一种制备N－脱甲基奥氮平的方法

摘要

本发明涉及制备N－脱甲基奥氮平的方法以及由该方法获得的N－脱甲基奥氮平在制备抗精神病药奥氮平中的应用。根据本发明的方法，无水哌嗪和4－氨基－2－甲基－10H－噻吩并[2.3－b]－[1.5]苯并二氮杂或其无机酸加成盐的反应是在熔化的哌嗪中而无溶剂的条件下进行的。

说明书

本发明涉及一种新的制备2-甲基-4-哌嗪-1-基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(本文中称作N-脱甲基奥氮平)的方法。

根据WO 2004/000847所述的方法，N-脱甲基奥氮平用于制备抗精神病药奥氮平。另外，如WO 00/30650所述，N-脱甲基奥氮平可用于治疗例如精神病、焦虑、精神分裂症和两级神经细胞疾病。

已知的制备N-脱甲基奥氮平的方法见于Calligaro等人，Bioorg.& Chem.Letters，1，25-39(1997)，包括4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐和无水哌嗪进行缩合反应。该反应在氮气条件下，于高度沸腾的溶剂混合物中进行数个小时：甲苯和DMSO4∶1(v/v)。

在已知方法中使用的有机溶剂会给环境带来严重的危害，恶化方法经济效益，并且该方法整体的时间很长，助长形成被副产物所污染的产品。

另外，在制备N-脱甲基奥氮平时使用的溶剂很难被除去，因此甚至会有一定剂量的溶剂遗留在最终产物-奥氮平中。因此，从患者的角度来看，非常希望能够移除溶剂。

现已出人意料地发现，4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂和无水哌嗪的缩合反应可以在熔化状态下进行，不需要有机溶剂，这一方法的产率没有降低，甚至有所增加，并且产物的纯度与现有技术相比非常好。

考虑到下面事实这更加令人惊奇，本发明人对于EP 0454436中所述的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐和N-甲基哌嗪的缩合反应(产物是奥氮平)进行类似的消除溶剂(甲苯和DMSO混合物)操作，以降低环境危害并提高经济学效益，但没有取得成功。

相应地，本发明提供了一种制备式(I)N-脱甲基奥氮平的方法：

由哌嗪和式(II)4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂进行缩合反应制得：

其中无水哌嗪和4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂或其无机酸加成盐的反应在熔化的哌嗪中进行反应，无溶剂。

该反应在高于哌嗪熔点(m.p.＝110-113℃)的温度下进行，优选约130-150℃，特别是150℃。

该反应可使用4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂及其无机酸加成盐的游离碱形式。

所述无机酸加成盐的例子有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等等。

优选的，为了可利用性原因，4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂可以其易得的盐酸盐形式。

该反应中哌嗪和4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的摩尔比例范围为5∶1-15∶1，优选10∶1-15∶1，特别是约10∶1。

通常而言，为了实施本发明方法，固态反应物可以在反应器中不使用搅拌器进行组合，反应器可任选是封闭的，然后加热反应物足够长的时间，例如在烘箱内，直至哌嗪的熔点或者更高。

已发现4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，特别是其盐酸盐形式，在熔化的哌嗪中溶解得非常好，形成同质混合物。最佳反应温度为约150℃，反应在这一温度下进行0.5小时。优选地，反应在高度密闭的容器中进行，以防止哌嗪升华。

新方法在环境危害和经济学两方面的优点在于排除了高度沸腾的溶剂，并且实质上减少了废料并节约了材料成本。

本方法在反应以及反应后形成结晶的过程中都不需要搅拌和冷却剂，这是由于本方法的装置很简单并且成本在实质上有所降低。

另外，与已知方法相比，加热时间明显缩短。本发明方法在150℃只需加热30-45分钟。在已知方法中，反应至少需要进行3个小时。

本发明方法的产率非常高(高至约96％)。

从反应混合物中得到产物的回收操作也非常简单，包括在环境温度下混合熔化物和水，无需冷却，然后进行分离，沉淀非常好，例如通过过滤即可得到易可滤性的固态N-脱甲基奥氮平。得到的粗产品纯度很高(约90％HPLC)。

由本发明方法制备得到的N-脱甲基奥氮平可用于制备奥氮平。

相应地，本发明还涉及上述方法制备的N-脱甲基奥氮平在制备奥氮平中的应用。

本发明还涉及制备奥氮平的方法，该方法包括制备N-脱甲基奥氮平，然后对N-脱甲基奥氮平进行N-甲基化，其中N-脱甲基奥氮平是由上述方法制备得到的。

可以使用已知方法例如WO 2004/000847中所述方法对N-脱甲基奥氮平进行N-甲基化。

下述实施例是对本发明进行举例说明，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

                         实施例

实施例1(比较例)

根据已知方法制备N-脱甲基奥氮平(根据Calligaro等人，Bioorg. & Chem.Letters，1，25-39(1997))

惰性气体环境下，将20ml甲苯中的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐(3g，11.3mmol)和哌嗪(7g，81.4mmol)与5ml DMSO的混合物加热至回流。保持混合物回流3个小时。然后，在冰水中冷却混合物，加入30ml蒸馏水。5℃下搅拌混合物1小时，直至完全形成固体沉淀物。过滤浅黄色固体沉淀，水洗，放在硅胶上使用真空干燥器进行干燥。得到2.8g N-脱甲基奥氮平，HPLC纯度为91％(产率：83％)。

实施例2

使用本发明方法制备N-脱甲基奥氮平

将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐(1g，3.76mmol)和无水哌嗪(3.24g，37.6mmol)放置在紧紧密闭的容器中。在实验室烘箱内将容器加热至150℃，加热45分钟。然后小心地打开容器，向熔化的混合物中倒入20ml水。用水研制2小时后，过滤混合物，得到1.1g N-脱甲基奥氮平固体，HPLC纯度为90％(产率：96％)

实施例3

使用本发明方法制备N-脱甲基奥氮平

按照实施例2的方法，反应在烘箱中加热至120℃，60分钟。N-脱甲基奥氮平的产率为80.3％(HPLC纯度为88.3％)。

实施例4

使用本发明方法制备N-脱甲基奥氮平

按照实施例2的方法，反应在烘箱中加热至130℃，60分钟。N-脱甲基奥氮平的产率为80.7％(HPLC纯度为87.7％)。

实施例5(比较例)

熔化状态下缩合4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂和N-甲基哌嗪，无溶剂。

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐和N-甲基哌嗪的缩合反应中，二者的摩尔比为1∶10，加热反应物至熔化，在150℃保持45分钟。观察到4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐即使在加热情况下在N-甲基哌嗪中的溶解性也很差。转化很少。除了缩合产物(奥氮平)以外，反应后的混合物中还存在起始原料(4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂)和一定量的式L不纯物：

在产物的回收方面也遇到了难题。加水后，形成了非同质性的树胶状沉淀物。由于沉淀的过滤存在难题，因此混合物的提取是必要的。因而为了确保系统的同质性，以及产物回收的简单化，有必要在惰性溶剂的混合物中进行4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐和N-甲基哌嗪的缩合反应。