温，继续通氮气，冰水浴下，滴加浓盐酸，调PH值至中性，用50mL乙醚萃取3次，合并乙醚用无水Na₂SO₄干燥，马上减压除去乙醚，得5-甲氧基-2-氨基苯硫醇粗品，投入反应，加到含有对硝基苯甲酰氯5g的100mL吡啶溶液中，混合，氮气保护，回流2h，倒入1000mL水中，用1mol/LNaOH溶液调PH值至中性。有大量黄色固体产生，过滤，固体用吡啶重结晶。得黄色晶体2-(4’-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑6g，产率78.02％，Mp 222-223℃。MS：287(M+1)，¹HNMR(CDCl₃)：δ8.35(d，2H)，8.21(d，2H)，8.01(d，1H)，7.40(s，1H)，7.15(d，1H)，3.93(s，3H)。

实施例2：2-(4’-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(产物3)的合成：

将2-(4’-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑1.0g，加入到40mL乙醇中，加2mL浓盐酸，冰水浴，氮气保护，加入SnCl₂.H₂O(4.0g)，搅拌10min后，升温至95℃，回流反应3h，除去乙醇，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得黄绿色固体2-(4’-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑0.8g，产率89.4％，Mp 195-198℃。MS：257(M+1)，¹HNMR：δ7.80(m，3H)，7.36-7.20(m，1H)，7.04(m，1H)，6.76(d，2H)，3.80-3.40(m，5H)。

实施例3：2-(4’-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(产物4)的合成：

取2-(4’-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(1.0g，3.91mmol)，K₂CO₃(2.0g)悬浮于30mLDMF中，加入CH₃I(0.67g，4.69mmol)，于100℃反应6h，停止加热，倒入300mL水中，有固体析出，过滤，过硅胶柱。洗脱剂为：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/3/1(体积比)，得亮黄色固体2-(4’-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑0.4g，产率为38％，Mp 166-168℃。MS：271(M+1)，¹HNMR：δ7.85(m，3H)，7.34-7.20(m，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.65(d，2H)，4.04(s，1H)，3.85(s，3H)，2.90(s，3H)。

实施例4：2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(产物5)的合成：

氮气保护下，向2-(4’-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(0.5g)的冰乙酸(30mL)溶液中加入ICl(0.4g，1.3当量)。于50℃搅拌反应10小时，然后减压除去冰乙酸。残余物溶于20mL CH₂Cl₂中，并用饱和NaHCO₃中和，水层用10mLCH₂Cl₂萃取3次，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，过硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷，得到棕色固体2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑0.44g，产率60％，Mp 168-170℃。MS：397(M+1)，¹HNMR：δ8.40(s，1H)，7.85(m，2H)，7.33(m，1H)，7.05(m，1H)，6.60(m，1H)，4.58(s，1H)，3.90(s，3H)，2.96(s，3H)。

实施例5：2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(产物6)的合成：

氮气保护下，向2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(0.4g)的CH₂Cl₂(50mL)溶液中，加入5mL的2mol/L的BBr₃的CH2Cl2溶液。于室温下搅拌18小时，用5mL水终止反应，然后用饱和NaHCO₃溶液中和，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，过硅胶柱，洗脱剂为：CH₂Cl₂/乙酸乙酯＝5/1(体积比)，得到棕色固体2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑0.35g，产率90.7％，Mp 215-217℃ MS：383(M+1)，¹HNMR：δ9.12(s，1H)，8.37(s，1H)，7.85(m，1H)，7.75(m，1H)，7.28(s，1H)，6.96(m，1H)，6.55(m，1H)，4.70(s，1H)，2.95(s，3H)。

实施例6：2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(产物7)的合成：

氮气保护下，加入(0.24g，0.63mmol)2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑，3mL双三丁基锡，66mg四(三苯基磷)钯和20mL三乙胺，混合物在100mL密闭的圆底烧瓶中加热至80℃，反应24小时，溶剂减压蒸干，剩余物硅胶过柱，展开剂石油醚比乙酸乙酯为7∶5(体积比)，得黄色固体2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑211mg，产率60％，MS：569(M+Na)¹HNMR：δ9.02(s，1H)，7.84(d，1H)，7.76(d，1H)，7.28(s，1H)，6.96(d，1H)，6.62(d，2H)，4.78(s，1H)，2.90(s，3H)，2.80-2.50(m，27m)。