法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2013-08-21
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):A61K9/70 授权公告日:20101208 终止日期:20120628 申请日:20070628
专利权的终止
2010-12-08
授权
授权
2008-02-06
实质审查的生效
实质审查的生效
2007-12-12
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种口服膜剂组合物及其制备方法，具体是涉及一种可掩盖活性药物的不良气味的口服膜剂组合物及其制备方法。
背景技术
口服给药是最常用的给药方式，制剂种类也很多，但对于不同的服用者来说存在着各种问题。常规口服固体制剂，如包衣片剂、胶囊，可掩盖药物不良气味，但小孩、老人以及一些吞咽困难的患者不易服用。其他制剂，如：分散片、口腔崩解片、咀嚼片、颗粒、口服液体制剂、散剂、干混悬剂等，虽然易于服用，并对于不良味道较轻的药品，通过加入矫味剂，也可改善味道；但对于不良味道较重的药物，即使加入大量矫味剂，也不能改善口服时的不良感觉。
膜剂的优点是工艺简单，没有粉末飞扬，成型材料用量少，含量准确，稳定性好，配伍变化少，分析干扰少，吸收起效快，但目前现有技术中，口服膜制剂一般单独选择水溶性的膜材或水不溶性的膜材制备。水溶性膜材在口腔内可溶化，易于吞咽，但对于不良口感较严重的化合物，即使加入大量矫味剂，也不能改善口服时的不良感觉。如选用水不溶性的膜材制备膜剂，因制备的膜剂在口腔内不溶，可避免有不良口感化合物的溶出，但整块膜剂的吞咽很困难，对于儿童和吞咽困难的患者，困难尤为严重。
因此，迄今为止仍需要进一步对口服膜剂进行组方及制备方法的研究，以生产出口感好，易于吞咽的口服膜剂，满足患者的需要。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种可掩盖活性药物不良气味的口服膜剂组合物。本发明的另一个目的是提供一种制备上述口服膜剂的方法，使制备的膜剂口感好、易于吞咽，解决现有技术中存在的问题。
本发明的一个方面是提供一种可掩盖活性药物不良气味的口服膜剂，其中活性药物与药用水不溶性的高分子材料和/或固态的有机酯、固态的有机醇、固态的有机酸的比例为1∶1-10，药用水不溶性的高分子材料和/或固态的有机酯、固态的有机醇、固态的有机酸与药用水溶性高分子材料的比例为1∶0.5-50。
本发明的口服膜剂还可以含有矫味剂，药物包埋在可药用的水不溶性材料内，而矫味剂混合在可药用的水溶性材料中。口服后，水溶性材料在口腔溶解，释放矫味剂，同时使膜剂软化，破裂成小块；难溶的药物化合物包埋在水不溶性材料中，对口感影响小；用水冲服后，膜制剂在体内将化合物释放。整体感觉是口感好，易于吞咽。
可用于本发明的药物包括以下各类药物：抗生素、抗病毒药、止痛药、麻醉药、抗组胺药、抗关节炎药、抗哮喘药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗腹泻药、抗炎药、抗恶心药、抗肿瘤药、抗帕金森氏症药、退热药、抗精神病药、H2拮抗剂、心血管药、抗高血压药、血管扩张药、ACE抑制剂。
一般来说，以上所述的各类药物都有苦味或有不愉快味道。特定的这类药物包括消旋卡多曲、罗红霉素、阿莫西林、阿齐霉素、头孢克洛、扑热息痛、布洛芬、尼美舒利、愈创甘油醚、咖啡因、伏格列波糖、米格列奈、恩替卡韦、盐酸托烷司琼、氯雷他定、地氯他定、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、扎来普隆、西地那非、佐米曲普坦、美洛昔康、灯盏花素、盐酸美金刚、非那雄胺、兰索拉唑、他莫昔芬、伏立康唑、缬沙坦、辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、硝苯地平、氨氯地平、丹参酮、银杏内酯、银杏黄酮、益心酮。尤其口服有效剂量低于20mg/次的药物，更适宜采用本发明制备成口服膜剂，例如：消旋卡多曲、咖啡因、伏格列波糖、米格列奈、恩替卡韦、盐酸托烷司琼、氯雷他定、地氯他定、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、扎来普隆、西地那非、佐米曲普坦、美洛昔康、灯盏花素、盐酸美金刚、匹伐他汀、阿托伐他汀、硝苯地平、氨氯地平、丹参酮、银杏内酯、银杏黄酮。
本发明所用的水不溶性材料包括可药用的水不溶性高分子材料和可药用的水不溶性的固态有机酯、固态有机醇、固态有机酸。前者包括聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素；后者包括胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蓖麻油蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸、十八醇、鲸蜡醇。本发明的口服膜剂中含有选自上述水不溶性材料中的至少一种。
本发明所用的可药用水溶性高分子材料选自纤维素衍生物、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸及其盐、淀粉、糊精、玉米朊、卡波姆、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、淀粉衍生物中的至少一种。
本发明的另一个方面提供了制备上述口服膜剂的方法，它包括以下工艺步骤：
(1)用溶剂1将辅料1在0℃-100℃溶解，或将辅料1在50℃-100℃融熔后，再将药物加入上述液体中，使其溶解或分散均匀，得A液，其中所说的辅料1包括不溶于溶剂2的可药用水不溶性的高分子材料、固态的有机酯、固态的有机醇、固态的有机酸中的至少一种；
(2)用溶剂2将辅料2在0℃-100℃溶解，得B液，其中辅料2包括至少一种可药用水溶性高分子材料，还可以包括或不包括矫味剂；
(3)在0℃-100℃的温度下，将A液加入B液中，再加入增塑剂，用搅拌器搅拌或乳匀机乳匀5分钟至2小时，使两种溶液相互分散混匀，得到分散均匀的液体；
(4)采用溶剂法、挤出法或流延成膜法将上述液体制成口服膜制剂。
以上所述的方法中，按重量百分比计，其中所述的A液中，溶剂1占A液总量的0-98.9％，辅料1占A液总量的1-99.5％，药物成份占A液总量的0.1-40％，辅料1中的水不溶性材料占辅料1总量的50-100％；B液中，溶剂2占B液总量的40-99％，辅料2占B液总量的1-60％，辅料2中的水溶性高分子材料占辅料2总量的50-100％；A液与B液的比例按重量份计为：1∶0.1-100。
如以上所述，本发明的特征是口服膜剂中同时含有水溶性和水不溶性的两种材料，矫味剂包埋在水溶性高分子材料成膜剂中，而有不良气味的药物则包埋在水不溶性材料中，利用水不溶性材料与水溶性溶液不相溶的性质，使有不良气味的化合物不会在口腔中释放，从而达到本发明的目的。因此，本发明的方法中，在配制A液时，根据药物在溶剂中的溶解和分散性能，辅料1中除包括至少一种水不溶性材料之外，还可以含有表面活性剂，如吐温80。辅料2除包括水溶性高分子材料成膜剂之外，还可含有矫味剂如香料、甜味剂等，以进一步改善膜剂服用时的口感。
上述方法中所说的溶剂1选自醇类、酯类、醚类、酸类、酮类、烷类、低分子量聚乙二醇中的一种或几种的混合物，优选乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇中的一种或几种的混合物；溶剂2选自水、醇类、酸类、低分子量聚乙二醇中的一种或几种的混合物，优选水。
本发明方法的A液与B液混合步骤中，A液与B液的比例要在合适的范围，并可加入增塑剂，使两种液体充分混匀，不分层，有利于成膜。常用的增塑剂有丙三醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯中的至少一种，其用量为A液和B液总重量的0.01％-10％。
本发明采用的溶剂法、挤出法或流延成膜法是本技术领域中使用的常规制膜方法。
按本发明所提供的口服膜剂组合物的配方及制备方法制备的膜剂在水中2分钟内崩解，膜剂中的药物在水中1分钟内溶出度小于10％，5分钟内溶出度小于50％。更优选膜剂可在水中1分钟内崩解，膜剂中药物在水中1分钟内溶出度小于2％，5分钟内溶出度小于10％。
本发明所提供的口服膜剂组合物的配方及制备方法与现有技术相比具有下述优点：1、制得的口服膜制剂在服用时口感好、易于吞咽，适用于儿童、老人和吞咽困难的患者。2、制备方法简单，在制备过程中，采用成膜技术将包含药物的混合液直接制成口服膜制剂，避免了常规方法需将包埋微粒固化、析出、洗涤、干燥后再制备成相应剂型的过程。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不受这些实施例的任何限制。通过比较对比实验例和本发明实施例所得的口服膜剂在口感、崩解时限、水中溶出度、人工胃液中的溶出度等方面的差异，从而验证本发明的优异性。
对比实验例1 用羟丙甲基纤维素制备消旋卡多曲口服膜剂
配方：
羟丙甲基纤维素 250g
阿斯巴甜 15g
巧克力香精 2g
薄荷脑 9g
纯化水 1000ml
消旋卡多曲 50g
乙醇 500ml
增塑剂：
丙三醇 15ml
制备方法：
采用水溶性成膜剂羟丙甲基纤维素制备消旋卡多曲口服膜制剂。将羟丙基甲基纤维素(HPMC)加入纯化水中溶胀，常温下用搅拌器搅拌溶解，再将阿斯巴甜、巧克力香精和水溶性薄荷脑依次加入，搅拌溶解；另将消旋卡多曲溶解于乙醇后，常温下将此消旋卡多曲乙醇溶液加入HPMC水溶液中，再加入增塑剂丙三醇，搅拌40分钟，静置脱气后，采用流延成膜法，在聚酯剥离膜上延展干燥，得到厚度为100微米的膜，按剂量分割，包装即得。
对比实验例2 用聚丙烯酸树脂制备消旋卡多曲口服膜剂
配方：
聚丙烯酸树脂 250g
消旋卡多曲 50g
阿斯巴甜 15g
柠檬香精 2g
薄荷脑 9g
乙醇 500ml
增塑剂：
丙三醇 15ml
制备方法：
采用水不溶性成膜剂聚丙烯酸树脂制备消旋卡多曲口服膜剂。70℃下将聚丙烯酸树脂溶解在乙醇中，放置室温后再将消旋卡多曲、薄荷脑依次加入并使其溶解，然后加入增塑剂丙三醇，搅拌40分钟，静置脱气后，采用流延成膜法，在聚酯剥离膜上延展干燥，得到厚度为100微米的膜，按剂量分割、包装即得。
实施例1：用羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂成膜剂制备消旋卡多曲口服膜剂
配方：
A液：
聚丙烯酸树脂 100g
消旋卡多曲 50g
乙醇 500ml
B液：
羟丙甲基纤维素 150g
阿斯巴甜 15g
巧克力香精 2g
薄荷脑 9g
纯化水 1000ml
增塑剂：
丙三醇 15ml
制备方法：
采用水溶性成膜剂羟丙甲基纤维素和水不溶性成膜剂聚丙烯酸树脂制备消旋卡多曲口服膜制剂。70℃将聚丙烯酸树脂溶解在乙醇中，放置室温后再将消旋卡多曲溶解在上述聚丙烯酸树脂的乙醇溶液中，制备成A液。将羟丙基甲基纤维素加入纯化水中溶胀，常温下用搅拌器搅拌溶解，再将阿斯巴甜、巧克力香精和水溶性薄荷脑依次加入，搅拌溶解，制备成B液。常温下将A液加入B液中，加入丙三醇，搅拌40分钟，静置脱气后，采用流延成膜法，在聚酯剥离膜上延展干燥，得到厚度为100微米的膜，按剂量分割，包装即得。
将实施例1与对比实验例1、对比实验例2所得的口服膜剂进行比较，采用的检验方法如下：
(1)口感：让10名志愿者将用不同方法制备的但重量相同，含药量相同的膜剂放入嘴中咀嚼2分钟，比较味道和膜在口腔内溶解的程度。
(2)崩解时限：按照中国药典2005年版二部，附录X A检测。分别取不同制备方法制备的样品6片，加挡板，以温度为37℃的水为介质检测，记录膜剂全部通过筛网的时间。
(3)溶出度：以水为介质检测不同制备方法的样品。以十八烷基键合硅胶为填充剂；以0.5％磷酸溶液(含0.5％三乙胺)-乙腈(64∶36)氨水调pH值为5.0作为流动相；检测波长为210nm。理论塔板数以消旋卡多曲计均应不低于3000。
取不同制备方法的样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第一法)，以水1000ml为介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于1分钟、5分钟、30分钟时各取溶液3ml，滤过，取续滤液1ml置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为供试品溶液。另精密称取消旋卡多曲对照品适量，置50ml量瓶中，用流动相溶解，并稀释至刻度；取1ml置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为对照品溶液。分别取对照品溶液和供试品溶液各50ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算膜剂的溶出度。
表1 不同膜剂的比较
对比实验例1采用水溶性成膜剂，在水中崩解快，在口腔内可溶化，易于吞咽；但在水中溶出快，对于不良口感较严重的消旋卡多曲，即使加入大量矫味剂，也不能改善其苦味。对比实验例2选用水不溶性的膜材，在水中不崩解，溶出量小，在口腔不溶，可避免消旋卡多曲苦味的溶出；但整块膜剂吞咽困难，尤其对于儿童和吞咽困难的患者。实施例1采用的方法是将水溶性成膜材料和水不溶性成膜材料制成分散均一的体系并制备成膜，在水中崩解快，溶出慢，口服后，羟丙甲基纤维素在口腔中溶解，释放矫味剂，同时使膜剂软化，破裂成小块；消旋卡多曲包埋在聚丙烯酸树脂中，对口感影响小；用水冲服后，膜剂在体内将化合物释放，整体感觉口感好，易于吞咽。
实施例2-17按表2、3的配方及工艺参数，并依照实施例1所述的方法制备口服膜剂。
表2 实施例2-9的配方(单位：g)
表3实施例10-17配方(单位：g)
检测实施例2至17制备的膜剂的口感、崩解时限、水中溶出度，
结果见表4。
表4实施例2至17的检测结果
实施例18： 用十八醇、羟丙基甲基纤维素成膜剂制备匹伐他汀口服膜制剂
配方：
A液：
十八醇 30g
匹伐他汀 10g
吐温80 5g
B液：
羟丙基甲基纤维素 350g
阿斯巴甜 8g
柠檬香精 2g
水溶性薄荷脑 9g
纯化水 1300ml
增塑剂：
丙三醇 10ml
制备方法：
将十八醇加热至50℃融熔，再将匹伐他汀、吐温80加入到十八醇中，搅拌均匀，制备成A液。将羟丙基甲基纤维素加入纯化水中溶胀，常温磁力搅拌器搅拌溶解，再将糖精钠、柠檬香精和水溶性薄荷脑依次加入，搅拌溶解，制备成B液。50℃将A液加入B液中，再加入增塑剂丙三醇，搅拌1小时，采用流延成膜法，在聚酯剥离膜上延展干燥，得到厚度为80微米的膜，按剂量分割、包装即得。
实施例19-21，按表5的配方及工艺参数，并依照实施例18所述的方法制备口服膜剂。
表5 实施例19至21配方(单位：g)
检查实施例18至21制备的膜剂的口感、崩解时限、水中溶出度，结果见表6。
表6 实施例19-21的检测结果
以上实施例并不是本发明的全部，在本发明所述参数范围内，均可实现本发明所述效果。
机译： 粉末形式的药物组合物，制备药物的口服混悬剂的方法，掩盖药物的苦味或其他味道的方法以及去喹诺酮的口服混悬剂
机译： 用于将药物组合物与另一种药物混合的装置，一种通过将药物组合物与一种药物混合而制备的药物的方法以及用于口服药物制剂的方法。
机译： 口服药物组合物的制备方法，口服药物组合物和包含该药物组合物的试剂盒
