乙醛酸法合成3－甲氧基－4－羟基扁桃酸或3－乙氧基－4－羟基扁桃酸的方法

摘要

本发明涉及一种制备3－甲氧基(或3－乙氧基)－4－羟基扁桃酸的方法，以甲基愈创木酚或乙基愈创木酚与乙醛酸为原料，乙醛酸、甲基愈创木酚或乙基愈创木酚、氢氧化钠的摩尔比为1∶1.1∶2.2～1∶1.2∶2.3，以季胺盐类化合物为催化剂，其用量为甲基(或乙基)愈创木酚质量的0.5～5％，反应温度为28±1℃，搅拌下向所述催化剂的碱性溶液中，同时滴加需要量的甲基愈创木酚或乙基愈创木酚、乙醛酸和剩余的氢氧化钠溶液，3h滴加完，再于所述条件下反应0.5～2h。所述的季胺盐类化合物催化剂选自四甲基氢氧化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵或四甲基溴化铵等中至少一种，其产品收率为81.28～86.25％。

说明书

技术领域

本发明涉及一种以甲基愈创木酚或乙基愈创木酚和乙醛酸为原料，在含有催化剂的碱性溶液中进行缩合反应，制备3-甲氧基-4-羟基扁桃酸或3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的方法。

背景技术

3-甲氧基-4-羟基扁桃酸(3-甲氧基-4-羟基苯乙醇酸)和3-乙氧基-4-羟基扁桃酸(3-乙氧基-4-羟基苯乙醇酸)是合成香兰素和乙基香兰素的重要中间体，香兰素或乙基香兰素为广普型香料，可用作定香剂、调味剂和变味剂；除此，还是合成医药的重要中间体，如：3-甲氧基-4-羟基扁桃酸是制备磺胺增效剂3，4，5-三甲氧基嘧啶TMP的重要中间体。

据文献报道，目前，采用乙醛酸法合成3-甲氧基-4-羟基扁桃酸和3-乙氧基-4-羟基扁桃酸，工艺路线简单、易操作，但具有反应时间长、反应温度高、选择性及产物收率低等不足，如：用愈创木酚和乙醛酸制备香兰素的研究，李建生等(天津化工研究院)，江苏化工，第21卷第3期，第13～16页，1993年，公布了以甲基愈创木酚和乙醛酸为原料，在70℃下进行缩合反应，产物收率为54％～78％。乙醛酸制备香兰素工艺条件的优化，游佳勇等，食品与生物技术学报第24卷第4期，第97～99页，2005年7月出版，公布了将乙醛酸和甲基愈创木酚在75℃下进行缩合反应，甲基愈创木酚转化率为84％，产品收率最高达到85％。3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的合成，赵元，承德石油高等专科学校学报，第2卷第1期，第31～34页，2000年出版，公开了在反应温度为33～35℃、反应时间为7～8h优化条件下，产物收率为76％。

香兰素和乙基香兰素是一种高附加价值的精细化学品。多年以来，一些企、事业单位和高等院校的专家学者，把提高香兰素和乙基香兰素的收率，均做为一项重要的课题进行研究，但是收率仍然不够理想。目前公开的乙醛酸法合成香兰素和乙基香兰素的方法，主要问题是收率低。据悉，印度的香兰素收率为76％；正如上述的一样，国内一般的水平为76～78％。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以甲基愈创木酚或乙基愈创木酚和乙醛酸为原料，在催化剂存在下，于碱性溶液中进行缩合反应，合成3-甲氧基-4-羟基扁桃酸或3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的方法，以缩短反应时间、降低反应温度、提高反应产物收率。

本发明的作用机理用化学反应方程式表述如下：

以甲基愈创木酚与乙醛酸为原料，在含有催化剂的碱性溶液中，经缩合反应合成3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的反应方程式如下：

主反应：

副反应：

以乙基愈创木酚与乙醛酸为原料，在含有催化剂的碱性溶液中，经缩合反应合成3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的反应方程式如下：

主反应：

副反应：

实现本发明上述目的的技术方案是：

一种制备3-甲氧基-4-羟基扁桃酸或3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的方法，以甲基愈创木酚或乙基愈创木酚与乙醛酸为原料，乙醛酸、甲基愈创木酚或乙基愈创木酚、氢氧化钠的摩尔比为1∶1.1∶2.2～1∶1.2∶2.3，以季胺盐类化合物为催化剂，其用量为甲基愈创木酚或乙基愈创木酚质量的0.5～5％，控制缩合反应温度为28±1℃，搅拌下向所述的催化剂的碱性溶液中，分别同时滴加甲基愈创木酚或乙基愈创木酚、乙醛酸和剩余的氢氧化钠溶液，3h滴加完，然后在上述的条件下继续反应0.5～2h。反应结束后将反应温度降至室温，取样分析扁桃酸含量并计算产物收率。

以上所述的方法，其所述的季胺盐类化合物催化剂，选自四甲基氢氧化铵A(CH₃)₄NOH、四甲基氯化铵B(CH₃)₄NCl、四甲基溴化铵C(CH₃)₄NBr、四乙基氯化铵D(C₂H₅)₄NCl或四乙基溴化铵E(C₂H₅)₄NBr中至少一种。

本发明与现有技术相比具有明显的效果：该工艺以季胺盐类化合物作为催化剂，改变加料方式，将甲(乙)基愈创木酚、乙醛酸溶液和剩余的碱溶液，分别同时滴入催化剂的碱性溶液中进行缩合反应，反应更温和且稳定，缩合反应温度降至28±1℃，反应时间为3.5～5h，从而减少了副产物的生成，把缩合反应产物3-甲氧基-4-羟基扁桃酸、3-乙氧基-4-羟基扁桃酸收率提高到81.28～86.25％。

具体实施方式

现结合具体实施方式对本发明详细描述如下：

实施例1

(1)称取37g乙醛酸加入至57g水中，搅匀备用。

(2)称取18.8g氢氧化钠加入140g水，配制成氢氧化钠溶液备用。

(3)称取27g质量含量为99.4％的甲基愈创木酚备用。

称取110g水加入至装有恒温水浴、搅拌器、温度计的缩合釜中，开动搅拌，升温至28℃，加入0.5g催化剂A(四甲基氢氧化铵)，再加入17g上述(2)配制好的氢氧化钠水溶液，温度稳定后，经三管线分别同时滴加上述(1)配制好的乙醛酸溶液、

(2)剩余的氢氧化钠水溶液和(3)甲基愈创木酚，3h滴完，再在此条件下继续搅拌反应1h。反应结束后取样分析3-甲氧基-4-羟基扁桃酸含量，试验结果见附表。

实施例2

按照实施例1的操作步骤，分别采用催化剂B(四甲基氯化铵)、催化剂C(四甲基溴化铵)、催化剂A加B(以质量计，A∶B＝1∶1)、催化剂A加C(以质量计，A∶C＝1∶1)、催化剂B和C(以质量计，B∶C＝1∶1)、催化剂A加B加C(以质量计，A∶B∶C＝1∶2∶2)，其余工艺条件同实施例1保持不变，试验结果见附表。

实施例3

按照实施例1的操作步骤，除改变反应时间之外，其余工艺条件与实施例1相同，试验结果见下面附表。

实施例4

按照实施例1的操作步骤，除改变反应温度之外，其余工艺条件与实施例1相同，试验结果见下面附表。

实施例5

(1)称取40g乙醛酸加入至61.6g水中，搅匀备用。

(2)称取21g氢氧化钠加入156g水，配制成氢氧化钠溶液备用。

(3)称取31.56g质量含量为99.4％的甲基愈创木酚备用。

称取119g水加入至装有恒温水浴、搅拌器、温度计的缩合釜中，开动搅拌，升温至28℃，加入1.58g催化剂B(四甲基氯化铵)，再加入18g上述(2)配制好的氢氧化钠水溶液，温度稳定后，经三管线分别同时滴加上述(1)配制好的乙醛酸溶液、(2)剩余的氢氧化钠水溶液和(3)甲基愈创木酚，3h滴完，再在此条件下继续搅拌反应1h。反应结束后取样分析3-甲氧基-4-羟基扁桃酸含量，试验结果见附表。

实施例6

按照实施例5的操作步骤，除改变催化剂加入量，其它工艺条件同实施例5，试验结果见附表。

比较例1(按照文献1的方法)

(1)称取37g质量含量为36.1％的乙醛酸加入至57g水中，搅匀备用。

(2)称取16.25g氢氧化钠加入140g水，配制成氢氧化钠溶液备用。

称取110g水加入至装有恒温水浴、搅拌器、温度计的缩合釜中，开动搅拌，加入36.4g质量含量为99.4％的甲基愈创木酚，升温至70℃，再加入上述(2)配制好的氢氧化钠溶液。温度稳定后，滴加上述(1)配制好的乙醛酸溶液，1.5h滴加完，再在此温度下继续搅拌反应0.5h。反应结束停止搅拌后反应物表面有明显的油状副产物。试验结果：乙醛酸转化率95.38％，3-甲氧基-4-羟基扁桃酸收率70.80％。

比较例2(在文献1的基础上加入本发明所用的催化剂)

(1)称取37g质量含量为36.1％的乙醛酸加入至57g水中，搅匀备用。

(2)称取16.25g氢氧化钠加入140g水，配制成氢氧化钠溶液备用。

称取110g水加入至装有恒温水浴、搅拌器、温度计的缩合釜中，加入催化剂B(四甲基氯化铵)0.7g，开动搅拌，加入36.4g质量含量为99.4％的甲基愈创木酚，升温至70℃，再加入上述(2)配制好的氢氧化钠溶液。温度稳定后，滴加上述(1)配制好的乙醛酸溶液，1.5h滴加完，再在此温度下继续搅拌反应0.5h。反应结束停止搅拌后反应物表面有明显的油状副产物。试验结果：乙醛酸转化率95.38％，3-甲氧基-4-羟基扁桃酸收率76.54％。

比较例3(按照文献2的方法)

(1)称取37g质量含量为36.1％的乙醛酸加入至57g水中，搅匀备用。

(2)称取18.74g氢氧化钠加入140g水，配制成氢氧化钠溶液备用。

称取110g水加入至装有恒温水浴、搅拌器、温度计的缩合釜中，开动搅拌，加入上述(1)配制好的乙醛酸溶液，升温至75℃。温度稳定后，经两管线分别滴加上述(2)配制好的氢氧化钠溶液和27g质量含量为99.4％的甲基愈创木酚，2h内滴加完，再在此温度下继续搅拌反应1h。反应结束后取样分析3-甲氧基-4-羟基扁桃酸含量。试验结果：乙醛酸转化率91.19％，3-甲氧基-4-羟基扁桃酸收率72.73％。

实施例7

(1)称取37g乙醛酸加入至57g水中，搅匀备用。

(2)称取18.8g氢氧化钠加入140g水，配制成氢氧化钠溶液备用。

(3)称取30g质量含量为99.8％的乙基愈创木酚备用。

称取110g水加入至装有恒温水浴、搅拌器、温度计的缩合釜中，开动搅拌，升温至28℃，加入0.5g催化剂D(四乙基氯化铵)，再加入17g上述(2)配制好的氢氧化钠水溶液，温度稳定后，经三管线分别同时滴加上述(1)配制好的乙醛酸溶液、(3)乙基愈创木酚和(2)剩余的氢氧化钠水溶液，3h滴完，再在此温度下继续搅拌反应1h。反应结束后取样分析3-乙氧基-4-羟基扁桃酸含量。试验结果：乙醛酸转化率97.8％，3-乙氧基-4-羟基扁桃酸收率85.41％(详见附表)。

实施例8

(1)称取37g乙醛酸加入至57g水中，搅匀备用。

(2)称取18.8g氢氧化钠加入140g水，配制成氢氧化钠溶液备用。

(3)称取30g质量含量为99.8％的乙基愈创木酚备用。

称取110g水加入至装有恒温水浴、搅拌器、温度计的缩合釜中，开动搅拌，升温至28℃，加入0.5g催化剂E(四乙基溴化铵)，再加入17g上述(2)配制好的氢氧化钠水溶液，温度稳定后，经三管线分别同时滴加上述(1)配制好的乙醛酸溶液、(3)乙基愈创木酚和(2)剩余的氢氧化钠水溶液，3h滴完，再在此温度下继续搅拌反应1h。反应结束后取样分析3-乙氧基-4-羟基扁桃酸含量。乙醛酸转化率98.23％，3-乙氧基-4-羟基扁桃酸收率84.38％(试验结果详见下面附表)。

附表.各实施例的主要工艺条件和结果

  温度  ℃  时间  h 催化 剂  催化剂用量   g  乙醛酸转  化率％  甲(乙)  基扁  桃酸  收率％  实施  例1    28    4  A  0.5    97.62    82.12    实    施    例    2    28    4  B  0.5    96.64    83.12    28    4  C  0.5    96.7    81.99    28    4  A-B  0.5  A∶B＝1∶1wt    95.79    85.83    28    4  A-C  0.5  A∶C＝1∶1wt    96.06    85.00    28    4  B-C  0.5  B∶C＝1∶1wt    95.87    83.98    28    4  A-B-C  0.5  A∶B∶C＝1∶2∶2wt    97.29    86.25    实施    例3    28    3.5  A  0.5    97.31    82.11    28    4.5  A  0.5    97.68    82.51    28    5  A  0.5    97.86    81.28    实施    例4    29    4  B  0.5    94.74    84.49    27    4  B  0.5    95.84    83.82    实施    例5    28    5  B  1.58    94.74    84.49    实施    例6    28    5  B  0.59    95.84    83.82    28    5  B  0.158    95.91    82.31    实施    例7    28    4  D  0.5    97.8    85.41    实施    例8    28    4  E  0.5    98.23    84.38