一种新型盐酸曲马多缓释片剂及其制备方法

摘要

本发明提供了一种新型盐酸曲马多缓释片剂及其制备方法。本发明的缓释片剂，由盐酸曲马多缓释片芯与薄膜包衣构成，片芯中含有占片芯总重量80％～90％的盐酸曲马多缓释微囊；缓释微囊是由1∶1.2～1.5的盐酸曲马多与缓释材料组成。本发明的缓释微囊表面还包裹有10％的单硬酸甘油酯。本发明提供的缓释片剂，能更好的保持稳态有效血药浓度，提高了生物利用度，减少了副作用，口感好，每日服用一次即可。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂的制备方法，特别涉及一种以曲马多或其盐为活性成分的新型缓释片剂的制备方法，属医药技术领域。

背景技术

曲马多(tramadol)为一种中枢作用镇痛药，具有双重镇痛机制，即通过激动阿片类μ受体和抑制中枢单氨能物质(5-羟色胺和去甲肾上腺素)的再摄取而发挥镇痛作用，具有镇痛作用强、药物依赖性低、滥用潜力小、无许多阿片样激动剂典型副作用等特点。

曲马多相对半衰期短，故而需要多次给药，但是为了维持有效量的血药浓度，达到治疗效果，给药初期的初始过量可能引起较多的副作用，而剂量不足又无助于减轻患者痛苦，达到治疗效果。目前市售盐酸曲马多缓释片是一种有利于保持平稳血药浓度，保持有效镇痛效果的缓释口服剂型，可减少服用中的副作用，减少服药次数，提高患者的依从性，其制备工艺为：先将辅料和主药混合，加黏合剂，制成软材，制粒，干燥，压片得成品。该工艺的缺点是工艺复杂，对设备要求高，由于存在粉碎、制粒、干燥等过程，还会带来一定的污染。

公开号为CN1642532A的专利申请记载了一种以黄原胶为控释材料的曲马多缓释片剂，该申请也是将主药与黄原胶等辅料经过简单的混合，压片而得。公开号为CN1820738A专利申请提供了一种盐酸曲马多缓释滴丸及其制备方法，但由于制备过程中需要80℃～90℃的高温，容易破坏药用成分的活性。上述曲马多缓释剂型虽然能从一定程度上控制、延迟曲马多的释放，但从由于间隔较长时间给药而引起曲马多稳态有效血药浓度产生起伏的角度来说仍不能达到治疗需求，因此需要一种更长时间释放曲马多且能在较长间隔时间给药后曲马多稳态有效血药浓度近乎不变化的缓释剂型。

发明内容

本发明解决了目前现有技术中存在的问题，提供了一种长时间释放盐酸曲马多且能在较长间隔时间给药后曲马多稳态有效血药浓度近乎不变化的缓释片剂。本发明还提供了上述盐酸曲马多缓释片剂的制备方法。

本发明提供的盐酸曲马多缓释片剂，由盐酸曲马多缓释片芯与薄膜包衣构成，片芯中含有占片芯总重量80％～90％的盐酸曲马多缓释微囊。

所述盐酸曲马多缓释微囊是由盐酸曲马多与缓释材料组成，盐酸曲马多与缓释材料的重量比优选为1∶1.2～1.5。

所述的缓释材料优选为壳聚糖、黄原胶中的一种或其混合物。

本发明提供的另一优选方案是所述的盐酸曲马多缓释微囊表面还包裹有单硬酸甘油酯，为实现本发明盐酸曲马多缓释片剂的释放参数特征、节约物料，其所用重量优选为占微囊总重量的10％。

本发明的片芯中含有10％～20％的药用辅料，该药用辅料为10％～20％的稀释剂、黏合剂、润滑剂；其中稀释剂优选乳糖、黏合剂优选聚乙烯吡咯烷酮、润滑剂优选硬脂酸镁。乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分散于片芯中，三者的重量比依次为10∶3∶1。

本发明的盐酸曲马多缓释片剂为薄膜包衣片剂，其薄膜包衣最好由羟丙基甲基纤维素、滑石粉、硬脂酸镁组成，优选三者之间的重量配比依次为6∶4∶1。本发明的包衣片剂掩盖了曲马多的苦味，比未包衣的片芯更容易吞服，而且改善了制剂的稳定性。

本发明提供的盐酸曲马多缓释片剂，每日服用一次即可。每单位剂型中优选含有90mg到150mg盐酸曲马多。

本发明同时提供了新型盐酸曲马多缓释片剂的制备方法，包括以下步骤：

a、片芯的制备：取处方量的缓释材料，加入蒸馏水，置热水浴中，搅拌，溶解后取出，与盐酸曲马多乳化，加入单硬酸甘油酯混合均匀，调PH值至5.0～6.0，加蒸馏水继续搅拌，然后冷却，加入甲醛溶液搅拌，调PH值至8.0～9.0，使微囊固化，倾去上清液，真空干燥，得微囊颗粒，将所得微囊颗粒与乳糖混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制成软材，过筛制粒，干燥，整粒，再加入硬脂酸镁，混匀，压制得片芯。

本发明提供的制备方法优选方案包括以下步骤：

a、片芯的制备：取处方量的缓释材料，加入蒸馏水，置70℃～80℃热水浴中搅拌，溶解后取出，与盐酸曲马多快速乳化，在不断搅拌下加入单硬酸甘油酯混合均匀，用10％盐酸溶液调PH值至5.0～6.0，加蒸馏水继续搅拌，然后置于冷水浴中冷却，加入36％甲醛溶液搅拌10min～15min，用10％氢氧化钠溶液调PH值至8.0～9.0，使微囊固化1h左右，倾去上清液，于30℃真空干燥，得微囊颗粒，将所得微囊颗粒与乳糖混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制成软材，20目过筛制粒，60±5℃下干燥，整粒，再加入硬脂酸镁，混匀，压制得片芯；

b、薄膜包衣：称取羟丙基甲基纤维素，滑石粉、硬脂酸镁，加入乙醇，溶解过滤，得薄膜包衣液，将曲马多缓释片芯置包衣锅内，预热至50℃，连续喷雾曲马多薄膜包衣液，得曲马多缓释片。

本发明所提供的盐酸曲马多缓释片剂，盐酸曲马多被包裹于用缓释材料一壳聚糖或黄原胶制成的微囊中，且该微囊表面包有单硬酸甘油酯。由于本发明所涉及的微囊是以壳聚糖或黄原素为缓释载体，以单硬酸甘油酯为外部阻滞剂，因此，具有阻滞和缓释双重作用，允许在时间函数上严格控制曲马多的释放，并且释放模式中释放曲马多没有任何峰或谷，释药时间长且充分，释放具有很高的重现性。业已发现，缓释材料的用量将影响释放曲线，增加缓释材料的量将延缓曲马多释放，本发明人发现，将盐酸曲马多与缓释材料的用量比控制在1∶1.2～1.5，此种情况下盐酸曲马多的释放将在指定的26小时后完成。

对本发明所述盐酸曲马多缓释片剂血药浓度进行了测定，测定方法：色谱柱Lichrosorb C₁₈(150mm×4.6mm，5μm)。在1.0ml血样中加入内标非那西丁后，以7.0ml乙醚一次提取，进行色谱分析。流动相为醋酸钠缓冲液(50mmol/l，PH3.5)∶乙腈＝75∶25(V/V)，流速1.0ml/min，检测波长271nm。结果：线性方程为Y＝0.9215c-0.146(r＝0.9990，n＝7)，线性浓度为0.2～0.3μg/ml，最低检测浓度为0.1μg/ml血浆(信噪比＝2)，平均方法回收率为1102.35％，日内、日间RSD均＜5％。测得盐酸曲马多稳态有效血药浓度范围为0.305μg/ml～0.737μg/ml。进而测定并纪录一次给药和二次给药不同时间段的盐酸曲马多血药浓度，结果每24小时给患者服用本发明所述盐酸曲马多缓释片剂，患者体内始终保持曲马多治疗量的血药浓度，因而本发明的每日单剂量给药却达到了多剂量给药的效果，维持了曲马多稳态有效血药浓度，使药效得到了充分发挥，提高了生物利用度。

本发明的技术方案与现有技术相比，具有如下有益效果：(1)克服了现有技术中因曲马多相对半衰期短，需多次给药，为了维持有效量的血药浓度达到治疗效果，给药初期的初始过量引起较多的副作用；而剂量不足又无助于减轻患者痛苦，无法达到治疗效果的的问题；(2)更好的保持了患者体内稳态有效血药浓度；(3)药效得到了更充分的发挥，提高了生物利用度；(4)每日单剂量给药却达到了多剂量给药的效果，减少了服用中的副作用；(5)减少了服药次数，提高了患者的依从性；(6)口感好，患者更容易吞服；(7)改善了制剂的稳定性。

附图说明

图1是一次给药和二次给药不同时间段的盐酸曲马多血药浓度。

具体实施方式

实施例1

1000片，规格为90mg。

处方：

片芯                     薄膜包衣

盐酸曲马多      90g      羟丙基甲基纤维素  3g

壳聚糖          135g     滑石粉            2g

乳糖            17.9g    硬脂酸            0.5g

聚乙烯吡咯烷酮  5.36g    乙醇              100ml

硬脂酸镁        1.78g

单硬酸甘油酯    22.5g

乙醇            适量

制备方法：

a、片芯的制备：取处方量的缓释材料，加入蒸馏水，置70℃～80℃热水浴中搅拌，溶解后取出，与盐酸曲马多快速乳化，在不断搅拌下加入单硬酸甘油酯至混合均匀，用10％盐酸溶液调PH值至5.0～6.0，加蒸馏水继续搅拌，然后置于冷水浴中冷却，加  36％甲醛溶液搅拌10min～15min，用10％氢氧化钠溶液调PH值至8.0～9.0，使微囊固化1h左右，倾去上清液，于30℃真空干燥，得微囊颗粒，将所得微囊颗粒与乳糖混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制成软材，20目过筛制粒60±5℃，干燥，整粒，再加入硬脂酸镁，混匀，压制得片芯；

b、薄膜包衣：称取羟丙基甲基纤维素，滑石粉、硬脂酸镁，加入乙醇，溶解过滤，得薄膜包衣液，将曲马多缓释片芯置包衣锅内，预热至50℃，连续喷雾曲马多薄膜包衣液，得曲马多缓释片。

实施例2    

1000片，规格为100mg。

处方：

片芯                       薄膜包衣

盐酸曲马多      100g       羟丙基甲基纤维素    4.5g

黄原胶          140g       滑石粉              3g

乳糖            30.25g     硬脂酸              0.75g

聚乙烯吡咯烷酮  9.08g      乙醇                150ml

硬脂酸镁        3.03g

单硬酸甘油酯    24g

乙醇            适量

制备方法同实施例1。

实施例3

1000片，规格为110mg。

处方：

片芯                     薄膜包衣

盐酸曲马多    110g       羟丙基甲基纤维素     6g

壳聚糖        143g       滑石粉               4g

乳糖          45.2g      硬脂酸               1g

聚乙烯吡咯烷酮  13.56g    乙醇    200ml

硬脂酸镁        4.52g

单硬酸甘油酯    25.3g

乙醇            适量

制备方法同实施例1。

实施例4

1000片，规格为120mg。

处方：

片芯                    薄膜包衣

盐酸曲马多      120g    羟丙基甲基纤维素     7.5g

黄原胶          143g    滑石粉               5g

乳糖            20.9g   硬脂酸               1.25g

聚乙烯吡咯烷酮  6.28g   乙醇                 250ml

硬脂酸镁        2.09g

单硬酸甘油酯    26.3g

乙醇            适量

制备方法同实施例1。

实施例5

1000片，规格为130mg。

处方：

片芯                     薄膜包衣

盐酸曲马多      130g     羟丙基甲基纤维素    9g

壳聚糖          156g     滑石粉              6g

乳糖            51.2g    硬脂酸              1.5g

聚乙烯吡咯烷酮  15.32g   乙醇                300ml

硬脂酸镁        5.12g

单硬酸甘油酯    28.6g

乙醇            适量

制备方法同实施例1。

实施例6

1000片用量，规格为140mg。

处方：

片芯                    薄膜包衣

盐酸曲马多      140g    羟丙基甲基纤维素      10.5g

黄原胶          182g    滑石粉                7g

乳糖            40.6g   硬脂酸                1.75g

聚乙烯吡咯烷酮  12.18g  乙醇                  350ml

硬脂酸镁        4.06g

单硬酸甘油酯    32.2g

乙醇            适量

制备方法同实施例1。

实施例7

1000片，规格为150mg。

处方：

片芯                    薄膜包衣

盐酸曲马多      150g    羟丙基甲基纤维素    12g

壳聚糖、黄原胶

任意比例混合物  180g    滑石粉              8g

乳糖            58.9g   硬脂酸              2g

聚乙烯吡咯烷酮  17.6g   乙醇                400ml

硬脂酸镁        5.89g

单硬酸甘油酯    32.2g

乙醇            适量

制备方法：

a、片芯的制备：取处方量的缓释材料，加入蒸馏水，置70℃～80℃热水浴中搅拌，溶解后取出，与盐酸曲马多快速乳化，在不断搅拌下加入单硬酸甘油酯至混合均匀，用10％盐酸溶液调PH值至5.0～6.0，加蒸馏水继续搅拌，然后置于冷水浴中冷却，加入36％甲醛溶液搅拌10min～15min，用10％氢氧化钠溶液调PH值至8.0～9.0，使微囊固化1h左右，倾去上清液，于30℃真空干燥，得微囊颗粒，将所得微囊颗粒与乳糖混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制成软材，20目过筛制粒60±5℃，干燥，整粒，再加入硬脂酸镁，混匀，压制得片芯；

b、薄膜包衣：称取羟丙基甲基纤维素，滑石粉、硬脂酸镁，加入乙醇，溶解过滤，得薄膜包衣液，将曲马多缓释片芯置包衣锅内，预热至50℃，连续喷雾曲马多薄膜包衣液，得曲马多缓释片。

本发明盐酸曲马多缓释片剂的体外溶出度考察：

根据《中国药典2005版》二部附录XC溶出度测定法第二法测得。溶出试验是在37℃下以片剂在900ml 0.05M的PH值为6.8的磷酸缓冲液中进行，使用用于检测活性化合物的带有折光率检测器的高效液相色谱进行检测。使用光学纤维溶解体系，用波长范围在283nm到289nm范围的二阶导数校正法对释放速率进行原位测量，溶出度参数如下(下面提及的百分数是重量百分比)：

1小时后约30％的曲马多释放，

2小时后约40％的曲马多释放，

4小时后约55％的曲马多释放，

8小时后约68％的曲马多释放，

12小时后约75％的曲马多释放，

18小时后约87％的曲马多释放，

24小时后约93％的曲马多释放，

26小时后约100％的曲马多释放。