近临界水介质中α,α’－二氰基－1,1－环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1,1－环己基二乙酸的方法

摘要

本发明公开了一种近临界水介质中α，α′－二氰基－1，1－环己基二乙酰亚胺铵盐水解制备1，1－环己基二乙酸的方法。方法的步骤如下：1)在高压反应釜中加入去离子水和α，α′－二氰基－1，1－环己基二乙酰亚胺铵盐，去离子水与α，α′－二氰基－1，1－环己基二乙酰亚胺铵盐重量比为2∶1～7∶1，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀2－5分钟；2)反应液继续升温至240～350℃水解2～12h；3)反应液冷却、静置后过滤得滤饼；4)将滤饼溶于热乙醇水溶液中，趁热过滤；5)滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1－环己基二乙酸。本发明具有过程简单、绿色，产物收率较高等优点。

说明书

技术领域

本发明涉及一种近临界水介质中α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1，1-环己基二乙酸的方法。

背景技术

加巴喷丁(Gabapentin，CAS NO：60142-96-3)化学名为1-(氨基甲基)-环己基乙酸，它是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，其结构式如下：

加巴喷丁是一种抗癫痫药，其药理作用与其他现有的抗癫痫药不同，研究表明加巴喷丁的作用是改变GABA的代谢。加巴喷丁在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用，另外，在动物痉挛、镇痛和肌萎缩性侧索硬化模型中也显示作用 。同时，加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障，同其它抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。

加巴喷丁最早由辉瑞公司于1983年开始研制，1993年首次在英国上市，1994年获得FDA批准在美国上市，后来陆续在全世界众多国家被用于癫痫病治疗。1996年，辉瑞公司开始扩大加巴喷丁适应症的研究。2002年，加巴喷丁获得批准用于治疗带状疱疹后神经痛，现该药其他新适应症也处于研究和申报中。

加巴喷丁上市后市场销售良好，销售额增长强劲。1997年全球销售额为3.74亿美元，1998年达5.15亿美元，2002年为22.8亿美元，2003年达近30亿美元，在全球80亿美元的抗癫痫药市场中占有很大份额。2005年，加巴喷丁进入世界畅销药物100强的行列。目前加巴喷丁的专利已到期，世界上许多国家纷纷开展该产品的开发研究，对其原料药需求较大。据预测，加巴喷丁原料药全球需求量约达400-500吨，发展空间较广。

1，1-环己基二乙酸(CAS NO：4355-11-7)是合成加巴喷丁的重要中间体，其结构式如下：

1，1-环己基二乙酸是白色结晶性粉末，熔点181～185℃，它是由α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐(CAS NO.108669-05-2，简称氰基酰胺)浓硫酸水解制备。反应过程包括将α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐用90％以上的浓硫酸催化水解，逐渐升温到200℃，再加水反应10～15小时，离心过滤得到黑色固体，水洗并进行后处理。其反应过程如下：

这一工艺需消耗大量的无机酸，环境污染非常严重，而且水解后的产物呈黑色，需要脱色，后处理工艺长。

近临界水(Near Critical Water)通常是指温度在200～350℃之间的压缩液态水。水在这一区域拥有以下三个重要特性：

1)在饱和蒸气压下，近临界水的电离常数在275℃附近有一极大值约为10^-11(mol/kg)²，其值是常温常压水的1000倍，且电离常数随压力的增加而增大，近临界水中的[H₃O⁺]和[OH^-]浓度已接近弱酸或弱碱，自身具有酸催化与碱催化的功能，因此可使某些酸碱催化反应不必加入酸碱催化剂，从而避免酸碱的中和、盐的处理等工序；

2)在饱和蒸气压下，20℃水的介电常数为80.1，而275℃时只有23.5。尽管近临界水的介电常数仍较大，可溶解甚至电离盐，但已足够小以溶解有机物，加上近临界水的密度大(275℃饱和蒸气压下水的密度为0.76g/cm³，近临界水的介电常数、密度与丙酮相近)，因此近临界水具有非常好的溶解性能，具有能同时溶解有机物和无机物的特性。这使许多近临界水介质中的合成反应能在均相中进行，从而消除传质阻力，提高反应速度，同时反应后只需简单降温就可实现固液分离，水相可循环使用；

3)近临界水的介电常数、离子积常数、密度、粘度、扩散系数、溶解度等物理化学性质随温度、压力在较宽的范围内连续可调，即近临界水的物性具有可调节性(tuning property)，因此作为反应介质，近临界水在不同的状态具有不同的溶剂性质和反应性能。

近临界水中反应的应用研究包括废弃物处理、高分子材料循环利用、无机材料合成、煤液化以及生物质资源化等，正是由于人们对这三个特性认识的深入，使近临界水中的应用领域不断得到扩大。

本发明将近临界水的特性应用在1，1-环己基二乙酸的制备上，提供了一种近临界水介质中α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1，1-环己基二乙酸的方法，从而实现1，1-环己基二乙酸的无催化、高效、绿色制备。

发明内容

本发明的目的是提供一种α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化、高效、绿色水解制备1，1-环己基二乙酸的方法。

方法的步骤如下：

1)在高压反应釜中加入去离子水和α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，去离子水与α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐重量比为2∶1～7∶1，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀2～5分钟；

2)反应液继续升温至240～350℃水解2～12h；

3)反应液冷却、静置后过滤得滤饼；

4)将滤饼溶于热乙醇水溶液中，趁热过滤；

5)滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸。

本发明在水解过程中不需加入任何催化剂，利用近临界水的自身酸碱催化特性与能溶解有机物的特性使α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐在近临界水中水解生成1，1-环己基二乙酸，解决了无机酸催化水解对环境造成的污染难题，反应过程简单，产物收率较高，实现了1，1-环己基二乙酸生产过程的绿色化。

附图说明

附图是近临界水介质中α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1，1-环己基二乙酸的工艺流程简图。

具体实施方式

本发明步骤1)中“常压下升温至沸腾，打开排气阀2-5分钟”的目的是利用水蒸气带走釜内的氧气，以减少副反应的发生，提高产物的收率。

步骤2)中体系反应压力为反应温度下水的饱和蒸气压。

步骤4)中的溶剂乙醇可以通过蒸馏回收利用。

步骤5)最后得到的产物是白色结晶性粉末。

去离子水与α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐重量比优选为3∶1～5∶1。水解温度优选为260～300℃。步骤4的热乙醇水溶液中乙醇体积浓度为20～50％。步骤4加入的热乙醇水溶液温度为50～75℃。

实施例1

在500mL间歇式高压反应釜中加入350g去离子水和50g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀5分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至240℃水解12h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于75℃含乙醇20％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸12.0g，重量收率24.0％。

实施例2

在500mL间歇式高压反应釜中加入330g去离子水和55g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀4分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至260℃水解10h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于65℃含乙醇30％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸15.1g，重量收率27.5％。

实施例3

在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和60g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀3分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至280℃水解8h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于55℃含乙醇40％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸18.5g，重量收率30.8％。

实施例4

在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和75g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀2分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至300℃水解6h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于50℃含乙醇50％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸28.7g，重量收率38.3％。

实施例5

在500mL间歇式高压反应釜中加入270g去离子水和90g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀5分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至320℃水解4h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于75℃含乙醇20％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸37.8g，重量收率42.0％。

实施例6

在500mL间歇式高压反应釜中加入240g去离子水和120g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀4分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至350℃水解2h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于70℃含乙醇30％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸25.3g，重量收率21.1％。

实施例7

在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和60g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀3分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至300℃水解8h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于60℃含乙醇40％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸27.4g，重量收率45.7％。

实施例8

在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和75gα，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀2分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至280℃水解10h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于50℃含乙醇50％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸35.4g，重量收率47.2％。

实施例9

在500mL间歇式高压反应釜中加入270g去离子水和90g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀5分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至260℃水解12h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于70℃含乙醇20％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸34.6g，重量收率38.4％。

实施例10

在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和60g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀4分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至260℃水解11h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于60℃含乙醇30％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸24.6g，重量收率41.0％。

实施例11

在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和75g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀3分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至280℃水解9h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于55℃含乙醇40％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸37.1g，重量收率49.5％。

实施例12

在500mL间歇式高压反应釜中加入270g去离子水和90g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀2分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至300℃水解7h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于50℃含乙醇50％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸38.7g，重量收率43.0％。

实施例13

在500mL间歇式高压反应釜中加入330g去离子水和55g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀5分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至250℃水解12h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于75℃含乙醇20％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸20.5g，重量收率37.3％。

实施例14

在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和60g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀4分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至270℃水解10h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于70℃含乙醇30％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸24.6g，重量收率41.0％。

实施例15

在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和75g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀3分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至290℃水解8h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于65℃含乙醇40％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸38.2g，重量收率50.9％。

实施例16

在500mL间歇式高压反应釜中加入270g去离子水和90g α，α’-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀2分钟，利用水蒸气排除釜内的空气；关闭排气阀，继续升温至310℃水解6h；反应液冷却、静置后过滤得滤饼；将滤饼溶于60℃含乙醇50％(体积浓度)的水溶液中，趁热过滤；滤液冷却后结晶，经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1，1-环己基二乙酸42.9g，重量收率47.7％。