用于容纳供粉末吸入器的药物制剂的包含预闭合的两部分胶囊

摘要

本发明涉及具有增加的药物安全性的用于盛装供粉末吸入器的药物制剂的胶囊和具有在粉末吸入器中使用的适应性改善的用于粉末吸入器的药物制剂的胶囊。所述胶囊由非水溶性的、疏水性的塑料制成，其基本上不会影响包含在其中的物质的药物性质，但是改善了与其加工、使用期和/或其地理位置方面相关的填充胶囊的可用性，且在制造到使用的各个阶段都有益处。

说明书

本发明涉及新的两部分胶囊，其用于盛装用于粉末吸入器的药物制剂， 其具有主闭合(main closure)和预闭合(pre-closure)。

现有技术

含有药物制剂的胶囊用于以各种方式治疗和诊断疾病。该胶囊可以口 服给药或是用于特定的医疗装置比如粉末吸入器。通常，胶囊由两部分构 成，胶囊体(体)及胶囊帽(帽)，它们以套叠式地相互嵌入。然而，多组分的 胶囊也是已知的。胶囊在大多数情形下由明胶特别是硬明胶组成。在某些 特定的应用中，所述胶囊有时也包含易于被人消化的水溶性塑料，以便例 如在口服给药时在胃肠道的特定隔室释放活性成份。

EP 1100474公开了塑料胶囊，其由胶囊体和胶囊帽组成，二者都包括 相同的非水溶性、疏水性塑料，并且其可以彼此连接，从而形成限定容积 的稳定的、封闭的腔。所述塑料特别地为聚乙烯。所述胶囊可具有牢固地 将胶囊帽连接至胶囊体的固定元件。所述胶囊为设计用于粉末吸入器。本 发明涉及这些胶囊的进一步的开发。因此，在此引用的参考明确地为EP 1100474的全部内容。

因此，也提出根据本发明的胶囊，其适宜用于各种使用作为活性成分 储库的胶囊来操作的粉末吸入器。作为这些粉末吸入器的实例，可以有如 下名称的吸入器，比如以下述商品名已知的：Spinhaler^、Rotahaler^、 Aerolizer^、Flowcaps^、Turbospin^、AIR DPI^、Orbital^、Directhaler^和/ 或在DE 3345722、EP0591136、DE4318455、WO91/02558、FR-A-2146 202、US-A-4069819、EP666085、EP869079、US3991761、W099/45987 中描述的。然而，特别地建议所述胶囊用于HandiHaler^牌的吸入器，如例 如在EP 1342483中公开的。

HandiHaler^牌的器具为其中应用Bernoulli原理的吸入器。Bernoulli吸 入器的通常特征为将要分配的活性成分盛装载圆柱形胶囊中，且将该胶囊 嵌入吸入器的胶囊室中。在大多数情况下，所述胶囊室也形成圆柱形，其 比胶囊略长和直径略大，因此，可以垂直地(＝轴向地)和水平地(＝径向地)摆 动胶囊，而剩余的基本上与室轴线平行排列。所述胶囊室具有一个在两端 之一区域中进气口和在另一端区域中的排气口。所述排气口(空气管)通向管 口。在本发明说明书的范围内，经由空气管从胶囊室伸向管口的方向定义 为纵轴，从而定义了轴向。向那边的垂直方向定义了垂直方向或径向。

为了分配活性胶囊成分，首先将胶囊通常在长面的壳体上打开分成两 处。通常，所述开口位于胶囊的两个长面端的邻近处。如果现在在胶囊室 中严生从进气口至排气口的气流，这导致沿着胶囊的纵轴产生双重功效： 首先，胶囊可通过主要沿着其纵轴的气流移动。其也可以在小的区域内摆 动。第二，沿着两个胶囊开口端的气流在胶囊的内部产生负压vis-à-vis， 从而可沿着气流运输在所述胶囊的粉末和将其雾化。

通常用于这些吸入器的所述胶囊由两个杯形的部分组成，其可以以套 叠式相互嵌入。用这种方式装配的胶囊的外部形状为具有半球状末端的闭 合圆柱。所述圆柱具有纵轴和横轴。所述纵轴为其与圆柱壳体的母线平行 排列的轴。所述纵轴比横轴长，因此，胶囊的纵截面具有椭圆形几何形状， 而横截面为圆形几何形状。

已经提到的和在本发明范围优选的HandiHaler^包括：a)杯状的通向帽 的下部开口，b)板，其盖住下半部的开口，且垂直于形成其的如上所述类型 的胶囊室，对着弹簧的可动扣，其存在于在胶囊室中，且具有两个用于打 开胶囊的碾磨针(ground needles)，c)具有嘴管的顶部，其-能通过粉末气雾剂 -与胶囊室相连，和d)帽。所述元件a)、b)、c)和d)通过常见的铰链元件互 相连接，从而它们可以彼此相对可折叠移动。

另外，本申请描述了一个胶囊储器，其可以形成作为在板b)上的孔， 且具有在边缘上的棱线。为了储存，将所述胶囊夹成该胶囊储器。

其它的Bernoulli吸入器为在DE 3345722和WO 91/02558公开的。

在制备和随后填充根据EP 1100474的胶囊期间，首先用机器制备所述 胶囊，暂时性闭合，接着运输至填充单元，在其中再次将其打开、填充并 最终闭合。胶囊帽通常松弛地安装在胶囊体上，以便临时性闭合。然而， 在下述过程期间，可发生胶囊帽脱离胶囊体或其打开，因此，在胶囊内有 被污染的可能性。然后，在用药物制剂填充胶囊前必须除去这些打开的或 污染的胶囊。

发明说明

本发明通过构建如上所述类型的胶囊解决了该问题，该胶囊除了最终 的闭合装置即主闭合外，还具有临时闭合装置即预闭合。

因此，本发明的一个目的是构建胶囊，其可以容易地制备，可容易地 暂时性闭合，但是容易又再次打开，且也可以最终闭合使得它们优选地仅 通过损害胶囊才能被再次打开。

本发明的另一个目的是构建这样的胶囊，其中尽可能少的结构元件必 须在用于临时性闭合和最终闭合的胶囊帽上或胶囊体上形成。

另一个目的是建立这样的胶囊，其中对于暂时性和/或最终闭合所述胶 囊，不需要超出在每个壳体中敞开的在同一区域上的两部分元件的简单组 装以外的在在胶囊体和胶囊帽之间的优选预取向。

发明详述

根据本发明的胶囊由两部分构成，一个胶囊体(体)和一个胶囊帽(帽)， 它们相互嵌入，从而形成定义容积的稳定的密封腔，其包含药物制剂。所 述胶囊的尺寸为其能用于配有该胶囊的现有粉末吸入器，如例如在DE 3345 722(Ingelheim M Inhaler)、EP 0591136(Ingelheim Inhaler)或在EP 1342483 (HandiHaler)的专利说明书中描述的。

所述帽和体的壳体描述了一个具有圆形横截面的空心圆柱，在每个壳 体中上面是开放的，而下面是闭合的。因此，闭合的胶囊为圆锥形的外部 和圆柱形的内部。闭合的下面可以为扁平的或凸状的或具有另外的取决于 工具的形状。闭合的胶囊的伸长率(从体的闭合端至帽的闭合端之间的距离 与闭合的胶囊的最大直径的比例)为大于1。

可以考虑为用于胶囊的塑性材料有：所有可通过注塑或吹塑和热成型 加工的药学可允许的塑料和/或其加工可产生胶囊帽或胶囊体而不需要脱模 剂的塑料，所述脱模剂可引起内容物粘在胶囊壁上。所述塑料也应当显示 出对药物化学物质，特别是对于可呼吸大小的颗粒没有明显的粘附。所述 物质的优选的Shore D硬度为10至85之间，优选55至75之间，特别优选 60至70之间。所述物质也应当为能使塑料胶囊承受沿着纵轴至多20 N的 力。而且，该胶囊壁应当显示出蒸汽穿透率小于1.3×10^-14kg/(m²s Pa)，优 选1.5×10^-16至2×10^-16kg/(m²s Pa)。熔化粘度MFR(熔体流动速率)优选地 为40至65g/10分钟，优选45-59g/10分钟，特别优选52g/10分钟。

在优选的方案中，所述塑料为聚乙烯，特别地为具有密度为900至1000 kg/m³，优选960至970kg/m³之间的聚乙烯(高密度聚乙烯)。聚碳酸酯、 聚酯、聚丙烯、聚乙二烯对苯二甲酸酯(polyethylene terephthalate)、聚氨基 甲酸乙酯(polyutethane)为适宜的。聚乙烯为优选的。也可以使用泡沫塑料， 例如那些已知的，如商品名Hydrocerol^的。这些物质为在加工(注塑)期间 通过加入或释放成泡剂来发泡的塑料。偶氮甲酰胺(azodicarbonamide， ADC)、4.4’-氧二(苯基磺酰基肼)(BSH)、5-苯基四唑(5-PT)、 p-tuluylsulfonylsemicarbazide(TSS)、p-tuluylsulfonylhydrazide(TSH)、各种柠 檬酸盐、柠檬酸、碳酸盐比如碳酸氢钠及其它本领域现有技术中已知的成 泡剂，例如作为成泡剂使用的。

在一个优选的方案中，帽和体在圆形横截面的一面上具有圆柱开口的 形状，而在另一面上具有凸状的、实质上为半球状闭合的形状，而且两者 都由具有密度为950至1000kg/m³的高密度聚乙烯组成。

所述胶囊的尺寸为与相应的吸入器相配。胶囊直径的实例为：

●胶囊体的长度：从大约22至大约9mm，优选：22.2±0.46mm；20.22 ±0.46mm；20.98±0.46mm；18.4±0.46mm；16.61±0.46mm；15.27±0.46 mm；13.59±0.46mm；13.1±0.1mm；12.19±0.46mm；9.3±0.46mm。

●胶囊帽的长度：从大约13至6mm，优选地为大约：12.95±0.46mm； 11.74±0.46mm；11.99±0.46mm；10.72±0.46mm；9.78±0.46mm；8.94±0.46 mm；8.54±0.1mm；8.08±0.46mm；7.21±0.46mm；6.2±0.46mm。

●胶囊体的外径：从大约10至大约4mm，优选地：9.55mm；8.18 mm；7.36mm；7.34mm；6.63mm；6.07mm；5.57±0.06mm；5.05mm； 4.68mm。

●胶囊帽的外径：从大约10至大约4mm，优选地：9.91mm；8.53mm； 7.66mm；7.64mm；6.91mm；6.35mm；5.83±0.06mm；5.32mm；4.91mm。

●闭合胶囊的全长：从大约27至大约11mm，优选：26.1±0.3mm； 23.3±0.3mm；24.2±0.3mm；21.7±0.3mm；19.4±0.3mm；18.0±0.3mm； 15.9±0.3mm；14.3±0.3mm；11.1±0.3mm。

●胶囊容积：从大约1.4至大约0.1ml，优选：1.37ml；0.95ml；0.78 ml；0.50ml；0.37ml；0.30ml；0.24ml；0.21ml；0.13ml。

●闭合胶囊的重量：从大约170mg至大约20mg，优选80至125mg 之间，优选的单一值：163mg；118mg；110mg；105mg，100mg，96mg； 76mg；61mg；48mg；38mg；28mg。

根据本发明，作为两个补充组分帽和体可以经由它们的开口面相互嵌 入，所述开口面具备预闭合(pre-closure)和主闭合(main closure)。

所述预闭合合由第一槽和第一升高部分组成，所述槽在开口区域中围 绕着呈环状胶囊体外壳体的外周，而所述升高部分也在环的开口区域中围 绕着胶囊帽内壳体的外周，其可选地为分段的。所述槽和升高部分彼此相 配，像凹凸槽。

下述有关大小的详细描述优选地参照3号胶囊。其特征在于：胶囊体 的长度：13.1±0.1mm，胶囊帽的长度8.54±0.1mm，胶囊的总长：15.9± 0.3mm，体的外径5.57±0.06mm，帽的外径：5.83±0.06mm。

所述槽优选地具有的深度为0.03至0.1mm，特别优选0.05至0.08mm， 更优选0.065mm。其宽度优选地为0.1至0.25mm，优选0.15至0.2mm， 特别地为0.18mm。

升高部分为0.04至0.08mm，优选0.06mm高。因此，对于预闭合而 言，其对为了完全地填充凹槽部分的高出部分不是必需的。所述升高部分 可以为分段的。所述升高部分为0.2至0.8mm，优选0.3至0.6mm宽。

另外，所述分段仅仅在凸出的环上形成，例如形成呈点状升高部分的 链，以及单个点状升高部分。分成三段的部分段可以是优选的，其用非凸 出的部分区域分隔。所述段优选地为4mm长。非凸出的部分区域优选地为 1.3mm长。然而，所述段的长度可以自然地自由选择，其中将所述段放置 在互补槽中的力是可以控制的。在此，长度指垂直于宽度的段的延伸。宽 度为与中间轴平行的延伸，其指从胶囊元件的开口(帽或体)至闭合端的点。 具有至少一个或两个较短长度的点状段的另一个方案显示在附图中。

所述终闭合(主闭合)也由由第一槽和第二升高部分组成，所述槽围绕呈 环状胶囊体外壳体的外周，如已经在预闭合中描述的，而所述升高部分围 绕在第一升高部分后面的内壳体的外周，可从开口看到，其也可以任选地 为分段的。所述槽和升高部分彼此匹配，像凹凸槽。在此，对于舌状部分， 完全地填充凹槽部分也不是必需的。

第二升高部分为0.08至0.13mm，优选0.10-0.11mm高。所述升高部 分为0.2至0.8mm，优选0.3至0.6mm宽。

重要的是形成第二升高部分，使其完全地填充所述槽，从而提供比第 一升高部分更多的摩擦表面。为此，第二升高部分更少地被分段，假设具 有相同的高度和宽度，其可以被第一个高或宽，或存在这些变型的组合。 然而，重要的是第二升高部分也可以完全地被在胶囊的另一个部分元件的 互补槽所占。第二升高部分优选地高于第一升高部分。预闭合优选地经设 计以使需要拉开所述两个胶囊元件(帽和体)来打开需要的力为0.1至3N之 间，优选至多2.5N。主闭合优选地可以通过拉开而没有破坏它来打开，用 于打开必需的至少消耗的力为高于用于打开预闭合的至多3N。

为了当第二升高部分固定在第一槽中时使第一升高部分不位于胶囊帽 的壳体上，在第一槽后面形成环形第二槽(从开口的方向可看到)，其尺寸与 第一槽的相当。然而，该第二槽优选地为0.02-0.09mm，特别优选0.05-0.06 mm深。其优选地为0.1至0.25mm，优选0.1至0.15mm，特别地为0.13mm 宽。

所述升高部分也可以在胶囊体的外壳体上形成，而所述槽可以在胶囊 帽的内壳体上形成。

在另一个方案中，体的外侧设计有一个围绕胶囊体的突起，该突起与 帽体间的连接轴相垂直。该突起的作用是当其出现在体外侧时可以作为胶 囊制动器以避免帽与体脱离。体开口端与突起之间的区域相当于帽可以推 进覆盖于体的区域。所述突起位于体上，以便帽可以从体上推得足够远， 闭合指可以相扣，如描述的。因此，所述突起位于环形第二槽或升高部分 的后面。面向体开口端的突起一侧形成体外壁上的一个垂直边缘使帽在闭 合时无法推进越过突起。面向体闭合端的突起一侧可以设计成近乎直角边 缘或是向体闭合端逐渐缩减。形成近乎直角边缘的优点在于胶囊可松驰地 放入胶囊固定器内，而渐渐缩小的突起则适用于需紧配合时。突起可以是 连续的或间断的。

在一个优选的方案中，所述突起连续地平对着体的闭合端，且其朝着 体开口端的面与胶囊体垂直。如此形成的边缘的高度为能够使当闭合时边 缘没有高出胶囊帽。从胶囊帽到胶囊体的转变段可以为平面，但优选地为 倾斜的，即帽的外径大于体或突起各自的最大外径。

帽和体的壁厚可以在整个区域中可改变。因此，在帽与体的圆弧区域 或是体的突起点所在位置其壁的厚度一般较比直线区域的胶囊壁厚度为 大。在一个方案中，帽和体的壁为0.1mm至0.5mm厚。

在一个可能的方案中，闭合胶囊的外侧会形成突起节，在另一个方案 中有三条或多条棱线，其与胶囊的纵轴平行。这些元件的优点为当胶囊使 用于前述的胶囊吸入器时，由胶囊固定器取出时不会使胶囊伤害或是破裂。 任选地，所述棱线也可以形成如圆周形、螺旋形升高部分。

对于胶囊而言，进一步外部设计的可能性可发现于现有技术中。

为了获得在帽和体之间较好的闭合，当胶囊为闭合的时，帽和体之间 的缝的融合可以为热封、胶封或bandrolled，从而蒸汽穿透率降低为至多十 分之一。另外，可以用连续保护膜包覆整个帽。热封塑料胶囊的方法公开 在EP 1414639中。这些方法包括利用激光、热气、烙铁等热封。

在进一步优选的方案中，可以用填充剂热封所述缝隙。药学可允许的 填充材料作为用于如此填充所述缝隙的填充剂是适宜的。

任选地，想要在胶囊的外壳体上刻字。这可通过利用墨喷式印刷等常 规刻字方式进行。作为用于此另一种方式，刻字也可以通过雕刻随后进行， 或者所述刻字可以参与到注模中如雕刻或浮雕。在后者情况下，为此提供 的刻字表面可以为平的或相反地凸出的。对它们而言，所述雕刻或浮雕类 型的特性可以呈槽或升高部分形成，例如在表面上20微米。所述刻字可以 任选地在顶部或下部或两者之上形成，刻字优选地仅在下部上形成。通过 构成不同的字母、数字或符号，胶囊可以提供有关成分或来源的信息。

从说明书中显而易见地是，根据本发明的胶囊适于盛装粉末形式的药 物制剂，且适于吸入剂。在一个特别使用的形式中，所述胶囊包含至少一 种下列的活性成分或任选地其组合：

镇痛药、抗变态反应药、抗胆碱能药、(抗毒蕈碱药)、抗组胺剂、抗感 染药、止咳药、β模拟物、支气管扩张药、EGFR抑制剂、LTD4拮抗剂、 PDE-IV抑制剂、类固醇等。

镇痛药的实例为：

可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼、吗啡；地尔硫卓。

抗变态反应药/抗组胺剂的实例为：

色甘酸盐、sodium eromoglycate、依匹斯汀、酮替芬、奈多罗米、美沙 吡林。

抗胆碱能药的实例为：

噻托铵盐、氧托铵盐、flutropium盐、异丙托铵盐、葡萄糖吡咯盐、 trospium盐。其中优选地为在每种情况下包含平衡离子(阴离子)的：氯化物、 溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、安乃近，硝酸盐、meleate、乙酸盐、 柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、珀酸盐、苯甲酸酯或对甲苯磺 酸盐。在每种情况下，异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、噻托溴铵一水 合物、曲司氯铵为优选的。所述化合物也可以任选地使用溶剂化物，例如 水合物。

抗感染药的实例为：

头孢菌素类、青霉素、链霉素、磺酰胺、四环素、喷他脒。

止咳药的实例为那可汀；氨溴素。

β模拟物的实例为：

班布特罗、比托特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、 海索那林、异丁特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、去氧肾上腺素、吡布特 罗、丙卡特罗、茶丙特罗、沙丁胺醇(呈游离碱或硫酸盐形式)、沙美特罗、 sulphonterol、特布他林、tolubuterol、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙 基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1- 苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苯甲基氨基)-4-羟基苯 基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4- 苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、 1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2- 丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧 基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8- 基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羟基 -8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯 -5-三氟甲基苯基)-2-叔-丁氨基)乙醇或1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯 基)-2-(叔丁氨基)乙醇。

EGFR抑制剂的实例为：

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7- 环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1- 氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹 唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨 基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代- 吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4- 氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨 基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2- 甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基- 喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧 基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N- 甲基氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟 苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基- 喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1- 氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨 基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环 丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N- 甲基氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯 基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基} 氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基 氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉、4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)- 四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙 基)-N-甲基氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4- 氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环 戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基) 氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃 -2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)- 喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧]-6-[(乙烯基-羰基) 氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁 烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苯甲基氧)-苯基]氨 基}-6-(5-{[(2-甲烷磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯 基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨 基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-({4-[N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢 呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧 代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯 4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋 喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代- 吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯 基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧]-7-甲氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧)-7-甲氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲烷磺酰基氨基-环己烷-1-基氧)-7- 甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧)-7-甲氧基-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧}-7-甲氧基-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧}-7-甲 氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉， 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧]-7-甲氧基- 喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧)-7-乙氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4- 氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4- 氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧}-7-甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己 烷-1-基氧}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式4-[(吗啉-4- 基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-(四氢吡喃-4-基氧)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯 基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧)-7-(2-甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3- 氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧}-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基氨基}- 环己烷-1-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式 -4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基氨基}-环己烷-1-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基氨基}-环 己烷-1-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙烷磺酰 基氨基-环己烷-1-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲烷 磺酰基-哌啶-4-基氧)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺 酰基-哌啶-4-基氧)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，4-[(3- 氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧]-7-甲氧基-喹唑 啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3- 氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基氨基}-环己烷-1- 基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌 嗪-1-基)羰基]-N-甲基氨基}-环己烷-1-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟 苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧}-7-甲氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧}-7- 甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基 氧}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶 -4-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基 氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基 氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-7(2- 甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧羰基-哌啶 -4-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环 己烷-1-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲 氧基-乙酰基)-N-甲基氨基]-环己烷-1-基氧}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基- 苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨 基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯 基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4- 氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧}-7-甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4- 基氧}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂 -双环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基) 氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧}-7-甲氧基-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧}-7-甲氧基- 喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4- 基氧}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲烷磺酰基 -N-甲基氨基)-环己烷-1-基氧]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-环己烷-1-基氧]-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧)-7-甲氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲烷磺酰基-N-甲基氨基)-环己烷 -1-基氧]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基- 环己烷-1-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式 -4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基氨基}-环己烷-1-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧 基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲 烷磺酰基-哌啶-4-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基 -哌啶-4-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉，西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF和Mab ICR-62，任选地以其消旋体、对映体或非对映体的形式，任选地以其药理 学相容的酸加成盐、其溶剂化物和/或水合物的形式。

LTD4拮抗剂的实例为：

孟鲁司特、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基 -2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烯-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b] 吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)-甲 基)-环丙烷-乙酸、普仑司特、扎鲁司特、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并 呋喃基]氧甲基]苯基]乙酸、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707和L-733321，任选地以其消旋体、对 映体或非对映体的形式，任选地以其药理学相容的酸加成盐以及任选地其 盐及衍生物、其溶剂化物和/或水合物的形式。

PDE-IV抑制剂的实例为：

恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、ariflo(西洛司特)、CP-325,366、BY343、 D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶 -4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、NCS-613、普马芬群、 (-)p-[(4aR^*，10bS^*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6] 二氮杂萘-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苯甲基)-4-[(3-环戊 氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N-2- 氰基-S-甲基-异硫脲]苯甲基)-2-吡咯烷酮、顺式[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲 氧基苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲 氧基苯基)环己烷-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基) 环己烷-1-醇]、(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基亚基] 乙酸酯、(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基亚基]乙酸酯、 CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、阿罗茶碱、 atizoram、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、 Z-15370、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三 唑并[4，3-a]吡啶和9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并 [3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，任选地以其消旋体、对映体或非对映体的 形式，任选地以其药理学相容的酸加成盐、其溶剂化物和/或水合物的形式。

类固醇的实例为：

泼尼松龙、泼尼松、butixocortpropionate、RPR-106541、氟尼缩松、倍 氯米松、倍氯米松-17，21-二丙酸盐、戊酸倍他米松、他米松21-金刚酸酯、 曲安西龙、布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、莫米松、莫 米松糠酸酯、ciclometasone、环索奈德、地夫可特、罗氟奈德、ST-126、地 塞米松、地塞米松-21-异烟碱、dexa-methasonisonicotinate、6α，9α-二氟-17 α-[(2-呋喃基羰基)氧代]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾烷-1，4-二烯-17 β-单硫代羧酸(S)-氟甲基酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代 -17-α-丙酰氧基-雄甾烷-1，4-二烯-17β-单硫代羧酸(S)-(2-氧代四氢呋喃-3S- 基)酯，任选地以其消旋体、对映体或非对映体形式和任选地以其盐和衍生 物、其溶剂化物和/或水合物形式。

抗胆碱能药，特别是噻托铵为特别优选的。后者特别优选地作为噻托 溴铵一水合物存在。因此，本发明一方面涉及根据本发明包含噻托溴铵一 水合物的发疱药。

指定的活性成分可以以其它的药理学相容的盐、加成物、溶剂化物等 形式使用。

本发明优选地用于包含指定活性成分或其组合，但不限于指定活性成 分的容器。

为了进一步保护以免于受潮，可以热封填充有医学物质制剂的容器胶 囊以储存在泡罩、盒等中，或者保存在瓶子及其它容器中。优选地具有一 个铝层的铝箔或复合薄膜的泡罩和盒是特别适宜的。

附图说明

附图显示了根据本发明的胶囊的优选方案，但其仅仅是说明性的，而 没有限制本发明的范围。

图1以侧截面显示了一个胶囊体的优选方案。

图2以侧截面显示了一个具有分段预闭合的胶囊帽的优选方案。

图3以侧截面显示了一个具有分段预闭合的胶囊帽的优选方案。

图4以侧截面显示了一个具有非分段预闭合的胶囊帽的优选方案。

图5显示了HandiHaler^。

在图1中，根据本发明的胶囊体1的方案是以截面显示。胶囊体1具 有凸状下部2和开口3。围绕外周的第一环形槽5形成在开口3的附近，在 其后形成具有同样尺寸的槽6。其后为突起4，当闭合胶囊帽7时所述突起 位于胶囊帽的开口上。可选地，可向其上加上字母代码和/或数字代码的区 域15可以在所述胶囊下部的壳体上形成。

在图2中表示了一个胶囊帽7的方案。所述帽具有凸状下部8和开口9。 在开口9的附近，形成围绕外周但分段的第一环形升高部分11，在其后形 成与上述尺寸不同的、环形、围绕外周但未分段的升高部分10，即主闭合。 预闭合形成呈完整的环，其包括三个凸出的长方形段11和三个其之间的段 12，其与帽的壳体形成平面。凸出段的长度，即垂直于帽轴即从闭合的下 部到开口的轴延伸的长度，为大于间断式区域的长度。

图3显示了一个可比较的方案，其中仅仅形成两个点状升高部分形式 的段。

最后，在图4中表示了一个方案，其中预闭合也表示为连续升高部分 14。后者与升高部分10的尺寸不同。

表示的胶囊帽和胶囊体相互之间不成比例。实际上，所述两个元件互 相匹配，如同互补元件。

图5显示了HandiHaler^其包括：a)一个向帽打开的杯状下部16，b) 一个板17，其盖住下部的开口，且形成垂直于所述一个胶囊室18，一个向 弹簧19可动的扣20，弹簧19设置于胶囊室18中，扣具有两个用于打开胶 囊的底针21，c)一个具有嘴管23和一个具有筛24的进气管的上部22，来 自从胶囊室的粉末气雾剂可经由所述筛24吸入，和d)一个帽25。因此，元 件a)、b)、c)和d)可通过常见的铰链元件26互相连接在一起，以便使它们 可向彼此相对可折叠移动。该器具可以任选地具有检查窗28。