一种含有右旋布洛芬和左旋西替利嗪的手性组合物及其缓速释双层片

摘要

本发明涉及一种含有右旋布洛芬和左旋西替利嗪的手性组合物及其缓速释双层片组合物，两者重量比范围为50∶1～500∶1，所述片剂由二层构成，一层为速释部分，由临床有效量的右旋布洛芬、左旋西替利嗪二盐酸盐及制剂学上可接受的速释辅料组成，用药后能在体内快速崩解，迅速被机体吸收而快速发挥解热镇痛作用以及缓解鼻塞、减轻打喷嚏、流涕、鼻痒等药效；另一层为缓释部分，由临床有效量的右旋布洛芬及制剂学上可接受的缓释辅料组成，用药后能在体内缓慢释放，较长时间维持右旋布洛芬的体内血药浓度，长效发挥其解热镇痛等作用，从而全面减轻感冒症状。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗感冒的药物组合物，特别是一种含有右旋布洛芬或其药学上可接受的盐和左旋西替利嗪二盐酸盐的组合物，两者重量比范围为50∶1～500∶1，制成适合服用的口服缓速释双层片剂型。

背景技术

布洛芬为苯丙酸类非甾体类解热镇痛抗炎药，其解热镇痛功效与阿司匹林、保泰松相似，优于对乙酰氨基酚，且胃肠道副作用较轻，耐受性好。伪麻黄碱具有选择性收缩血管的作用，可消除鼻咽部粘膜充血肿胀，减轻鼻塞症状。因此，布洛芬与伪麻黄碱常组成复方口服制剂广泛用于治疗感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、鼻塞等症状。

然而，布洛伪麻口服制剂的安全性尚存在一些不尽人意之处，一方面布洛芬仍存在一定的胃肠道刺激性、血小板/白细胞减少、过敏性肾炎、膀胱炎以及支气管痉挛等多种副作用；另一方面伪麻黄碱等拟肾上腺素类鼻充血缓解药禁用于严重高血压患者，慎用于高血压、糖尿病、青光眼、甲状腺疾病和前列腺肥大等患者，显然不能满足目前国内外日益增多的高血压、糖尿病患者感冒的用药需要。此外，伪麻黄碱可作为生产毒品安非他酮(冰毒)的原料。据报道美国在执法机构和各州政府的压力下，已经开始立法限制伪麻黄碱的自由购买，且从2006年9月30日开始，美国有37个州对病人购买含有伪麻黄碱的OTC感冒药品作出严格限制的法律正式生效，即每个消费者每天购买伪麻黄碱的量不得超过3.6g，且须出示含有照片的证件做好登记工作，某些州还将要求凭处方购买。鉴此有必要对现有布洛伪麻口服制剂的配方进行调整。

与伪麻黄碱相似，美国FDA 1976年批准去氧肾上腺素(10mg/次)可作为减轻鼻粘膜充血水肿非处方药与解热镇痛药、抗组胺药等组成不同的复方用于口服治疗感冒，如科达琳(片)、柳酚咖敏片(尔可适)、去氧肾上腺素溴苯那敏胶囊(尔可安)、Fluzep Tablet、伤风感冒宁(佩夫人)普通配方及无睡意配方、幸福伤风咳素片、的确剂糖浆、咳感宁等产品配方中均含有盐酸去氧肾上腺素，该成份具有收缩上呼吸道毛细血管、消除鼻咽部黏膜充血、减轻鼻塞症状等作用。与伪麻黄碱相比较，去氧肾上腺素苯环上存在酚羟基，一方面可提高药物与受体的亲和力，另一方面分子水溶性增加，中枢神经系统的副作用相对较小，理论上而言去氧肾上腺素是同类鼻粘膜充血水肿抑制药中较好的选择之一。为了应对美国2006年9月30日已经生效的“凭处方并证件登记限购含有伪麻黄碱的OTC感冒药品”的法律，国外各大制药公司(如美国Pfizer公司、Johnson-Johnson公司等)开始调整非处方感冒药产品配方，并以相同药理作用的去氧肾上腺素取代伪麻黄碱，如Sudafed PE。然而去氧肾上腺素由于肠和肝中单胺氧化酶的首过效应，口服吸收较少，有报道仅为38％，生物利用度不高。鉴此美国Florida大学的Leslie Hendeles教授和Randy Hatton教授在Journal of Allergy and ClinicalImmunology(2006；7)发表的致编辑的信中对传统10mg/次剂量的有效性提出质疑。美国Schering-Plough公司的临床试验(NCT00276016)也证实12mg/次去氧肾上腺素对花粉过敏性鼻炎所致鼻塞无效，因此该公司决定不用去氧肾上腺素替代其感冒药Claritin-D中的伪麻黄碱成分。研究人员表示，增加去氧肾上腺素的口服剂量或许可达预期效果，但制药公司有必要就此开展临床试验，明确大剂量口服去氧肾上腺素的安全性和有效性。美国资深专家Henry A.Waxman 3次致信美国FDA新任局长Dr.Von Eschenbach，提议FDA再评价去氧肾上腺素的临床口服安全有效剂量。

尽管目前FDA尚未作出重新评价去氧肾上腺素的决定，但反思FDA从因心脏毒性等严重不良反应撤市的苯丙醇胺(PPA)替换为伪麻黄碱、从能生产冰毒原料的伪麻黄碱替换为去氧肾上腺素、以及去氧肾上腺素目前所面临无效的争议，已经足以让感冒患者对选择何种安全有效的鼻充血缓解药感到无所适从。

事实上，现有一些感冒药已避免使用含有伪麻黄碱或去氧肾上腺素等拟肾上腺素类鼻充血缓解药，仅保留抗组胺药以期缓解感冒所引起的流涕、鼻痒、打喷嚏等症状，常用的抗组胺药有马来酸氯苯那敏(扑尔敏)。类似的感冒药有儿童退热片(含对乙酰氨基酚、扑尔敏)、小儿氨酚黄那敏颗粒(对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄)、复方氨酚烷胺(含对乙酰氨基酚、扑尔敏、金刚烷胺、人工牛黄、咖啡因)、复方锌布颗粒(含布洛芬、扑尔敏、葡萄糖酸锌)等。鉴于扑尔敏有嗜睡的副作用，故多数将其替换为无镇静作用的氯雷他定。虽然扑尔敏和氯雷他定均可有效缓解感冒引起的流涕、打喷嚏，但这两种抗组胺药却对鼻塞无效，不得已还是需要联用拟肾上腺素类鼻充血缓解药，如Clariflu(含对乙酰氨基酚、氯雷他定、伪麻黄碱)。因此，寻找能够缓解鼻塞且不经肝药酶影响的新一代高效非镇静抗组胺剂，是从根本上规避拟肾上腺素类鼻充血缓解药所致心血管系统副作用风险的唯一途径。

本发明经过研究，应用右旋布洛芬(或者药学上可接受的盐)和能够有效缓解鼻塞的新型抗组胺药左旋西替利嗪盐酸盐配伍组成新复方，较传统复方布洛伪麻治疗感冒更有效、更安全、患者人群更广，同时比两者单独使用效果更好，具有良好的协同作用。

发明内容

本发明提供一种含有右旋布洛芬或其药学上可接受的盐和左旋西替利嗪盐酸盐作为药物活性成分组成的新复方感冒手性药物组合物。

新近的研究表明，右旋布洛芬对映体为外消旋布洛芬中的活性成分，其药理活性是其左旋体的160倍，是消旋布洛芬的1.6倍；而左旋布洛芬对映体为非活性成分，且涉及到潜在的毒副作用。研究表明300mg右旋布洛芬等同于400mg消旋体布洛芬的临床疗效，且安全性、有效性和耐受性明显优于消旋体布洛芬以及其他非甾体抗炎药。该药已于1994年由奥地利Gebro-Broscheh Gmb H公司首次开发上市，我国于2002年相继上市的品种有右旋布洛芬片、栓、胶囊等。可见，以右旋布洛芬替代外消旋布洛芬是一种必然趋势。

左旋西替利嗪盐酸盐是盐酸西替利嗪R-异构体，2001年在德国首次上市，其对H₁受体的亲和力(K₁＝3.2nmol/L)是西替利嗪(K₁＝6.3nmol/L)的两倍，为新型高选择性外周H₁受体拮抗剂。与第二代抗组胺药比较，该药的疗效优势在于：①是目前已上市抗组胺药中唯一的手性药物；②由表1可见，在新抗组胺药中该药起效时间最快；③是目前为数不多的能够较好缓解鼻充血、改善鼻塞症状的抗组胺药。Ciprandi G，Cirilo I，Vizzaccaro A，et al.Levocetirizine improvesnasal obstruction and modulates cytokine pattern in patients with seasonal allergicrhinitis：a pilot study.Clin Exp Allergy，2004，34：958-964一文对30例季节性变应性鼻炎患者比较左西替利嗪、地氯雷他定和安慰剂的治疗效果，显示前2种药物除总症状记分有改善外，以鼻塞测压计测定鼻气流量，仅左西替利嗪有改善。Potter P C.Levocetirizine is effective for sym ptom relief including nasalcongestion in adolescent and adult(PAR)sensitized to house dust mites.Allergy，2003，58：893-899一文从症状记分得出左西替利嗪组鼻塞症状也有83％患者得到改善。由附图1我们可以直观可见，左西替利嗪尤其在缓解鼻塞症状方面较地氯雷他定作用更为明显；④在改善流涕、鼻痒、打喷嚏、流泪、咳嗽等症状方面较氯雷他定和特非那定的作用更为持久和显著。⑤能够有效快速控制过敏性咳嗽。⑥具有独立于组胺阻断作用的重要抗炎效应和较强的免疫调节活性。与第二代抗组胺药比较，该药的安全性优势在于：①由表1可见，该药的分布容积值最低，肝脏和心脏的蓄积少；②耐受性好，不良反应少，可适用于1岁儿童。③在对患者心电图各导联的检测中，未发现本品对QT间期有明显影响。④区别于氯雷他定和特非那定，该药经肾脏以原型排出，无需肝脏代谢，因此与肝药酶抑制剂红霉素、阿奇霉素等大环内酯类抗生素无药物相互作用。由于感冒联合用药的情况经常存在，特别是治疗上呼吸道感染性疾病经常选用大环内酯类抗生素，所以该药是能够与大环内酯类抗感染药安全配伍使用的较好选择。⑥该药与格列吡嗪无药物相互作用，所以本品同样适用于糖尿病感冒患者。可见，以左旋西替利嗪二盐酸盐替代传统拟肾上腺素类鼻充血缓解药是可行的。

                                表1  代表性新抗组胺药与临床相关的药效学和药代学特性

t_maxt_1/2β/h  分布容积/(L·kg^-1)  蛋白结合率/％  Ae₂₄尿/粪便/％  起效时间/h  持续时间/h  需要调节剂量的人群左西替利嗪非索非那定地氯雷他定咪唑斯汀依巴斯汀(碳ebastine)西替利嗪氯雷他定0.8±0.51---331.52.6-5.71.0±0.51.2±0.37±1.514.42712.910.3-19.36.5-107.8±4.2  0.335.8±0.7-1.490-1230.56119  9660-70-98＞959398  86/12.912/80-0.5/075-95/060/0  0.51-2311-30.73-4  ＞2424≥2424≥24≥2424  肝功能损害肾功能损害无无肝肾功能损害肝肾功能损害肝功能损害

t_max：口服后血浆药物浓度峰值时间；t_1/2β：终未排除半解离期；A_t24：24h内以原药形式排泄的总量

本发明的目的在于提供一种安全有效的新型感冒治疗手性组合物，其特征在于含有右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)和左旋西替利嗪盐酸盐。由于左旋西替利嗪盐酸盐的半衰期为7±1.5h，持续时间大于24h(见表1)，右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)的半衰期仅为2±0.5h，为使两药更好地同步协同作用，根据临床实践需要，将部分右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)制成缓释部分，而左旋西替利嗪盐酸盐和余量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)制成速释部分，共同组成新复方口服缓速释制剂。该组合物能够更好地协同发挥解热、镇痛、缓解鼻塞、流涕、打喷嚏等作用，且疗效更强、安全性更好、适用范围更广(包括糖尿病患者)，明显优于传统布洛伪麻复方制剂，迄今未见有国内外有相同的研究报道。

本发明的手性组合物，其中所述右旋布洛芬的药学上可接受的盐包括无机或有机碱与右旋布洛芬成盐。合适的无机碱包括钠、钾、锂、钙、镁、铝、铁、锌、铜、镍和钴等；合适的有机碱包括碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸，或有机胺如环己基胺、乙胺、吡啶、甲基氨基乙醇和哌嗪等，优选是赖氨酸或精氨酸和右旋布洛芬制得的盐。可用常规方法来制备。所述左旋西替利嗪盐酸盐是左旋西替利嗪二盐酸盐。

本发明的手性组合物，其中所述右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)和左旋西替利嗪二盐酸盐均可以利用本领域技术人员已知的常规化学合成手段制备，也包括从市场上购买符合药典标准的原料。

本发明所述手性组合物，其特征在于：右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)和左旋西替利嗪二盐酸盐的重量比为50∶1～500∶1。

本发明的手性组合物是根据制剂学常规技术制备的，其制备方法包括将活性成分和药用辅料混合的步骤，然后制成适合服用的口服缓速释双层片剂型。其特征在于，由含药速释颗粒和缓释颗粒经双层压片机两次压制而成的上下双层片，其中速释部分是由临床有效量的左旋西替利嗪二盐酸盐以及一定比例的右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)及制剂学上可接受的速释辅料组成，用药后能在体内快速崩解，迅速被机体吸收而快速发挥解热镇痛作用以及缓解鼻塞、减轻打喷嚏、流涕、鼻痒等药效；缓释部分是由一定比例的右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)及制剂学上可接受的缓释辅料组成，其中缓释辅料可由不同类型和规格的缓释辅料单一或通过各种组合来使用，用药后能在体内缓慢释放，较长时间维持右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)的体内血药浓度，长效发挥其解热镇痛等作用，从而全面减轻感冒症状。

本发明的手性组合物，是单位剂量形式，这些单位剂量形式可以是药物制剂学常用的单位剂量形式。对于片剂，单位剂量是指每片。参考临床给药剂量，本发明的手性组合物，所述口服缓速释双层片的单位剂量中含有左旋西替利嗪二盐酸盐0.5-5mg，右旋布洛芬50-800mg；优选为左旋西替利嗪二盐酸盐1-3mg，右旋布洛芬100-400mg，最优选为左旋西替利嗪二盐酸盐1.25mg，右旋布洛芬200mg。其他为药物可接受的载体。

本发明的手性组合物，所述右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)在单位剂量中速释和缓释系统的分配比例为20％-40％∶60％-80％，优选为25％-35％∶65％-75％，最优选为30％∶70％。

本发明的手性组合物，所述口服缓速释双层片剂型，其特征在于：除主药外，速释部分和缓释部分可任选包含一种或更多种其它的药学上可接受的辅料。这些辅料是本领域中已知的无治疗作用的成分，它们可单一或通过各种组合来使用，包括例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、着色剂、增溶剂和包衣剂等。其中稀释剂可以是乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、可压性淀粉、甘露醇、碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙等单一或通过各种组合来使用；崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠、羟甲基淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等单一或通过各种组合来使用；粘合剂可以是水、乙醇、明胶、预胶化淀粉、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、聚乙二醇、乙基纤维素、丙烯酸树脂等单一或通过各种组合来使用；助流剂可以是二氧化硅、滑石粉等单一或通过各种组合来使用；润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、微粉硅胶、聚乙二醇等单一或通过各种组合来使用；着色剂可以是日落黄铝色锭等食用色素。增溶剂包括十二烷基磺酸钠或吐温-80等表面活性剂；缓释部分可任选包含一种或更多种其它的药学上可接受缓释辅料，例如凝胶骨架材料可以是不同粘度的羟丙基甲基纤维素(如HPMC K4m，HPMCK15m，HPMC K100m等)、海藻酸钠、阿拉伯胶、黄原胶、壳聚糖等；蜡质类骨架材料可以是巴西棕榈蜡、蜡质888、硬脂酸、十六醇；水不溶性骨架材料可以是甲基纤维素(高分子量)、羟乙基纤维素、乙基纤维素；还可以是卡波姆、丙烯酸树脂、玉米朊等缓释辅料。以上缓释辅料可由不同类型和规格的缓释辅料单一或通过各种组合来使用。

本发明所述手性组合物的口服速释缓释药物剂型，其特征在于：除主药外，速释部分含以下速释辅料：

1.合适的稀释剂，其量为速释部分重的10％-70％；

2.合适的崩解剂，其量为速释部分重的2％-10％；

3.合适的粘合剂，其量为适量；

4.合适的着色剂，其量为适量；

5.合适的增溶剂：其量为适量；

6.合适的助流剂，其量为速释部分重的0.5％-2％；

7.合适的润滑剂，其量为速释部分重的0.5％-2％。

本发明所述手性组合物的口服速释缓释药物剂型，其特征在于：除主药外，缓释部分含以下缓释辅料：

1.合适的稀释剂，其量为缓释部分重的5％-35％；

2.合适的缓释剂，其量为缓释部分重的5％-60％；

3.合适的粘合剂，其量为适量；

4.合适的着色剂，其量为适量；

5.合适的增溶剂：其量为适量；

6.合适的助流剂，其量为缓释部分重的0.5％-2％；

7.合适的润滑剂，其量为缓释部分重的0.5％-2％。

上述速释部分合适的崩解剂优选是交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羟甲基淀粉钠；缓释部分合适的缓释辅料优选是羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素单一或各种组合来使用。速释和缓释部分合适的稀释剂优选是乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙或可压性淀粉单一或各种组合来使用；合适的粘合剂优选是2-8％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液或70％-95％乙醇溶液；合适的着色剂优选是食用色素；合适的增溶剂优选是十二烷基磺酸钠或吐温-80；合适的助流剂优选是胶体二氧化硅或滑石粉；合适的润滑剂优选是硬脂酸镁或硬脂酸锌。

以上配方中所述的适量是指根据药剂学常规技术使其达到制剂要求的添加量，可根据教科书的要求添加，一般为全部重量的0.01％-5％，优选为0.1％-1％。

本发明所述手性组合物的口服缓速释双层片，其特征在于，含药速释颗粒和缓释颗粒经双层压片机压制而成的上下两层双层片，硬度为6-8kg/cm²。该双层片的二层可以均为白色，也可以是不同颜色的。每片速释层和缓释层分别由下列各成分组成：

速释层处方(每片用量)优选右旋布洛芬10-320mg左旋西替利嗪二盐酸盐0.5-5mg稀释剂5-350mg崩解剂1-50mg食用色素适量增溶剂适量粘合剂适量二氧化硅0.25-10mg硬脂酸镁0.25-10mg缓释层处方(每片用量)右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)30-640mg缓释剂2.5-300mg稀释剂2.5-175mg食用色素适量增溶剂适量粘合剂适量二氧化硅0.25-10mg硬脂酸镁0.25-10mg

本发明最优选的配方组成是经过筛选得到的，具有最好的治疗效果和制剂的缓控释效果，最优选的配方列在本发明实施例中。

制备方法：

1.速释颗粒的制备

先将原辅材料分别过80目筛，再分别称取处方量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)、左旋西替利嗪二盐酸盐与除崩解剂、助流剂及润滑剂以外的辅料采用等量递释法混合均匀后，加入粘合剂制成软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置30℃真空干燥，干颗粒与崩解剂、硬脂酸镁总混，过18目筛整粒得速释颗粒，分别测定2个主药含量，确定层重。

2.缓释颗粒的制备

先将原辅材料混合均匀后过80目筛，再分别称取处方量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)与助流剂及润滑剂以外的辅料，采用等量递释法混合均匀后，加入含食用色素的粘合剂制成软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置30℃真空干燥，干颗粒与硬脂酸镁总混，过18目筛整粒得缓释颗粒，测定主药含量，确定层重。

3.双层片的制备

将速释颗粒先置于ZPW23旋转式双层压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)的1个加料斗中，先用较小压力预压并调节至所需第一层片重，再将缓释颗粒后置于该双层压片机的另1个加料斗中，加压并调节至所需总片重后，调节片子硬度为6-8kg/cm²。片重和硬度等参数确定后，开机连续压制即可。

4.包衣

将双层片在包衣锅中用5％欧巴代按照常规制剂技术包衣。由于右旋布洛芬的熔点为49～53℃，所以出风温度控制在30～35℃。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

以实施例1的方法制备的药物进行了以下实验，结果如下：

本发明双层片的速释和缓释作用，1h前主要由速释层释药，发挥右旋布洛芬和左旋西替利嗪二盐酸盐的速效作用；1h后由缓释层释药，发挥右旋布洛芬的长效作用。

一、右旋布洛芬释放度的测定

1.释放介质

右旋布洛芬在水中略溶。本发明双层片单位制剂规格优选为右旋布洛芬200mg/片，选用900ml释放介质完全溶出时右旋布洛芬的浓度为0.22mg/ml。参考药典，当采用pH6.0的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾68.05g，加1mol/L氢氧化钠溶液56ml，用水稀释至10000ml摇匀，pH值应为6.0±0.05)时，右旋布洛芬的饱和浓度能达到2mg/ml，能满足释放所需的漏槽条件，故选用pH6.0的磷酸盐缓冲液做释放介质。

2.检测波长的确定

12.2mg右旋布洛芬(Sigma公司提供)溶于10ml 50％甲醇溶液，在200～400nm波长范围进行扫描，结果显示右旋布洛芬在264nm波长处有最大吸收。因此本发明双层片选定264nm作为检测右旋布洛芬释放度的检测波长。

3.色谱条件与系统适应性试验

本发明双层片采用高效液相色谱法测定右旋布洛芬的释放度。测定的色谱条件为：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱(Hypersil ODS C18柱4.6mm×150mm，5μm)；以磷酸盐缓冲液(乙腈250ml与0.02mol/L磷酸二氢钾溶液250ml混合，加十二烷基磺酸钠0.68g使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)-甲醇(1∶1)为流动相；检测波长为263nm；流速1.0ml/min；柱温室温；进样量20μl。样品色谱图中，右旋布洛芬的理论塔板数和分离度均能达到要求。

4.释放度测定方法

取本发明双层片置特别金属丝笼中，以防止本品上浮或黏附于侧壁或桨杆。采用中国药典2005版附录XC溶出度测定法第二法装置(桨法)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾68.05g，加1mol/L氢氧化钠溶液56ml，用水稀释至10 000ml摇匀，pH值应为6.0±0.05)900ml为释放介质，转速为每分钟30转，依法操作，经1小时、2小时、4小时和7小时，各取溶液5ml，并同时补充相同温度、相同体积的释放介质，滤过，弃去初滤液，留续滤液为供试液。色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(乙腈250ml与0.02mol/L磷酸二氢钾溶液250ml混合，加十二烷基磺酸钠0.68g使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)-甲醇(1∶1)为流动相；检测波长为263nm；理论板数按右旋布洛芬峰计算不低于3000。精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取右旋布洛芬对照品适量，精密称定，加释放介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含300μg的溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量，计算累计释放百分率，绘制累计释放曲线(见表2)。本品每片在1小时、2小时、4小时与7小时时的释放量应分别为标识量的37％～54.5％、47.5％～68.5％、65％～86％和82.5％以上，均应符合规定。

                            表2  右旋布洛芬释放度数据表

  时间(h)                  释放量(％) 平均值(％)  RSD(％)  1  2  3  4  5  6    12471012 49.7661.5973.6487.0590.0095.86 48.3160.1769.5385.7989.7395.62 51.2263.0077.7588.3290.2696.09 46.1657.1373.0787.1191.1696.75 43.0051.9568.4481.6982.9691.38 49.3262.3177.7092.5399.36102.13  47.9659.3673.3687.0890.5896.31  3.004.203.933.525.203.44

以各片累计释放度对时间作图，得右旋布洛芬释放度均一性曲线图(见附图2)，可见本发明双层片制剂工艺稳定，右旋布洛芬释放均一性较好；以平均释放度对时间作图，得右旋布洛芬累积释放度曲线图(见附图3)，通过数学模型拟合的方法对右旋布洛芬的释放机理进行了初步探讨，结果表明右旋布洛芬释放符合Higuchi方程Q＝19.246t^1/2+31.876 R²＝0.9742和一级释放方程ln(100-Q)＝-0.2217+4.1704 R²＝0.9745；释药机理为扩散和溶蚀协同作用，并以扩散机制为主。

二、左旋西替利嗪二盐酸盐溶出度的测定

1.溶出介质

左旋西替利嗪二盐酸盐在水中易溶。本发明双层片单位制剂规格优选为左旋西替利嗪二盐酸盐1.25mg/片，根据中国药典2005版附录XC溶出度测定法第三法，选用250ml释放介质完全溶出时左旋西替利嗪二盐酸盐的浓度为0.005mg/ml，故选用蒸馏水做溶出介质，能满足溶出所需的漏槽条件，

2.检测波长的确定

20mg左旋西替利嗪二盐酸盐(中国药品生物制品检定所提供，批号10261-0101)溶于10ml蒸馏水溶液，在200～400nm波长范围进行扫描，结果显示左旋西替利嗪二盐酸盐在230nm波长处有最大吸收。因此本发明双层片选定230nm作为检测左旋西替利嗪二盐酸盐溶出度的检测波长。

3.色谱条件与系统适应性试验

本发明双层片采用高效液相色谱法测定左旋西替利嗪二盐酸盐的溶出度。测定的色谱条件为：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱(Hypersil ODS C18柱4.6mm×150mm，5μm)；以甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钠(取NaH₂PO₄.2H₂O 3.12g加水至1000ml溶解)(75∶25)为流动相；检测波长为230nm；流速1.0ml/min；柱温室温；进样量20μl。样品色谱图中，左旋西替利嗪二盐酸盐理论塔板数和分离度均能达到要求。

4.溶出度测定方法

取本发明双层片置特别金属丝笼中，以防止本品上浮或黏附于侧壁或桨杆。采用中国药典2005版附录XC溶出度测定法第三法装置(桨法)，以脱气蒸馏水250ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45min各取溶液5ml滤过，弃去初滤液，留续滤液为供试液。色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钠(取NaH₂PO₄.2H₂O 3.12g加水至1000ml溶解)(75∶25)为流动相；检测波长为230nm；理论板数按左旋西替利嗪二盐酸盐峰计算不低于2000。精密量取滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取左旋西替利嗪二盐酸盐对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量，计算累计溶出百分率(见表3)，绘制溶出均一性曲线(见附图3)。本品每片在45min的溶出度应为标识量的75％以上，均应符合规定。

                        表3  左旋西替利嗪二盐酸盐溶出度数据表

  时间(min)                           释放量(％) 平均值(％) RSD(％) 1 2 3 4 5 6    10304560 75.483.494.698.1 73.882.192.596.9 75.283.094.398.8 74.782.893.797.6 77.888.195.4103.1 73.282.091.796.5 75.083.693.798.5 1.62.31.42.4

由表3和附图4可知，左旋西替利嗪二盐酸盐的各片溶出度和均一性均合格，符合质量标准要求。

本发明的双层片经以上体外释放度和溶出度测试表明，它具有普通制剂奏效快、缓释制剂药效持久、稳定的优点，完全能够达到速释部分药物在体内迅速释放，快速达到有效血药浓度后，缓释部分再缓慢释放，并持续维持有效血药浓度。

本发明的双层片经家兔皮下注射杀死的大肠杆菌培养液法、家兔静脉注射伤寒-副伤寒甲、乙三联菌苗法、家兔静脉注射伤寒杆菌内毒素法、小鼠热板法、小鼠扭体法、豚鼠过敏性鼻炎等动物药效学试验证明，右旋布洛芬和左旋西替利嗪二盐酸盐配伍，可协同发挥解热、镇痛、缓解鼻塞、流涕、打喷嚏等作用，且疗效较单一用药更强，不良反应较小。

附图说明

图1左旋西替利嗪(levocetirizine)和地氯雷他定(desloratadine)对打喷嚏、鼻痒、流涕、鼻塞等症状的药效比较

图2右旋布洛芬累计释放度均一性曲线

图3右旋布洛芬的平均累计释放度曲线

图4左旋西替利嗪溶出均一性曲线

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不是对本发明的任何限制。实施例1

复方右旋布洛芬/左旋西替利嗪二盐酸盐双层片(每12小时给药一次，一次服2片)

处方(1000片)

速释层处方右旋布洛芬60g左旋西替利嗪二盐酸盐1.25g乳糖59.75g微晶纤维素40g可压性淀粉25g交联聚维酮12g 8％聚维酮K30 95％乙醇溶液适量二氧化硅1g硬脂酸镁1g缓释层处方右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)140g羟丙基甲基纤维素K100m12.5g羟丙基甲基纤维素K4m12.5g乳糖45g微晶纤维素20g可压性淀粉18g食用色素(如日落黄铝色锭等)适量8％聚乙烯吡咯烷酮70％乙醇溶液适量二氧化硅1g硬脂酸镁1g

制备方法：先将原辅材料分别过80目筛，再分别称取处方量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)、左旋西替利嗪二盐酸盐、乳糖、淀粉和微晶纤维素，采用等量递释法混合均匀后，加入适量8％聚维酮K30 95％乙醇溶液制成软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置30℃真空干燥，干颗粒与交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁总混，过18目筛整粒得速释颗粒，测主药含量，计算速释层片重。

先将原辅材料混合均匀后过80目筛，再分别称取处方量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)、HPMC K100m、HPMC K4m、乳糖、微晶纤维素和可压性淀粉，采用等量递释法混合均匀后，加入适量含日落黄铝色锭的8％聚乙烯吡咯烷酮70％乙醇溶液制成软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置30℃真空干燥，干颗粒与二氧化硅、硬脂酸镁总混，过18目筛整粒，测主药含量，计算缓释层片重。

采用双层压片机压制而成，硬度为约6-8kg/cm²。

实施例2

复方右旋布洛芬/左旋西替利嗪二盐酸盐双层片剂(每12小时给药一次，一次服2片)

处方(1000片)

速释层处方右旋布洛芬70g左旋西替利嗪二盐酸盐1.25g乳糖49.75g微晶纤维素40g可压性淀粉25g交联羧甲基纤维素钠12g二氧化硅1g硬脂酸镁1g缓释层处方右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)130g羟丙基甲基纤维素K15m25g乙基纤维素25g乳糖30g微晶纤维素20g可压性淀粉18g食用色素(如日落黄铝色锭等)适量8％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇溶液适量二氧化硅1g硬脂酸镁1g

制备方法：先将原辅材料分别过80目筛，再分别称取处方量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)、左旋西替利嗪二盐酸盐、乳糖、淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，采用等量递释法混合均匀，过18目筛整粒得速释颗粒，测主药含量，计算速释层片重。

先将原辅材料混合均匀后过80目筛，再分别称取处方量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)、HPMC K15m、乙基纤维素、乳糖、微晶纤维素和可压性淀粉，采用等量递释法混合均匀后，加入适量含日落黄铝色锭的8％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇溶液制成软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置30℃真空干燥，干颗粒与二氧化硅、硬脂酸镁总混，过18目筛整粒，测主药含量，计算缓释层片重。

采用双层压片机压制而成，硬度为约6-8kg/cm²。

实施例3

复方右旋布洛芬/左旋西替利嗪二盐酸盐双层片(每12小时给药一次，一次服2片)

处方(1000片)

速释层处方右旋布洛芬50g左旋西替利嗪二盐酸盐1.25g乳糖69.75g微晶纤维素40g可压性淀粉25g羟甲基淀粉钠12g95％乙醇适量二氧化硅1g硬脂酸镁1g缓释层处方右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)150g羟丙基甲基纤维素K100m20g乳糖40g微晶纤维素20g可压性淀粉18g食用色素(如日落黄铝色锭等)适量8％聚乙烯吡咯烷酮75％乙醇溶液适量二氧化硅1g硬脂酸镁1g

制备方法：先将原辅材料分别过80目筛，称取处方量左旋西替利嗪二盐酸盐、乳糖、淀粉和微晶纤维素，采用等量递释法混合均匀后，加入适量95％乙醇溶液制成软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置30℃真空干燥，干颗粒与处方量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)、交联羟甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁总混，过18目筛整粒得速释颗粒，测主药含量，计算速释层片重。

先将原辅材料混合均匀后过80目筛，再分别称取处方量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)、HPMC K100m、乳糖、微晶纤维素和可压性淀粉，采用等量递释法混合均匀后，加入适量含日落黄铝色锭的8％聚乙烯吡咯烷酮75％乙醇溶液制成软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置30℃真空干燥，干颗粒与二氧化硅、硬脂酸镁总混，过18目筛整粒，测主药含量，计算缓释层片重。

采用双层压片机压制而成，硬度为约6-8kg/cm²。

实施例4

复方右旋布洛芬/左旋西替利嗪二盐酸盐双层片剂(每12小时给药一次，一次服2片)

处方(1000片)

速释层处方右旋布洛芬60g左旋西替利嗪二盐酸盐1.25g乳糖59.75g微晶纤维素40g可压性淀粉25g交联聚维酮12g8％聚维酮K30 95％乙醇溶液适量二氧化硅1g硬脂酸镁1g缓释层处方右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)140g羟丙基甲基纤维素K4m75g磷酸氢钙15g可压性淀粉18g食用色素(如日落黄铝色锭等)适量吐温-80适量8％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇溶液适量二氧化硅1g硬脂酸镁1g

制备方法：先将原辅材料分别过80目筛，再分别称取处方量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)、左旋西替利嗪二盐酸盐、乳糖、淀粉和微晶纤维素，采用等量递释法混合均匀后，加入适量8％聚维酮K30 95％乙醇溶液制成软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置30℃真空干燥，干颗粒与交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁总混，过18目筛整粒得速释颗粒，测主药含量，计算速释层片重。

先将原辅材料混合均匀后过80目筛，再分别称取处方量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)、HPMC K4m、磷酸氢钙和可压性淀粉，采用等量递释法混合均匀后，加入适量含日落黄铝色锭和吐温-80的8％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇溶液制成软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置30℃真空干燥，干颗粒与二氧化硅、硬脂酸镁总混，过18目筛整粒，测主药含量，计算缓释层片重。

采用双层压片机压制而成，硬度为约6-8kg/cm²。

实施例5

复方右旋布洛芬/左旋西替利嗪二盐酸盐双层片(每12小时给药一次，一次服1片)

处方(1000片)

速释层处方右旋布洛芬120g左旋西替利嗪二盐酸盐2.5g乳糖119.5g微晶纤维素80g可压性淀粉50g交联聚维酮24g95％乙醇溶液适量二氧化硅2g硬脂酸镁2g缓释层处方右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)280g羟丙基甲基纤维素K15m30g羟丙基甲基纤维素K4m40g乳糖60g磷酸氢钙50g可压性淀粉36g食用色素(如日落黄铝色锭等)适量8％聚乙烯吡咯烷酮70％乙醇溶液适量二氧化硅2g硬脂酸镁2g

制备方法：先将原辅材料分别过80目筛，称取处方量左旋西替利嗪二盐酸盐、乳糖、淀粉和微晶纤维素，采用等量递释法混合均匀后，加入适量95％乙醇溶液制成软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置30℃真空干燥，干颗粒与处方量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁总混，过18目筛整粒得速释颗粒，测主药含量，计算速释层片重。

先将原辅材料混合均匀后过80目筛，再分别称取处方量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)、HPMC K15m、HPMC K4m、乳糖、磷酸氢钙和可压性淀粉，采用等量递释法混合均匀后，加入适量含日落黄铝色锭的8％聚乙烯吡咯烷酮70％乙醇溶液制成软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置30℃真空干燥，干颗粒与二氧化硅、硬脂酸镁总混，过18目筛整粒，测主药含量，计算缓释层片重。

采用双层压片机压制而成，硬度为约6-8kg/cm²。

实施例6

复方右旋布洛芬/左旋西替利嗪二盐酸盐双层片(每24小时给药一次，一次服2片)

处方(1000片)

速释层处方右旋布洛芬120g左旋西替利嗪二盐酸盐2.5g乳糖119.5g微晶纤维素123g可压性淀粉100g交联聚维酮30g 5％聚维酮K30 95％乙醇溶液适量二氧化硅2.5g硬脂酸镁2.5g缓释层处方右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)280g羟丙基甲基纤维素K4m100g乙基纤维素50g乳糖40g磷酸氢钙20g可压性淀粉6g食用色素(如日落黄铝色锭等)适量8％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇溶液适量二氧化硅2g硬脂酸镁2g

制备方法：先将原辅材料分别过80目筛，再分别称取处方量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)、左旋西替利嗪二盐酸盐、乳糖、淀粉和微晶纤维素，采用等量递释法混合均匀后，加入适量5％聚维酮K30 95％乙醇溶液制成软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置30℃真空干燥，干颗粒与交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁总混，过18目筛整粒得速释颗粒，测主药含量，计算速释层片重。

先将原辅材料混合均匀后过80目筛，再分别称取处方量右旋布洛芬(或其药学上可接受的盐)、HPMC K4m、乙基纤维素、乳糖、磷酸氢钙和可压性淀粉，采用等量递释法混合均匀后，加入适量含日落黄铝色锭的5％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇溶液制成软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置30℃真空干燥，干颗粒与二氧化硅、硬脂酸镁总混，过18目筛整粒，测主药含量，计算缓释层片重。

采用双层压片机压制而成，硬度为约6-8kg/cm²。